葡萄糖脑苷脂累积病

《葡萄糖脑苷脂累积病》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

第十七章葡萄糖脑苷脂累积病分型与病理实验室检查与特殊检查病因与发病机制诊断与鉴别诊断临床表现治疗与预后葡萄糖脑苷脂（glucocerebroside,GB）早在1882年首先由Gaucher报告，1919年由Brill等定名为高雪病（Gaucher’sdisease,GD）。本病是由于溶酶体中酸性β葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase,GBA）基因有遗传性突变而使其表达的脑苷脂酶活性降低，使葡萄糖脑苷脂在网状细胞中堆积。临床特点为肝、脾肿大、脾功能亢进和骨骼病变。在临床上比较罕见，但在脂质沉积病中常见。世界上以Ashkenazi犹太人发病率最高，但世界其他人种均可患病。【分型与病理】一、分类根据临床表现可分为三型：①慢性无神经病型，在葡萄糖脑苷脂病中此型最常见。任何年龄均可发病，但往往到早期成人期才被诊断，因无神经系统受累，GB主要在肝、脾和骨髓中堆积。②急性神经病型，此型多发生于出生后的婴儿，有进行性神经受损的临床表现，病情严重，在婴儿期易夭折。③亚急性神经病型，此型多发生于儿童期，临床上呈缓慢进行性神经功能不全，病情较轻，病程长。二、病理改变[1~4]GD的基本病理改变是在网状内皮系统的细胞的溶酶体中有大量的GB堆积而形成高雪细胞（GC）。GC是一种园形或多角形、灰白色的网状细胞，直径20～80μm。核偏于一侧，有2个或多个。染色质如皱丝状，胞浆有不规则的纤维网状结构，可见细胞边缘有吞噬现象。用脂肪染色胞浆不着色，用过碘酸-Schiff（PAS）染色则染成许多波浪状的小纤维。胞浆中有很高的酸性磷酸酶活性。检查骨髓抹片中的GC细胞最好用相差显微镜。 由于GC的增殖和扩展而使肝、脾、胸腹淋巴结肿大，组织中堆积GB量可达正常人的50～100倍。除网状内皮系统外，在肺、肾、肠胃道壁的淋巴组织、扁桃体、胸腺、甲状腺和肾上腺组织中均有GC细胞浸润。在骨髓中GC可聚集成肿瘤状，并可破坏皮质骨向骨外扩展。骨骼呈溶骨状病变和骨坏死。成人GD脑部病理改变主要为血管外膜细胞肿胀；在2型GD婴儿中则有血管被压迫，神经细胞有急性退行性变，并有活动性吞噬现象。在神经元和神经胶质细胞胞浆中有PAS阳性物质存在和堆积。在3型GD中，脑部神经细胞有缓慢进展的退行性变，散在分布于大脑、小脑、脑干和脊索中，神经元胞浆中有GB和神经节苷脂堆积。【病因与发病机制】本病为遗传性疾病，遗传方式为常染色体隐性遗传。病因为GBA基因有遗传性突变，使GBA活性降低，因此不能将GB代谢降解而被网状内皮系统的巨噬细胞吞噬而堆积于溶酶体中。GB是从更为复杂结构的神经鞘氨酯降解而来，其主要来源是红细胞裂解。在正常情况下，GB可被细胞内的溶酶体中的酸性βGBA水解。GB累积病这种酶活性减低，故有GB在网状内皮系统的巨噬细胞中堆积，形成Gaucher细胞。这种细胞可增殖扩张，浸润到受累组织和器官中而致病。GBA基因座定位于染色体1q21，有11个外显子。业已发现GBA基因可发生很多突变，其所表达的GBA活性降低，但不同的突变对酶活性的影响不同，这是使本病临床表现极不均一的因素之一。国外文献所报告的GBA基因突变有点突变、缺失、插入和倒转，基因型可以是纯合子、杂合子和复合性杂合子。本病1，2，3型中国外文献所报告的突变总结于表3-17-1[4~14]。表3-17-1GBA基因及GBA在GB累积病中的突变型别GBA基因突变点突变缺失插入复合性突变1型常见突变常见突变Asn370Ser1263缺失15584核苷酸后插Asp370SerLeu444Phe入G导致停+Phe401Leu不常见的突变1451缺失C止编码Asp370SerGly377Ser不常见的突变+Leu444PheThr134Phe1326插入TAsp370SerAsp409Phe+RecNciISer107Leu1263缺失+Asp409HisSer196PheGly195TryPhe401LeuPro216TyrArg257终止编码Arg120TryAla456ProArg120GlnAsp140HisLys157GlnPhe216TyrAla309PheTry312CysGly325Arg