HAPLN3基因与肿瘤关系的研究进展_顾志伟

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８８ＧｕａｎｇｘｉＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ，Ｊａｎ．２０２３，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．１综述ＨＡＰＬＮ３基因与肿瘤关系的研究进展１２顾志伟周宇（１广东医科大学研究生院，广东省湛江市５２４０２３；２广东医科大学附属医院消化内科，广东省湛江市５２４０００）【提要】细胞外基质对于脊柱动物的组织结构及功能极其重要，异常的分子结构通常会导致许多疾病的发生。透明质酸与蛋白聚糖连接蛋白３（ＨＡＰＬＮ３）是软骨、血管平滑肌和淋巴结中的关键结构成分，能稳定及维持细胞外基质中透明质酸与蛋白聚糖的高分子聚合物结构。ＨＡＰＬＮ３基因在不同肿瘤组织中存在差异性表达，能通过多种机制影响肿瘤细胞的生物学功能、改变肿瘤微环境、调节肿瘤免疫等，广泛参与肿瘤的发生与发展过程。本文对ＨＡＰＬＮ３基因与肿瘤关系的研究进展进行综述，以期为肿瘤的诊疗提供参考依据。【关键词】透明质酸与蛋白聚糖连接蛋白３基因；肿瘤；结构；功能；研究进展；综述【中图分类号】Ｒ７３【文献标识码】Ａ【文章编号】０２５３⁃４３０４（２０２３）０１⁃００８８⁃０４ＤＯＩ：１０．１１６７５／ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３⁃４３０４．２０２３．０１．１８［３］透明质酸与蛋白聚糖连接蛋白（ｈｙａｌｕｒｏｎａｎａｎｄ量很低。全基因组关联研究表明，ＨＡＰＬＮ３基因中ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎｌｉｎｋｐｒｏｔｅｉｎ，ＨＡＰＬＮ）３基因又称ＥＸＬＤ１的遗传位点ｒｓ８０３９１３１与中国汉族人群血清钙元素［４］或ＨｓＴ１９８８３，为ＨＡＰＬＮ基因家族成员之一，其编码水平呈正相关，亦有研究报告ＨＡＰＬＮ３基因与脊［１］［５］的蛋白质参与透明质酸结合和细胞黏附过程。研椎动物的钙质生物矿化相关。ＨＡＰＬＮ３蛋白在细究发现，ＨＡＰＬＮ３基因在多种肿瘤组织中存在差异性胞质中合成并在细胞外基质中富集。有研究发现，表达，并可能通过多种机制影响肿瘤的发生、发展及ＨＡＰＬＮ３基因与Ｖｅｒｓｉｃａｎ基因（多功能蛋白聚糖家族［２］预后。本文对ＨＡＰＬＮ３基因与肿瘤关系的研究进成员，能编码一种大分子硫酸软骨素蛋白聚糖）在大展进行综述，以期为肿瘤的诊疗提供参考依据。鼠的血管平滑肌组织中呈共定位表达，且受血小板源性生长因子的正向调节，参与血管平滑肌细胞外基质１ＨＡＰＬＮ３基因的结构及功能［６］的形成。另有研究报告，ＨＡＰＬＮ３基因、透明质酸ＨＡＰＬＮ基因家族成员包括ＨＡＰＬＮ１基因、合成酶２与Ｖｅｒｓｉｃａｎ基因在非洲爪蟾心脏发生的尾ＨＡＰＬＮ２基因、ＨＡＰＬＮ３基因和ＨＡＰＬＮ４基因，其中芽期共定位表达，协同参与心脏前中胚层周围透明质［７］ＨＡＰＬＮ１基因表达受限，主要在小肠和胎盘中表达，酸基质的形成。