循环micrornas在溃疡性结肠炎发病和肠道炎症活动的作用

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1、循环microRNAs在溃疡性结肠炎发病和肠道炎症活动的作用刘继喜中日友好医院消化内科溃疡性结肠炎（UC）是炎症性肠病的主要类型，发病率逐年升高，其发病机制复杂，诊断和病情评估需要依赖结肠镜检斉。近年来发现microRNAs通过调节特定mRNAs的蛋白质翻译过程来调节基因的表达，参与调控细胞分化、凋亡和炎症过程，特别是组织和循环血液中microRNAs参与调节UC的发病和病情活动。部分microRNAs可能成为很有前景的UC生物标志物。关键词：结肠炎，溃疡性;微RNAs;生物学标记;MicroRNA(miRNA)参与调控如细胞生长

2、、分化和凋亡等多种生命过程U1。近期研宂表明，组织和循环血液中的miRNA在UC的发病、病情活动监测等都发挥一定的作用。由于组织标本需要结肠镜检查获得，而血液检测更简便易行，循环miRNAs有望成为UC诊断和评估病情活动的新的生物标志物。一、MiRNA调节肠道炎症的分子通路T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞通过分泌转化生长因子-P(TGF-P)、白介素-10(IL-10)、干扰素21P(IFNa/P)以及前列腺素等细胞因子调节人体免疫系统XM。MiRNA参与调节其中多个分子通路，主要伍括核转录因子-kB(NF-kB)

3、分子通路，Thl/Th2/Treg通路，TL-6/STAT3及IL-23/Thl7分子通路等［4］。1.MiRNA调节NF-kB分子通路：寡聚化结构域N0D样受体(NLRs)和Toll样受体(TLRs)可以激活NF_kB分子通路。通路激活后，包括肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、IL-1,IL-6和IL-8等促炎细胞因子和化学因子被释放，直接参与了肠道黏膜的炎症过程。Franchi等U1研究证明N0D2是NLRs的一员，其可以被细菌壁的成分激活，诱导肠道上皮细胞中NF-kB的活化。Ghorpade［5］研究显示，miR-146a在N

4、0D2-SHH的通路中发挥了关键作用；NF-kB作为转录因子乂调节了N0D2介导的miR-146a的表达，进而诱导了促炎细胞因子表达的增加。研宄显示，与健康对照比较，活动期UC组织中miR-126晶著上调，因此，其可能参与了UC的形成。Polytarchou等［6］研宄表明，miR-214不仅与UC的病程和炎症活动程度相关，而且还可以作为生物标志物监测癌变;Wu等III研宄认为，miRNA-206通过腺苷酸A3受体来调节肠道炎症过程。1.MiRNA调节Thl/Th2/Treg通路:IBD患者的免疫调节是紊乱的，因此维持Thl/Th

5、2/Treg的平衡非常重要。T细胞发育的早期阶段出现Dicer基因缺失，可以引起T辅助细胞（Th）分化不良、细胞因子分泌不足、CD8T细胞的形成受阻、CD4T细胞生成数量减少、增生不良及凋亡增加M。MiRNA在调节免疫细胞功能上发挥关键作用，miR-181a在胸腺中表达增加，对于b细胞和t细胞的分化、成熟和功能起到重要的调节作用m,其主要的靶受体包括Bcl-2、CD69和T细胞受体。MiR-155和miR_17_92参与调节T细胞分化成Thl或Th2细胞，miR-17-92诱导TFN-y生成，促进CD4T细胞分化形成Thl,而mi

6、R-155促进Th2的分化［10］。与IBD相关的miRNAs屮，miR-21是最重要的。miR-21在肠道炎症中发挥关键作用，通过诱导Th2细胞的分化，减轻炎症和减少组织的损伤，通过CD4T细胞介导的动物结肠炎模型中miR-21的缺失与病情严重程度相关［11］。研宄证实，很多miRNA参与调节控制肠道炎症的调节性T细胞（Treg）,miR21,miR-31,miR-24和miR-210直接作用于叉头状p3因子（Foxp3）+Treg细胞_［12］,Foxp3可以活化miRNA介导的通路來抑制效应物。MiR-10a负责保持Foxp

7、3高水平，与此同时，Foxp3又控制miR-10a的表达［13］,提示Treg对于miR-10a可能起到稳定作用。2.MiRNA调节IL和IFN通路：TL和TFN通过激活信号转导和转录激活通路（STAT）来发挥作用。IJ等［14］研究认为，miR-214-3p通过下调STAT6通道促进炎症形成;Koukos等［15］的研究发现，miR-124可能参与调节STAT3的表达。MiR-124在儿童UC结肠组织中的浓度显著降低，而STAT3和其调节基因则显著上调，提示miR-124的下调可能和UC的形成相关。Thl7淋巴细胞是CD4T细胞

8、家族中的一员，其在慢性炎症性疾病中主要通过维持上皮细胞屏障的完整和抑制细菌的定植来发挥作用。在肠道的慢性炎症中，树突细胞生成大量的TI-23,诱导Thl7细胞分泌促炎细胞因子TL-17。IL-23与IL-23受体（IL23R）结合后促进Thl7分化