Glu326LysCys342GlySer364ThrPhe394LeuAsp409HisPro415ArgArg463CysArg496HisPhe359GlnPhe460PheIVS*2(+1)A2型Gly202ArgTry184ArgTry184Arg+Leu444PheSer196PheLeu444PheArg131Leu+RecNciI3型Leu444PhePhe394Leu+Asp409HisRecTL（Asp409HisGly195Try+Leu444Phe+AG56+Phe460Phe）*IVS=间插序列（interventionalsequence）GBA基因突变以8，9，10外显子最为多见。在犹太人中以Asp370Ser突变最为常见。Ziman等报告的65例Ashkenazi犹太人中此种突变占61%；Hodanov等58例中有这种突变者有28例，占48.2%。在非犹太人中的突变则以Phe444Phe居首位[4，5，9]。GBA基因突变可使GBA活性降低。此外还可有突变的酸性βGBA从内浆网转运到溶酶体中去有障碍。Zimmer等[11]人研究了1例有严重的神经病性2型GD病人，GBA基因突变导致GBA有Gly202Arg突变，但其酸性βGBA活性只稍微降低。进一步研究这种突变对发病机制的影响，发现在病人的纤维母细胞的内浆网中有富含甘露糖多肽的酸性βGBA持久存在而不运送到溶酶体中去；相反，与溶酶体相关的膜蛋白-1和-2（LAMP-1和LAMP-2）、皂素C（saposin）和细胞自溶素D（cathepsin）则有高度表达。在枯否（kupffer）细胞和纤维母细胞以及肝细胞膜顶端，免疫标记的LAMP-1和LAMP-2明显增加，同时LAMP-1和LAMP-2与贮积的GB的两层有联系。据此说明GBA从内浆网转运至溶酶体中有缺陷。因而使患者的临床上有严重神经系统受损表现与GBA活性降低不相称。这种GBA在细胞内转运缺陷也参与GD病的发病机制。【临床表现】 1，2，3型葡萄糖脑苷脂累积病的临床表现不仅在于型别不同而不同，而且即使在同一型中临床表现也很不均一。对后种临床现象有两种解释：（1）GBA的功能和量存在不稳定性，或者还存在其他尚未检出的突变；（2）可能存在尚不知道的、修饰过的与GBA不连锁的其他基因，如皂素基因，使红细胞苷脂（globrosides）或神经节苷脂（gangliobrosides）流入的量在病人之间有不同。流入量越多的病人代谢负荷就越大，从而使疾病的临床表现更严重。本病为常染色隐性遗传，在一个家族中可能有多个同胞发病。患者父母为杂合子，均无临床表现，为突变基因的携带者（近亲婚配夫妻所生小孩易得本病）。关于突变的基因与表型之间的关系虽然有相关，但也有例外。突变的等位基因型为Asn370Ser/Asn370Ser者发病较突变等位基因的基因型为Asn370Ser/84GG或Asn370Ser/Ser444Phe为迟。在GD中，发病时年龄越轻，疾病越严重[4]；但一些无症状者或轻症病人长期随访症状及生活质量均无变化，因此对患者不必频繁监测[15]。Ida等[9]对15例突变基因型为Leu444Phe/Leu444Phe同种等位基因型的日本患者进行了长期临床随访，并作了更全面基因定型和多态性以及线粒体DNA（mtDNA）试验，结果最初诊断为I型GD12例中有9例在随访11年多过程中发生神经系统症状和体征。原来诊断为2型GD患者均为复合性杂合子，即Leu444Phe和复杂性等位基因RecNciI。据此作者认为背景性遗传因素不能预测表型，对早期发病的GD患者应长期随访，特别是3型病人，并观察神经系统的症状与体征，以便探讨基因型与表型之间的相关性和决定酶替代治疗的时间。一、无神经病性GD（1型）此型以成人多见，但任何年龄都可发病，从出生后几个月到80岁，男女患病率相似。主要临床表现如下。（一）肝、脾肿大肝脏肿大多为轻到中度，极少数患者有肝功能异常，门脉高压和肝功能衰竭。脾肿大为中度到巨脾。脾肿大可引起上腹部不适、脾功能亢进症和恶液质，少数病人脾肿大可达盆腔而引起患者活动时呼吸困难、尿频、性交困难和其他压迫症状；发生脾梗死者可有左上腹痛。感染急性单核细胞增多症后，脾脏可急剧肿大。如采取脾脏完全或部分切除，前者可加重骨骼病，但也有相反意见；后者术后脾脏还可肿大[4]。在家系调查中，早期病人只有脾肿大而无其他症状。