噬菌体整合酶介导的位点特异性基因治疗

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1、!生命的化学"!""#年!#卷$期-!$;-!!"#$%&’"()*+,-./&."0"-&%&’()*+,-./0)/’!""#1!#2$3文章编号#4"""!4$$52!""#6"$!"478!"$噬菌体整合酶介导的位点特异性基因治疗王琳谭银玲9第三军医大学微生物学教研室$重庆:"""$;6摘要#将治疗基因整合到患者染色体上的特定位点并实现稳定的表达是基因治疗的关键$包括病毒载体和转座子系统在内的几种技术已经用于整合$但都存在治疗基因负载力较小及随机整合的应用障碍%来自链霉菌噬菌体!%$4&,:及来自乳酸乳球菌噬菌体+<8"4=4的整合酶$能够识别有限数量的天然基因组序列’假>??位点(

2、$从而催化治疗基因位点特异性地整合进入高等真核生物基因组%这种新型的噬菌体整合酶系统在基因负载力及染色体的特异性整合方面具有很大的优越性%迄今为止$这种系统已经成功用于几种基因治疗的研究模型中$将会成为基因治疗的有用工具%关键词#噬菌体整合酶)基因治疗)位点特异性整合中图分类号#@8$$基因治疗的关键是如何将治疗转基因引入靶基因大小受到限制的问题%其实$自然界已经提细胞并使之准确定位&整合到靶细胞染色体的特供了能够满足基因治疗需要的酶**噬菌体整合定位置上$实现持久&安全的表达%多数转基因酶$这是一种能够在特定位点有效地催化不定向策略都利用了基因组整合来确保转基因在生物体整合反应的酶$它可以

3、将噬菌体的整个基因组整的整个生命过程中的持久表达%目前在基因治疗合至宿主的染色体中$并稳定地遗传下去%已有中使用的整合载体$主要有逆转录病毒&腺相关报道表明$来自链霉菌噬菌体!%$4&,:及来自病毒9MMN6载体及+睡美人,转座子系统’OFPPQEGI乳酸乳球菌噬菌体+<8"4=4的整合酶$可用于人RP>S?H?T>GOQBOBGOHO?PD$*U(等病毒载体与非病源性细胞的基因治疗%在此$我们回顾一下目前毒载体$但这些整合载体均存在随机整合和治疗用于基因治疗的以噬菌体整合酶为基础的新型基******因组整合系统%收搞日期#!""#="4=!#!"噬菌体整合酶的结构与功能国家自然科学基金资助

4、项目’ABC$"$7"777(噬菌体整合酶属于+位点特异性重组酶,类%作者简介#王琳’487$*(女$硕士生$主管技师)谭银玲根据氨基酸同源性及催化残基$重组酶可分为!’487"*(女$博士后$副教授$联系作者$’=D>EF#?>GHEG"FEGI!""!JH>KBBCLBDCLG个家族#酪氨酸家族和丝氨酸家族%噬菌体""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""性进展$但至少还有#"V的家系突变基因位点与W$X/STS?>GE(P?>FC%ETLSF>?EBG14888188[!!8"*!!8:W:X]BGPO’(P?>FC]UEBF%KPD1

5、!"":1!789:$3[::58"*::58:上述7型无关$还有一种甚至更多的基因与本病W#X]P^^TPHMP?>FCTSI(P?>RBFEODEOQBOE?EBG1!""41!8[#7:*有关%今后在以下方面可能会有所进展#943发现#78新的引起0@+*的心肌离子通道的基因和调节基W5XMRTEPF&P?>FC%ETL,PO1!""41;;276[7:"*7:#W7XUBPKDPT%P?>FC%>T_EB‘>,PO1!""$1#72:6[4"78*4";:因的突变%9!3用0@+*的分子模型更透彻地认识W;X(BKFPT<]P?>FC?ML>_*LEa*M1!"":1

6、4"4[84$7*室性心律失常和猝死%9$3对家族性和散发性84:!W8X*QF>bOcE)P?>FCA>?ZPGP?148871472$6[$$;*$:"0@+*进行分子生物学诊断$通过基因治疗最终降W4"XMRRB??ZYP?>FC%PFF14888187[47#*4;7低0@+*的病死率%9:3筛选或设计新的抗心律失W44XdK>GI0P?>FC]MD%BFF%>T_EBF1!"":1::256[4!;$*4!84W4!X)ORT>G_?P?>FC](BF(P_1!""!1;"2;6[#!:*#$!常药物%W4$X+TEO?>GE=/ETBSeE(P?>FC]%FEG)G‘PO?1!

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