2.5%恩诺沙星注射液的析晶现象分析

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1、2.5%恩诺沙星注射液的析晶现象分析　　恩诺沙星（enrofloxacin,ERFX）为第3代喹诺酮类药物，是动物专用抗菌药，广泛应用于各种动物感染性疾病的预防和治疗[1-2].恩诺沙星对大肠杆菌、沙门氏菌、克雷伯氏杆菌、巴氏杆菌、胸膜肺炎放线菌、丹毒杆菌、变形杆菌、黏质沙雷氏菌、化脓性棒状杆菌、败血波特氏杆菌、金黄色葡萄球菌、支原体、衣原体等均有良好作用，可用于猪、牛、禽、犬、猫的敏感菌及支原体所致消化系统、呼吸系统、泌尿系统及皮肤软组织感染性疾病的治疗[3-6].已有恩诺沙星的配制方法是在注射液中加入抗氧化剂（亚硫酸钠）和络

2、合剂（依地酸二钠），在室温存放6个月后，产品会出现析晶，影响产品的质量和使用效果。为此，对恩诺沙星注射液的析晶现象进行了分析及试验，通过加入稳定剂和控制pH值，使注射液析晶现象得到了解决[7-9].　　1材料和仪器　　1.1材料　　恩诺沙星（浙江国邦药业股份有限公司提供，批号为130709-10）；亚硫酸钠（天津市永大化学试剂有限公司提供，批号为20130328）；依地酸二钠（湖南尔康制药股份有限公司提供，批号为20130201）；丙二醇（南京威尔化工有限公司提供，批号为20140209）；乙醇（北京化工厂提供，批号为20130

3、327）；氢氧化钠（湖南尔康制药股份有限公司提供，批号为100920131008）.　　1.2仪器　　　　高效液相色谱仪（型号为ETTLERTOLEDO提供）；灯检台；烧杯；量筒；电子天平（型号为LT1002E,常熟市天量仪器有限公司提供）。　　2试验方法　　2.1制备方法　　在不锈钢容器中加入适量注射用水，加入称量好的抗氧化剂（亚硫酸钠），搅拌溶解；再加入称量好的恩诺沙星原粉及稳定剂（分别为丙二醇、乙醇），在搅拌下加入适量的20%（质量分数，下同）的NaOH溶液并加热至80℃左右，使原粉溶解。　　溶解完全搅拌均匀后，用20%的

4、NaOH溶液调节pH值为9.5~10.5.加水补足体积，搅拌均匀后，加入0.3%的针剂炭，搅拌30min使其全部混合均匀，过滤，粗滤脱炭。再经过精滤、充氮灌装、封口，于100℃流通蒸汽灭菌30min即得。将样品分别进行加速试验（5℃、室温、40℃），考察析晶情况.　　　　2.2稳定剂对析晶的影响　　为了快速考察是否析晶，用不同的稳定剂溶解恩诺沙星样品，置于4~8℃的冰箱内，析晶结果见表1.【1】　　　　表1结果表明，用20%的丙二醇作稳定剂优于10%丙二醇和10%乙醇，产品冷藏效果最好，析晶现象得到明显改善。　　2.3pH值对析

5、晶的影响　　为了考察pH值对析晶有无影响，用20%（体积分数，下同）丙二醇为稳定剂，将料液调节不同的pH值，放置冷处（4~8℃）考察，结果见表2.【2】　　　　根据表2结果可以看出，选用20%丙二醇作为有机溶剂仍然不能从根本上解决析晶问题。为了改善析晶，选用30%丙二醇考察对析晶的影响，具体结果见表3-表5.结果表明，加入30%丙二醇的配方，pH值控制在10.2~10.4,析晶现象可得到明显改善。【3】　　　　2.4含量测定方法　　1）色谱条件采用ZORBAXSBC18反相柱，流动相为0.025mol/L的磷酸/乙腈溶液，磷酸p

6、H值为3.0,V（磷酸）∶V（乙腈溶液）=83∶17,流速为1.0mL/min,紫外检测波长为278nm,柱温为25℃。　　2）样品溶液的制备精密量取恩诺沙星适量，加流动相稀释制成1mL中含50μg恩诺沙星的溶液，摇匀。精密量取10μL,注入液相色谱仪，记录色谱图。另取恩诺沙星对照品，同法测定，按外标法以峰面积进行计算[12-14].结果见表6.【4】　　　　3结语　　恩诺沙星在氢氧化钠溶液中易溶，pH值越大，溶解度越大，当pH值下降及温度降低时，恩诺沙星在溶液中的溶解度降低[15-17].通过试验拟定了不同方案，筛

7、选了稳定剂乙醇和丙二醇，确定了最佳稳定剂丙二醇及其配比量（30%），明确了pH值的控制范围为10.2~10.4.改良的2.5%恩诺沙星注射液工艺处方使恩诺沙星在溶液中的稳定性得到提高。控制溶液pH值，可使注射液室温长期存放及冷藏（约5℃左右）时的析晶问题得到彻底解决，提高了产品的稳定性。