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《ⅱa分泌型磷脂酶a2与缺血性脑卒中的相关性研究》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在应用文档-天天文库。
1、ⅡA分泌型磷脂酶A2与缺血性脑卒中的相关性研究【关键词】ⅡA分泌型磷脂酶A2;颈动脉粥样硬化;缺血性脑卒中脑卒中是神经科的常见病及多发病,其高发病率、高致残率及高死亡率使其越来越受到人们的关注。在脑卒中患者中,有70%以上是缺血性卒中[1],颈动脉粥样硬化(CAS)作为缺血性脑卒中的重要危险因素已日益受到人们的关注。1999年初,Ross提出动脉粥样硬化(AS)是发生在大及中血管的一种慢性特异性炎症[2]。炎症反应是AS的重要特征,且与斑块进展及其稳定性密切相关。最近研究发现,ⅡA分泌型磷脂酶A2(secretorytypeⅡphospholipaseA2,ⅡA-sPLA2)在各种慢性炎
2、症性疾病如风湿性关节炎、炎症性肠病、冠心病等中均明显升高[3]。本文就ⅡA-sPLA2的生物学性质,调节机制,导致AS和缺血性卒中的机制及发展前景展望综述如下。 1ⅡA-sPLA2的结构与生物学性质磷脂酶A2(phospholipaseA2,PLA2)能水解细胞膜和脂蛋白磷脂2位(Sn2)脂键,从而产生游离脂肪酸和溶血卵磷脂。水解产物既可以充当细胞内的第二信使,又可以被进一步代谢为广泛参与细胞内各种炎性变化的介质。按其分子量、生物、对Ca2+的要求及其它生化特性大致可分为4类:分泌型PLA2(sPLA2)、胞质型PLA2(cPLA2)、细胞内PLA2(iPLA2)以及一些其它PLA2家
3、族,如PAF等[4]。其超家族有很多成员,如Ⅰ型PLA2(分A、B两个亚型)、Ⅱ型PLA2(分A、B、C、D、E、F6个亚型)以及Ⅴ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ型PLA2广泛地存在于多个物种内。人类非胰腺分泌的PLA属于ⅡA型,也称血小板型,最初从类风湿关节炎患者的滑膜液中分离和提纯出来。其共同特性为:富含二硫键、低分子量(14.4kDa)、最适pH值为7~9及钙离子依赖性。ⅡA-sPLA2有7个二硫键桥,从而形成牢固的三维立体结构,并可抵御酸碱、热、蛋白水解等变性作用。酶蛋白表面有一些特殊的阳离子基团,使酶蛋白吸附于细胞膜、脂蛋白和磷脂团块表面的单层磷脂上,所以ⅡA-sPLA2只存在于细胞膜和细胞
4、外基质中。ⅡA-sPLA2是一种可以发挥重要生物作用的磷脂酶,不仅具有早期发现的对磷脂分解的催化活力,而且有促炎症反应的生物作用、抗菌活力和在各组织细胞分布广泛等特性。它们既能作为信号转导的下游效应物,也是脂质炎症介质[5]。 2ⅡA-sPLA2的表达与调节免疫组织化学证据表明,正常动脉壁的平滑肌细胞是ⅡA-sPLA2的主要[6]。通过电子显微镜可以看到在细胞内ⅡA-sPLA2主要是位于靠近平滑肌细胞膜的小囊泡内。在AS病变的各个阶段都可以发现这种酶,主要存在于巨噬细胞富集的区域、AS的非细胞脂类核心以及与胶原纤维相连的病变血管内膜的细胞外基质中[7]。细胞因子可以不同程度地调节ⅡA-
5、sPLA2的分泌及其mRNA的表达,ⅡA-sPLA2的激活及异常表达与多种细胞因子(如TNF-α、IL-6、IL-8等)的表达诱导相关。这些细胞因子对ⅡA-sPLA2表达的诱导作用具有细胞特异性。当病变血管出现炎症反应,刺激单核巨噬细胞分泌细胞因子,这些细胞因子又刺激血管内皮细胞等激活ⅡA-sPLA2,导致炎症“瀑布效应”,ⅡA-sPLA2便能通过催化脂质介导产物如溶血磷脂等而调节炎症过程,并介导细胞黏附分子、纤溶酶原激活因子和氧自由基等的产生。同时,免疫组化的证据表明在炎症时血管平滑肌细胞有明显的ⅡA-sPLA蛋白表达。所以ⅡA-sPLA2还可以作为急性时相反应蛋白和前炎症介质,与AS
6、的发展和斑块的不稳定性密切相关[8]。 3sPLA2致AS和缺血性卒中的机制近年来人们提出CAS是全身AS的标志,CAS是引起脑卒中的重要原因之一。在脑梗死患者中,CAS的罹患率大于短暂性脑缺血发作(TIA)患者,说明CAS的发生率与缺血性脑卒中的严重程度有关。CAS不但可以导致进展性大面积脑梗死,而且可导致腔隙性脑梗死[9]。CAS导致缺血性脑卒中的原因可能为:(1)AS不稳定斑块在高速血流冲击下脱落直接堵塞血管;(2)斑块破裂形成溃疡,溃疡底部破裂斑块随血流流向远端血管导致栓塞;(3)颈动脉狭窄或闭塞导致脑组织低灌注而引起分水岭区域脑组织缺血。AS是大多数缺血性脑卒中发病的病理基础
7、,PLA2是控制脂介质前体释放的核心酶,水解包括花生四烯酸(AA)在内的游离脂肪酸和溶血磷脂的酶族[10]。脑缺血后,脑组织内ⅡA-sPLA2激活及表达升高。越来越多的研究表明,ⅡA-sPLA2做为一个急性时相反应蛋白,在AS的形成中起着重要作用[11]。组织学观察发现,从AS早期病变(脂纹)到复合病变具有慢性炎症的所有特征。炎症可以刺激多种组织包括血管大量分泌ⅡA-sPLA2。 FichtlschererS等[12]认为ⅡA-s