临床试验中的期中分析方法及相关问题研究

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1、第四军医大学博士学位论文临床试验中的期中分析方法及相关问题研究姓名：郭静申请学位级别：博士专业：流行病与卫生统计学指导教师：何大卫20020101第四军医大掌博士掌位论文摘要在l刍床试验过程中，由于伦理道德及经济原因，经常需要对累积资料定期进行期中分析以监测处理组闹效应。对同一资料进行重复显著性检验时，必须对每次期中分析时的检验水准进行校正，以保持试验犯I类错误的概率为预先指定的水准。成组序贯设计是一种较实用且恰当的瓤中分析方法、本研冕在回顾、比较已有期中分析方法的基础上、在国内医学统计界首次比较系统的研究了成组序贯I类错误率损耗函数期中分析方法及其在临床试验中

2、的应用，探讨了临床试验中多处理组及多终点期中分析方法，主要解决以下问题：1、概要回顾了戍组序贯设计期中分析方法的起源、发展及其应用，介绍了成组序贯I类错误率损耗函数期中分析方法的基本原理，给出了几种常用的I类错误损耗函数，介绍了该法在各种常见临床资料中的应用，包括生存资料和纵向研究重复测量资料。2、回顾了临床试验中常用的几种随机过程：E过程、s过程和z过程：强调了布朗运动过程的重要性，阐明了临床试验控制与成组序贯分析理论的关系，在此基础上通过选代计算期中分析检验界值。3、信息与信息比：期中分析中的信息有两个重要作用，一是计算每次分析时损耗的I类错误率，二是计算序

3、贯检验统计量间的相关性；应用口损耗函数进行期中分析的关键是每次分析时的信息比。信息取决于不同的临床试验资料类型，给出了以下几种常见临床资料(计量资料、计数资料、生存资料、重复测量资料)信息及信息比的计算公式；对于后两种资料类型，实际工作中常利用信息比的估计值，且同时利用两种信息尺度。4、序贯检验统计量：给出了不同类型临床资料检验统计量计算公第四军医大掌傅士芋位论又式，不同类型临床资料成组序贯标准化检验统计量序列钇r，zt}具有相同的典型联合分布形式，服从多变量正态分布，其检验参数目的信息水平为{，。，，。}，利用该分布可以简化成组序贯检验计算过程。5、样本例数及

4、效能估计：样本例数估计是临床试验设计中的一个重要组成部分，成组序贯score检验统计量与布明运动过程具有相同的离散结构，移动参数为i：给出了天同类型临床资料样本例数计算公式：另外，由于固定样本设计与成纽序贯设计最大样拳数都与％f有关，故也可在求得固定样本设计最大样本数的基础上，利用样本比计算成组序贯设计所需最大样本数；本文给出了不同口损耗函数移动参数吉及样本比尺的值，以方便临床试验工作者使用。6、多终点、多处理组期中分析：临床试验实际工作中，除了重复显著性检验这一多元性问题外，常涉及多终点及多处理组这两个多元性问题，本文将以上两个多元性问题与期中分析相结合，讨论

5、了不同的多终点、多处理组期中分析方法，给出了各种方法检验界值便查表，便于实际应用。7、本文对所搜集的4份临床试验资料利用sAs统计软件编程计算检验统计量，利用期中分析专用软件计算试验所需样本数及每次分析时的名义检验水准和界值，说明成组序贯口损耗函数期中分析方法在临床试验中具有广泛的适用性。本研冤还介绍了进行成组序贯设计期中分析的统计软件，简化了期中分析界值计算过程，为期中分析方法在临床试验中的应用和推广提供了有效的工具。关键词：临床试验／期中分析／成组序贯设计／I类错误率损耗函数，7信息比／样本例数／多处理组／多终点第四军医大掌博士学位论文Thestudyofi

6、nterimanalysisandrelatiVeprobIemsinclinicaltrialsSUMMARYInclinicaltrlals，duetoethicalandeconomicreasons．itisoftenrequiredtotakeinferim。‘100k”attheaccumulatingdatatomonjtorthetreatmente矗、ectWhenstatisticalanalysesareperfbrmedrepeatedly’someadjustmenttotheboundaryofeachinterimanalysish

7、astobemadetomaintainthetypeIerrorprobabilityatapre—specmedlevelGroupsequemiaJdesignsarekno、vntobeprac“calandsujtableinferjmanaJysismethodsInthisthesis，basedonsomeretmsDectivestudiesoninterimanalysismethods，wefocusonthegroupsequentialtypeIerrorspendingmnctioninterimanalvsismethodandit

8、susesinclini