β淀粉样蛋白在老年痴呆症发生发展中的作用及其机制

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1、β淀粉样蛋白在老年痴呆症发生发展中的作用及其机制【关键词】阿尔茨海默病β淀粉样蛋白细胞凋亡　　0引言　　阿尔茨海默病(Alzheimersdisease,AD)亦称老年性痴呆症，是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，主要临床表现为进行性记忆力减退、认知功能障碍以及人格改变等症状.现在许多国家包括我国的人均预期寿命达到70岁.由于老年痴呆与增龄有密切关系，随着人类寿命的普遍延长，老年痴呆的发病率也大大增加.因此，对于AD发病机理和防治的研究近些年来已经成为国内外关注的热点.AD的主要病理特征有，在大脑皮层和海马出现β淀粉样蛋白(amyloidβprotein,Aβ)

2、聚集形成的老年斑（SP），Tau蛋白异常聚集形成的神经纤维缠结(NFT)以及脑皮层和海马区神经细胞减少.随着研究的逐渐深入，越来越多的证据表明Aβ在AD的发生、发展中起到主导的作用.Aβ的神经毒性涉及到复杂的分子机制主要包括破坏细胞内的Ca2+稳态，促进自由基的形成，降低K+通道的功能，增强致炎细胞因子引起的炎症反应等.因此，把现阶段对Aβ的研究成果进行综合分析和概述将对今后AD的防治有很大帮助.　　1Aβ的生成和代谢　　Aβ是AD脑内异常释放与沉积的蛋白质.1980年，Glenner和r4000左右的蛋白.APP是一种广泛存在于全身组织细胞上，并具有膜受体蛋白样结构的

3、跨膜糖蛋白，Mr(110~135)×103.APP在神经元细胞膜上主要位于突触，其功能现在尚不清楚.最新的一项对培养的海马神经元的研究显示，缺少了APP的神经元突触传递将会增强［5］.现已明确了4种能影响APP/Aβ代谢通路，导致AD患者脑内Aβ释放增多和(或)沉积增加的基因，即APP,早老素1(PS1),早老素2(PS2)和载脂蛋白E(ApoE)基因［6］.目前发现有5种APP基因突变导致AD发生.除了APP基因突变造成的Aβ过量产生以外，Aβ自身的清除和降解代谢障碍也是Aβ沉积的重要原因.一项新的研究显示，Aβ可以抑制脑中大分子量蛋白酶的活性，从而使Aβ无法

4、降解，这样Aβ就进入了一个沉积的恶性循环［7］.另一项针对单核巨噬细胞的研究显示，AD患者单核巨噬细胞对Aβ的吞噬清除能力下降，导致Aβ无法及时有效清除，进而产生免疫反应［8］.近年来还研究阐明了锌肽酶家族是清除降解Aβ的主要水解酶，它在AD发病中的意义和在治疗中的作用己经受到研究者的关注［9-10］.此外，老化、机体对神经生长因子(nervegrotDNA)编码着细胞色素氧化酶（COX）的3个最大的亚基(COXI,COXII,COXIII).由于mtDNA缺乏组蛋白的保护，且位置靠近易产生自由基的线粒体内膜附近，所以极易受到自由基的攻击发生突变，进而影响COX的活性.

5、作为电子传递链复合体IV的COX的主要作用是将电子转移给氧分子形成水并产生ATP，其活性被认为是同神经元的功能活动呈正相关的.Cardoso等［11］发现在AD患者的血小板和脑中COX发生了特异性的下降.Aβ本身可以产生活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)，也可以通过多种途径诱导ROS的产生，使神经细胞胞浆中自由基浓度升高，从而使脂质过氧化,形成脂质过氧化物，如醛基、酮基等.研究证实，APP和Aβ氧化胆固醇可以产生7β羟基胆甾醇，7β羟基胆甾醇可以在nmol浓度即产生神经毒性，并且进一步产生氧化应激［12］.当线粒体和内质网的膜结构氧化损伤后

6、，将使大量Ca2+进入胞质.同时，Aβ还可以刺激神经细胞使大量Ca2+内流，细胞将发生Ca2+超载，使线粒体发生肿胀.这样，由Aβ产生的ROS和Ca2+超载对线粒体所产生的损伤可以导致线粒体的功能障碍，造成mtDNA的缺失或突变，进而影响COX的活性.由于COX是电子传递链的关键酶，其活性的下降会直接导致电子渗漏的大量增加以及ATP水平的下降，从而进一步使一氧化氮（NO）产生增多和Ca2+内流增加，损伤线粒体.线粒体的功能下降还会使更多的APP被加工为有毒性的Aβ，进一步的对线粒体产生损伤.这样就可以把这个线粒体受损的过程想象成一个由Aβ启动的“错误的连环灾变”，使线粒

7、体的损伤不断加重.从而导致了神经元的能量代谢障碍，使神经元退行性变化不断的加重.推测线粒体的变化不是Aβ毒性的原发途径，它提供了一个Aβ毒性的放大机制.通过不断放大的恶性循环使各种有害因子的浓度不断上升线粒体的损伤反复加重，从而影响神经元的功能，这也可能是临床上AD症状不断恶化的原因之一.Aβ对线粒体的毒性在体外实验中也已经得到了比较肯定的证实［13］.线粒体受损，COX的表达和活性下降可以导致细胞色素C的释放和半胱胺酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）的活化.而此过程只有在有功能的呼吸链存在时才会产生，这表明线粒体不仅是Aβ损伤的目标，而