胸腹腔内淋巴结可肿大，少数病人有肾脏受累肿大。（二）出血症状出血症状是由于脾功能亢进症引起血小板减少所致。患者常有鼻衄、皮肤易出现瘀斑或浅表损伤而导致出血不止，也可发生术后、产后和胃肠道出血。切脾可使出血症状缓解。（三）骨骼症状骨骼症状比脾脏肿大出现较晚，但可以是GD病人的主诉。骨骼病变包括溶骨性病变、骨坏死。破坏皮质骨向外发展侵入邻近组织中[10，16，17]。溶骨性病变可并发骨髓炎和病理性骨折，下颔骨溶骨性病变可导致牙齿脱落。病理性骨折和骨坏死有局部骨骼疼痛和跛行，但骨骼病变本身也可引起骨痛。骨坏死的危险因素中除脾切除是独立危险因素外，男性是肱骨和腓骨远端骨坏死的危险因素[17]。有些作者认为切脾与骨坏死无关[4]。少数病人有急性骨痛发作，脊椎骨病变可压迫脊髓而致死。（四）肺部表现 GD病肺部受累少见，但为预后不良指征。由于气体在肺部弥散功能障碍，故有严重的低氧血症，表现为呼吸困难。有的病人可发生肺高压。Elstein等用持续超声波检查三尖瓣关闭不全以判断肺高压，134例中有9例，占7%[18]。肺高压可能有不同的发病机制，如血管活性物质绕过有病的肝脏等[4]。（五）合并症GD可合并浆细胞恶液质相关的淀粉样变[13]，骨骼病者并发造血细胞癌的危险性增加[4]。GD可引起肝静脉阻塞综合征[19]。妊娠有时可使病情加重[20]。二、急性神经病型（2型）[1]这型病人主要见于出生后3～18个月的婴儿。早期有脾肿大。儿童病人因肺部感染而有慢性咳嗽，精神活动迟钝，呈刻版样外貌。6个月后则出现脑干和颅神经受损的临床表现，有斜视，四肢呈屈曲痉挛状态和头后仰和肝脏肿大，常死于肺部感染和呼吸窘迫，平均寿命为1年左右。少见的临床表现有先天性鱼鳞癣样皮肤，这种皮肤病与GD的GBA缺乏有直接关系[6]。三、亚急性神经病型（3型）此型病人病情进展缓慢，临床表现既有无神经病型的肝脾肿大、脾功能亢进和骨骼痛；又有急性神经病型的神经受损表现。从儿童期发病，病情进展慢。病人常有智力迟钝、行为障碍、抽搐、舞蹈样运动、斜视、牙关紧闭和其他脑干受损的临床表现[1]。少见临床表现有由于选择性齿状核退变所引起的肌阵挛，这种阵挛对刺激敏感，或在动作中发作；眼球运动缺损，表现为意志性水平扫视障碍，代偿性头外冲和水平运动的保持；10岁后发生严重的主动脉瓣和二尖瓣钙化而需手术治疗[8]。此外还可发生核上性凝视麻痹。Harris等用眼电图和/或视频客观地评估了8例患3型GD儿童，6例有眼球运动异常。在3型GD中的眼球运动异常，用外源性酶治疗可使病情暂停进展[21]。因此儿童GD患者应对眼球运动进行客观的评定。【实验室检查与特殊检查】有脾脏肿大者，早期常有血小板计数减少，以后可逐渐发展为全血细胞减少。血浆酸性磷酸酶常升高。此种酸性磷酸酶与前列腺分泌的酸性磷酸酶不同，它不受左旋酒石酸的抑制，这种酶是由GC胞吐入血循环中的。切除脾脏的患者有血浆中脑苷脂（cerebroside）水平升高。血管紧张素转换酶大多数病人也升高。凝血酶时间和部分凝血活酶时间可延长。肝功能检查大多正常，也可有轻度异常者。在前述血液学检查中，只有酸性磷酸酶和血管紧张素转换酶升高可提供本病的诊断线索[1，4]。单核吞噬细胞可产生细胞激肽，本病含有大量的、未被降解的糖基神经鞘氨醇脂（glycoshingolipide）的病理性巨噬细胞，故血浆中有细胞激肽升高。Barak等[22]对24例GD患者测定了血浆中白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-1受体拮抗物（IL-1Ra）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和可溶性白细胞介素-2受体均明显高于正常对照者；临床表现严重者高于只有轻度临床表现者；3型病人高于1型。在GD血浆中这些细胞激肽的过份表达是否参与GD某些临床表现的病理生理有待于进一步研究。 骨髓穿刺涂片染色在显微镜下寻找GC是诊断本病最简便易行的诊断方法。如果找到GC则可诊断为GD。但应注意的是GC不是GD所特有，在一些血液系统疾病如骨髓增生不良综合征[23]、多发性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病的骨髓中也可能出现GC[4]。