分泌型磷脂酶a2在冠心病的应用价值

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1、分泌型磷脂酶A2在冠心病的应用价值【关键词】冠心病　　炎症反应是动脉粥样硬化的重要特征，已有许多炎症因子如CRP等，被认为参与了冠心病的发生和发展。近期有许多研究提示［1］，分泌型磷脂酶A2（sPLA2）影响了动脉粥样硬化过程，并参与了冠脉内支架的再狭窄。目前认为该酶可以在动脉壁内将脂蛋白中的磷脂酰胆碱（PC）水解为溶解型－PC和游离脂肪酸，它们可以触发一系列的炎症反应进而导致冠心病的发生。本文就sPLA2在冠心病的应用价值和治疗前景作一初步探讨。　　1sPLA2的结构与生物学性质　　分泌型磷脂酶A2（sPLA2）为钙依赖的磷

2、脂酶家族，由血管壁平滑肌细胞与巨噬细胞等产生。分子质量12～15ku之间，以Ca++为辅基，含有一个由6个氨基酸组成的C末端突出结构，终止于第50位半胱氨酸，此结构靠近催化部位中48位组氨酸。其特征部位半胱氨酸数目为偶数，可互相形成二硫键，构成牢固的三维立体结构。其最大活性pH值7一9。它能够水解细胞膜和脂蛋白磷脂的第2位酰基，产生溶血磷脂、游离脂肪酸及许多炎症因子如白介素、血小板激活因子等的前体［2］。它们既能作为信号转导的下游效应物，也是脂质炎症介质。　　2sPLA2的调节机制　　它的主要调节因子如下：(1）炎性细胞因子:

3、TNF、IL－1等可刺激sPLA2的产生并在各种炎性渗出液如关节炎滑膜液、感染性休克时的腹水中大量聚集。(2）Ca2+：毫摩尔浓度的Ca2+可使sPLA2达到最大催化活性。（3)膜磷脂的不对性结构:这是决定sPLA2活性的最重要因素。Fourcade［3］检测了膜结构的调整和磷脂横向分布之间的关系，发现大多数真核细胞膜均以不对称双层形式存在。氨基酸磷脂位于内层，和胞浆接触；胆碱磷脂位于外层。这种不对称结构需要能量维持，氨基酸磷脂易位酶像ATP酶一样可将磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺由外层运送到内层。但在一些特殊情况如血小板的持续激

4、活、细胞老化、细胞凋亡时,膜磷脂的这种不对称性也会消失，其发生机制尚不清楚，可能与细胞膜双层磷脂的相互转移有关。　　3sPLA2致动脉粥样硬化和冠心病的机制　　在正常的动脉中，sPLA2主要分布于中膜的平滑肌细胞；而在动脉粥样硬化斑块中则主要与胶原纤维一起位于巨噬细胞集聚区、粥样硬化的脂质核心区以及病变内膜的细胞外基质内。在动脉粥样硬化的所有阶段，都可以探测到sPLA2。它主要由血管壁平滑肌细胞与巨噬细胞等产生。在体外，有许多细胞因子（如白介素－1β、肿瘤坏死因子－α等）都可以上调sPLA2在这些细胞中的表达［4］。这些细胞因

5、子本身也可能存在于动脉粥样硬化病变中。但是，目前仍未阐明sPLA2的诱导是否由这些细胞因子的刺激产生。　　此外，经sPLA2作用产生的游离脂肪酸和溶血磷脂可以影响LDL积聚区域血管细胞的功能与性状。sPLA2对于磷脂酰胆碱（PC）的水解活性较弱，但与基质蛋白多糖交联后，其水解LDL中PC的能力可以增加许多倍。且sPLA2可以消耗LDL表层的磷脂，使小的VLDL密集，apoB100的蛋白聚糖结合区域也得以更多的暴露［5］。这些经水解修饰的LDL颗粒，更容易进入动脉内膜，经sPLA2修饰后易被氧化，且与蛋白聚糖的亲和力增加，在细胞

6、外大量积聚，引起脂质沉积并介导泡沫细胞及粥样斑块的形成［6］。　　有研究表明，在正常的动脉内膜没有sPLA2，而粥样斑块中却有高度表达。Boris等［7］发现，即使予以低脂饮食，sPLA2的转基因大鼠仍表现出明显的动脉粥样硬化病灶，且能降低HDL和轻微升高LDL，考虑可能与sPLA2抑制了LCAT（卵磷脂胆固醇酰基转移酶）有关，该酶能催化卵磷脂向胆固醇转化。在人apoB转基因大鼠中［8］，sPLA2表达也发现能降低HDL，而含apoB脂蛋白却无明显变化，说明sPLA2调节脂质的主要靶点是HDL。　　同时，近来发现，sPLA2在

7、各种慢性炎症疾病，如风湿性关节炎［9］、炎症性肠病［10］等均有增高。所以，作为炎症因子，它在冠心病的发病中也起到重要作用。当细胞受炎症刺激分泌sPLA2，它便通过催化脂质介导产物如溶血磷脂等而调节炎症过程。它对于完整的细胞表面是无活性的，但缺乏磷脂的细胞是其较好的底物，富含神经磷脂的细胞则可以抑制sPLA2。另外，它介导产生的炎症介质如白三烯、前列腺素、血小板激活因子等，在粥样斑块的炎症和免疫特征中有关键作用，而这些细胞因子又可以反过来刺激sPLA2的产生并释放入血，导致正反馈。所以，sPLA2可以被作为急性时相反应蛋白之一

8、。但与CRP不同，经sPLA2介导的脂质产物及相关产物如溶血磷脂胆碱和修饰后的LDL，具有潜在的致炎和致粥样硬化作用。Kiyotaka等［11］检测了142例冠心病患者及93例对照组，提示sPLA2水平在冠心病组明显升高，且与CRP水平呈正相关。而通过2年随访发现，sPLA2