β-淀粉样蛋白在老年痴呆症发生发展中的作用及其机制

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1、第四军医大学学报（JFourthMiIMedUniv）2007，28（1）http：//journaI.fmmu.edu.cn91·综述·文章编号：1000-2790（2007）01-0091-03的毒性比A!纤维的毒性大很多，可以快速引起大量的神经［3］细胞死亡.另外有研究发现，高胆固醇饮食可以年龄依赖［4］!-淀粉样蛋白在老年痴呆症发生发展性的增强A!的毒性作用.中的作用及其机制A!是由正常存在于细胞膜上的淀粉样蛋白前体（APP）在!和"蛋白酶的作用下水解形成的!r4000左右的蛋白.APP是一种广泛存在于全身组织细胞上，并具有膜受体蛋白涂荣波，董军3样结构的跨膜糖蛋白，!（r110~

2、135）X10.APP在神经元细（暨南大学医学院病理生理学教研室，广东广州510632）胞膜上主要位于突触，其功能现在尚不清楚.最新的一项对培养的海马神经元的研究显示，缺少了APP的神经元突触传【关键词】阿尔茨海默病；!-淀粉样蛋白；细胞凋亡［5］递将会增强.现已明确了4种能影响APP/A!代谢通路，【中图号】R363.2+1【文献标识码】A导致AD患者脑内A!释放增多和（或）沉积增加的基因，即APP，早老素-1（PS-1），早老素-2（PS-2）和载脂蛋白E（ApoE）0引言［6］基因.目前发现有5种APP基因突变导致AD发生.除了阿尔茨海默病（AIZheimersdisease，AD）

3、亦称老年性痴呆APP基因突变造成的A!过量产生以外，A!自身的清除和降症，是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，主要临床表现为解代谢障碍也是A!沉积的重要原因.一项新的研究显示，进行性记忆力减退、认知功能障碍以及人格改变等症状.现A!可以抑制脑中大分子量蛋白酶的活性，从而使A!无法降在许多国家包括我国的人均预期寿命达到70岁.由于老年［7］解，这样A!就进入了一个沉积的恶性循环.另一项针对单痴呆与增龄有密切关系，随着人类寿命的普遍延长，老年痴呆核巨噬细胞的研究显示，AD患者单核巨噬细胞对A!的吞噬的发病率也大大增加.因此，对于AD发病机理和防治的研究清除能力下降，导致A!无法及时有效清除，进

4、而产生免疫反近些年来已经成为国内外关注的热点.AD的主要病理特征［8］应.近年来还研究阐明了锌肽酶家族是清除降解A!的主有，在大脑皮层和海马出现!-淀粉样蛋白（amyIoid-!protein，要水解酶，它在AD发病中的意义和在治疗中的作用己经受A!）聚集形成的老年斑（SP），Tau蛋白异常聚集形成的神经［9-10］到研究者的关注.此外，老化、机体对神经生长因子纤维缠结（NFT）以及脑皮层和海马区神经细胞减少.随着研（nervegrowthfactor，NGF）的反应性下降、外界毒素、感染等究的逐渐深入，越来越多的证据表明A!在AD的发生、发展因素的参与，也能使机体对APP和A!的正常代谢

5、发生紊乱中起到主导的作用.A!的神经毒性涉及到复杂的分子机制2+而导致A!的异常大量释放和沉积.主要包括破坏细胞内的Ca稳态，促进自由基的形成，降低+K通道的功能，增强致炎细胞因子引起的炎症反应等.因此，把现阶段对A!的研究成果进行综合分析和概述将对今后2A!与神经元凋亡AD的防治有很大帮助.细胞凋亡是能量依赖的细胞内死亡程序活化而致的细胞自杀，是由基因控制的细胞自主有序的主动死亡过程.正常1A!的生成和代谢情况下，细胞凋亡是一种生理性调节机制，参与调节机体的胚A!是AD脑内异常释放与沉积的蛋白质.1980年，GIen-胎发育、细胞分化及体内正常细胞更新.但在病理因素干扰ner和Wong首

6、先将这种特异肽进行分离和测序.A!通常以下细胞凋亡则会异常，而导致多种疾病发生.皮质和海马区!-淀粉样蛋白42（amyIoid-!protein42，A!42）和!-淀粉样蛋的神经元减少是AD的主要病理特征，而经研究发现神经细白40（amyIoid-!protein40，A!40）2种形式存在.A!的羧基胞凋亡是AD神经元丢失的主要原因.端自聚形成核因子，以核因子为核心的!片层折叠，形成透明2.1A!引起线粒体损伤大量研究表明AD的发病与脑能状的A!原纤维，再经过连续的!片层折叠，最终形成可以用量代谢障碍有着密切的关系.作为能量代谢的主要场所，线电镜观察到的A!纤维丝.最近的一项研究通过电

7、子显微镜粒体对神经元的功能有着重要的意义.线粒体是具有核外遗和固态核磁共振的方法对A!40进行检测，结果表明在同一区传物质的细胞器，线粒体DNA（mtDNA）编码着细胞色素氧化域内A!40存在多种形态和分子结构，不同形态和分子结构的酶（COX）的3个最大的亚基（COXI，COXII，COXIII）.由于［1］mtDNA缺乏组蛋白的保护，且位置靠近易产生自由基的线粒A!40神经毒性有明显差异.还有研究证实，凝聚的A!无论是