X线照片检查GD中的骨骼病变对诊断有帮助，可见溶骨、骨硬化、关节表面硬化、关节腔变窄、骨骼坏死和骨病变向邻近软组织扩张图像，其中以腓骨在X线照片上呈平底烧瓶状表现，最具特征性，即腓骨远端增宽。有肺高压者，肺部血管纹理增多，但不具特征性。四肢长骨和脊椎骨可有骨质破坏。超声检查在GD中无特征性改变，除了可检出肝脾肿大和肺动脉高压外[18]，无其他临床意义。在急性神经病型的婴儿中，用MRI检查发现一6个月婴儿有一侧脑萎缩和硬脑膜增厚，并在用对比剂后有增强[24]，但无特异性。对有骨骼病的GD者用99m锝作全身骨扫描，可见在大关节周围99m锝摄取增多，特别是肱骨、胫骨近端和腓肌远端为明显，后者呈平底烧瓶样变形。有时骨扫描可检出X线照片未能检出的骨病变[4]。【诊断与鉴别诊断】本病的某些临床表现和各项检查可提供诊断线索，而确诊则有赖于GC检出，GBA活性测定和分子遗传技术鉴定GBA基因突变。诊断依据为：GD为常染色体隐性遗传，患者父母均为突变基因携带的杂合子，临床上有的无任何症状和体征，只有GBA基因突变，故家族史不能提供诊断线索。不同类型的GD，发病年龄有所不同，年龄对分型有帮助。但在儿童患者中定型比较困难。在Ida等[9]人随访的15例具有Leu444PheGBA突变，有12例原先诊断为无神经病性GD中有9例出现神经系统的症症和体征而最后定为3型GD。1型病人多发生于成年人，常见临床表现为肝脾肿大、血小板减少或全血细胞减少、出血倾向和骨痛、跛行和病理性骨折、无神经受累临床表现；3型病人除有缓慢进展的神经系统受累临床表现外，也有1型病人的临床表现。2型病人见于婴儿，有急性进展的神经受累的严重临床表现，病情凶险，常在1年左右时间内死亡。对诊断有帮助的实验室检查和其他检查包括：①骨髓涂片找到GC细胞。②肝活检病理切片中有GC细胞和网状细胞内有GB的堆积。③测定周围白细胞和活检所得的培养的皮肤纤维母细胞中GBA活性明显低于正常人相同细胞[25]。测定方法的原理是把从周围血分离纯化的白细胞悬液，或培养的纤维母细胞悬液与含有1mM的β-糖苷（4-methylum-belliferone）50μl作为基质置甘油缓冲液中温育，PH4.0，测定每分钟被水解的β-糖苷量。每分钟水解1nmol基质为1μU，结果以mU/每107白细胞或mU/mg蛋白质表示。用分子生物学技术PCR扩增GBAcDNA再进行测序或其他方法证实GBA基因有突变。本病应与胆固醇酯累积病（cholesterylesterstoragedisease,CESD）进行鉴别，CESD与GD均属于溶酶体累积病。vonDahl等[26]报告1例36岁女性，临床表现有肝脾肿大和贫血，骨髓检查有“海兰色组织细胞” ，有空泡形成的巨噬细胞和浆细胞，血浆中有甲壳丙醣苷酶（chitotriosidase）活性比正常人增高27倍，皮肤纤维母细胞中的GBA和神经鞘氨醇髓磷脂酶活性正常。同时在细胞中有高于正常人15倍以上的胆固醇堆积，溶酶体中酸性脂酶活性降低到只有正常人的12%。病人为纯合子，在外显子1位有G→A突变，故此种病也是遗传性疾病，与GD病的鉴别单凭临床表现很困难，必需通过对血清中酶学检查及皮肤纤维母细胞中堆积物的鉴定和溶酶体中的酶学检查。当骨髓中找到GC细胞时，应排除一些在骨髓中也可出现GC或假GC的血液病。此外，临床上以肝脾肿大、同时有脾功能亢进所引起的血小板或全血细胞减少为突出表现者，特别是1型病人应与其他有相同临床表现的疾病如慢性肝炎、肝硬化、晚期血吸虫病、黑热病等进行鉴别。根据病史、临床表现和骨髓检查即可鉴别。【治疗与预后】90年代初，采用了酶替代治疗取得较好的疗效[27～29]，可使肿大的器官缩小，贫血和血小板减少得到纠正，骨痛可以减轻。Ziman等[29]报告用小剂量阿糖苷酶（alglucerase）替代治疗29例有临床症状的GD患者。剂量为30U/kg体重/每个月，每周滴注3次，每次剂量为2.3U/kg体重，60IU/kg/次，每两周一次，连续治疗至少6个月。29例平均治疗时间为13个月（6～28个月）。投药途径为静脉滴注。结果表明这种小剂量高频率与大剂量低频率（60U/kg/每次，每两周一次，或10U/kg，每2周一次）的疗效相同。评定治疗有效的标准：①在几周内血色素至少升高1g/dl；②在几周内血小板至少增加30000/mm3；③肝、脾缩小15%[29]。大剂量、低频率治疗方案用于治疗病情较重者，可减少病人往返于医院的次数；小剂量、高频率治疗方案则花钱少（此药很贵，70kg体重病人每年要花40万美元），但不方便病人。对酶替代治疗效果与年龄、性别、基因型，肝腺大小和基础疾病严重程度积分指数与剂量大小无关。治前肝脏越大者治疗后缩小越明显。骨骼病变即使用大剂量治疗6～12个月也无明显改变，可能与骨重建速率较慢有关。副作用有少数人发生过敏反应，血清中可检出抗IgG抗体。剂量小，滴速慢发生此种反应者少些。疗效可用疾病严重程度积分指数来评定[4]（见表3-17-2）。表3-17-2疾病严重程度积分指标细胞减少未除脾脏1切脾1白细胞减少1贫血1血小板减少1脾肿大*无0轻度1中度2重度3脾切除 肝肿大*无0轻度1中度2重度3肝功能试验（谷草转氨酶）正常0碱性磷酸酶、乳酸脱有些异常1氢酶、γ谷氨酰转移酶所有均异常2肝脏病临床特征4中枢神经系统受累20其他器官受累（肺、肾等）4骨骼从每类中选1个客观无症状与体征0X线照片或扫描征1主观无痛0轻度/偶而痛2与骨折无关的慢性骨痛3骨折无0受外伤性骨折1无菌性骨坏死或病理性骨折5*注：器官肿大标准：轻度：脐以上；中度：脐孔与骨盆缘之间；重度：在骨盆缘以下积分越高，疾病越严重。对中度以上的肿大脾脏、脾功能亢进症明显而导致出血倾向或贫血较严重者可切除脾脏，使前述症状得到改善。至于脾脏切除是否会使骨骼病加重仍有争议。对有鼻衄、外伤出血等出血者应采取止血措施或输新鲜全血或输血小板以止血。骨骼痛者可选用适当的止痛药。肺动脉高压者可静脉注射氨茶碱或持续静滴依前列醇（epoprostenol）[30]。基因治疗[31]正在动物实验中。希望将来在临床上可将正常的GBA基因转移给GD病人的造血干细胞中去以达到疾病治愈的目的。本病为进展性遗传性疾病。各种类型的预后不同，2型预后最差，常在出生后1年左右的时间内死亡；1型预后较好，此型病人常在儿童、青少年和成年早期有疾病进展，以后则趋于稳定，大多数病人寿命可接近于正常人[32]。3型病人用酶替代治疗可使疾病暂停进展，甚至用MRI检查发现可使GD病人骨骼干骺端成管低4下消失[32]，但预后比1型差，特别是有中枢神经系统受累者。【参考文献】1.FredricksonDS.Gaucher’sdisease.InCecilTexbookofMedicineEdiBeesonPBetal.15thEd1979W.BSaundesCo.Phildephia.London,ToratoP2013-2014.2.BeutlerE.Gaucher’sdisease.NEnglJMed1991;325:1354-13603.ColomboR.AgeestimateoftheN370SmutationcausingGaucher’sdiseaseinAshkengziJewsandEuropeanpopulations:Areappraisalofhaplotype.AmJHumGenet2000;66:692-697.4.ZimanA,KayA,GelbartT,etal.Gaucher’sdisease.Clinical,laboratory,radiologicandgeneticfeaturesof 53patients.Medicine1992;71:337-353.1.HodanorK,HrebiceKM,CervenkovM,etal.Analysisofthebeta-glucocerebrosidasegeneinCzechandSlovakGaucherpatients:mutationprofileanddescriptionofsixnovelmutantalleles.BloodCellsMolDis(Abstract)1999;287-298.2.StoneDL,CareyWF,ChristodoulouJ,etal.Type2Gaucher’sdisease:thecollodionbabyphenotyperevisited.ArchDisChildFetalNeonatal(Abstract)2000;82:F163-166.3.ChoyFY,WongK,VallanceHD,etal.Novelpointmutation(W184R)inneonataltype2Gaucher’sdisease.PediatrDevPathol(Abstract)2000;3:180-183.4.BohlegaS,KambourisM,ShahidM,etal.Gaucher’sdiseasewithoculomotorapraxiaandcardiovascularcalcification(GauchertypeIIIc).Neurology2000;54:261-263.5.IdaH,RennertOM,IwasawaK,etal.ClinicalandgeneticstudiesofJapanesehomozygotesfortheGaucher’sdiseaseL444Pmutation.HumGenet1999;105:120-126.6.WassersteinMP,MartignettiJA,ZeitlinR,etal.Type1Gaucher’sdiseasepresentingwithextensivemandibularlyticlessions:identificationandexpressionofanovelacidbeta-glucosidasemutation.AmJMedGenet1999;84:334-339.7.ZimmerKP,IeCoutreP,AertsHM,etal.Intracellulartransportofacidbeta-glucosidaseandlysosome-associatedmembraneproteinisaffectedinGaucher’sdisease(G202Rmutation).JPathol1999;188:407-414.8.VergheseJ,GoldbergRF,DesnickRJ,etal.Myoclonusfromselectivedentatenucleusdegenerationintype3Gaucher’sdisease.ArchNeurol2000;57:389-395.9.KaloterakisA,FiliotouA,KoshinasJ,etal.SystemicALamyloidosisinGaucher’sdisease.Acasereportandreviewoftheliterature.JInternMed(Abstract)1999;246:587-590.10.SarriaAJ,GiraldoP,Perez-CalvoJI,etal.Detectionofthreerare(G377s,T134Pand1451delAC),andtwonovelmutation(G195WandRec[1263del55;1342G＞C]inSpanishGaucher’sdiseasepatients.HumMatat(Abstract)1999;14:88.11.AzuriJ,ElsteinO,LahadA,etal.AsymptomaticGaucherdiseaseimplicationsforlarge-scalescreening.GenetTest(Abstract)1998;2:297-299.12.RodrigueSW,RosenthalDI,BartonNW,etal.Risksfactorsforosteonecrosisinpatientwithtype1Gaucher’sdisease.ClinOrthop1999;(362):201-207.13.PollLW,KochJA,VomDahlS,etal.Type1Gaucherdisease:extraosseousextensionofskeletaldisease.SketetalRadiol(Abstract)2000;29:15-21.14.ElsteinD,KlutsteinMW,LahadA,etal.EchocardiographicassessmentofpulmonaryhypertensioninGaucher’sdisease.Lancet1998;351:1544-1546.15.HolilogluM,HofferFA,HaightAE,etal.Budd-ChiarisyndromecausedbyGaucher’sdisease.PediatrRadiol(Abstract)1999;29:908-910.16.SakarelouN,KosmaidouZ,MesogitisS,etal.PregnencyinGaucherdisease.EurJObstetGynecolReprodBiol(Abstract)1999;83:113-114.17.HarrisCM,TaylorDS,VellodiA,etal.OcularmotorabnormalitiesinGaucherdisease.Neuropediatrics(Abstract)1999;30:289-293.18.BarakV,AckerM,NismanB,etal.CytokinesinGaucher’sdisease.EurCytokineNetw(Abstract)1999;10:205-210.19.StewartAJ,JonesRD,etal.Pseudo-Gauchercellsinmyelodysplasia.JClinPathol1999;52:917-918.20.ChangYC,HuangCC,ChenCY,etal.MRIinacuteneuropathicGaucher’sdisease.Neuroradiology.2000;42:48-50.21.BeutlerE,ElsteinD,KannalR,etal.ThediagnosisoftheadulttypeofGaucher’sdiseaseanditscarrierstatebydemonstrationofdeficiencyofβ-glucosidasactivityinperipheralbloodleukocytes.JLabClinMed.1970;76:747-755.22.VomDahlS,HarzerK,RolfsA,etal.Hepatosplenomegaliclipidasis:whatunlessGaucher?Adultcholesterylesterstoragedisease(CESD)withanemia,mesentericlipodystrophy,increasedplasmachitotriosidaseactivityandahomozygouslysosomalacidlipase-1exon8splicejunctionmutation.JHepatol1999;31:741-746.23.BartonNW,BradyRO,DambrosiaJM,etal.Replacementtherapyforinheritedenzymedeficiency-macrophage-targetedglucocerebrosidaseforGaucher’sdisease.NEnglJMed1991;324:1464-1470.24.BeutlerE,KayA,SavenA,etal.EnzymereplacementtherapyforGaucher’sdisease.Blood1991;78:1183-1189.25.ZimanA,ElsteinD,KannalR,etal.Low-doseenzymereplacementtherapyforGaucher’slisease:effectsofage,sex,genotypeandclinicalfeaturesonresponsetotreatment.AmJMed1994;97:3-13.26.BakstAF,GaineSP,RubinLT,etal.ContinuousintravenousepoprostenoltherapyforpulmonaryhypertensioninGaucher’sdisease.Chest1999;116:1127-1129.27.BarrangerJA,RiceEO,SwancyWP,etal.Genetransferapproachstothelysosomalstoragedisorders.NeurochemRes(Abstract)1999;24:601-605.28.KelmanCG,DislerDG.MetaphysealundertubulationinGaucher’sdisease:resolutionatMRIinapatientundergoingenzymereplacementtherapy.JComputAssistTomogr(Abstract)2000;24:173-175.（超楚生）