上述研究表明，ＨＡＰＬＮ３基因与ＨＡＰＬＮ２基因和ＨＡＰＬＮ４基因主要局限于中枢神经系Ｖｅｒｓｉｃａｎ基因共同参与心脏和血管细胞外基质的形统特异性表达，而ＨＡＰＬＮ３蛋白是该家族中表达最广成过程。［１］泛的连接蛋白。ＨＡＰＬＮ３基因定位于１５ｑ２６．１，能编透明质酸和蛋白聚糖在细胞外基质环境中可以码１个由３６０个氨基酸组成的大小约３９ｋＤａ的蛋结合并形成透明质酸⁃蛋白聚糖聚合体，该聚合体通白，该蛋白由１个氨基末端信号序列连接１个Ｉｇ结过蛋白聚糖核心蛋白和硫酸软骨素与透明质酸链结［１］构域和两个连续的链接模块构成。人类定量转录合，并与其他细胞外基质和细胞表面成分相互作用，组学分析显示，ＨＡＰＬＮ３基因在淋巴结、阑尾等组织通过提供相对较高的局部负电荷浓度保持组织的水［１］中表达显著上调，在胆囊、脾脏、膀胱及胃肠道等组织合状态。然而，透明质酸⁃蛋白聚糖聚合体的空间中表达量也较高，而在胰腺、肝脏、大脑等组织中表达结构并不稳定，ＨＡＰＬＮ３蛋白可通过Ｉｇ结构域沿透第一作者简介：顾志伟，在读硕士研究生，研究方向：消化系统肿瘤。通信作者简介：周宇，博士，主任医师，教授，研究方向：消化系统疾病的基础与临床研究。

1广西医学２０２３年１月第４５卷第１期８９明质酸链与蛋白聚糖结合，使得透明质酸⁃蛋白聚糖腺癌诊疗的生物标志物及潜在治疗靶点。［１］聚合体的结构更为紧密。因此，ＨＡＰＬＮ３蛋白在稳２．２ＨＡＰＬＮ３基因与前列腺癌研究表明，基因的异常定及维持透明质酸与蛋白聚糖的高分子聚合物结构甲基化与多种恶性肿瘤的发生、发展及预后等密切相［１４］方面可能发挥重要作用。关。ＨＡＰＬＮ３基因与前列腺癌的关系也十分密切。ＨＡＰＬＮ３基因的高甲基化在前列腺癌中具有特异性，其２ＨＡＰＬＮ３基因与肿瘤的关系与患者术前前列腺特异性抗原升高、高Ｇｌｅａｓｏｎ评分和［１５］［１５］在癌症发展过程中，透明质酸的积聚及蛋白聚糖晚期病理分期呈正相关。Ｈａｌｄｒｕｐ等的研究显示，与细胞膜受体的结合通常发挥着关键的信号传导作以ＨＡＰＬＮ３基因为基础的ＡＯＸ１／Ｃ１ｏｒｆ１１４／ＨＡＰＬＮ３和［８－９］用。ＨＡＰＬＮ３基因能调控蛋白聚糖与透明质酸Ｃ１ｏｒｆ１１４／ＨＡＰＬＮ３甲基化模型还能显著预测前列腺的聚集和细胞黏附过程，可能在构建癌细胞迁移通路癌患者的复发率和生存时间，其甲基化程度与前列腺及信号传导中发挥重要作用。目前，已有研究报告癌患者术后复发率呈正相关，与患者的生存时间呈负ＨＡＰＬＮ３基因在多种肿瘤组织中存在差异性表达，并相关。此外，多项研究报告，通过对前列腺癌活检组［２］通过多种机制影响肿瘤的发生、发展及预后。织及术后标本进行实时甲基化特异性ＰＣＲ检测，鉴２．１ＨＡＰＬＮ３基因与乳腺癌ＨＡＰＬＮ３基因在乳腺定、筛选出多个ＤＮＡ特异性甲基化位点并不断进行癌的发生与发展过程中具有重要作用。有研究发现，组合优化，建立以ＨＡＰＬＮ３基因为基础的多基因联ＨＡＰＬＮ３基因在乳腺癌组织中的表达显著上调，并与合甲基化模型，为前列腺癌的诊断提供高特异性及高人表皮生长因子受体２和人封闭蛋白１６的表达呈正灵敏度的检测方法。例如，在转移性前列腺癌患者相关，能促进乳腺癌细胞的增殖、迁移和肿瘤新生血中，ＤＯＣＫ２／ＨＡＰＬＮ３／ＦＢＸＯ３０甲基化的循环肿瘤［１０］管的生成。另有研究报告，ＨＡＰＬＮ３基因在三阴ＤＮＡ水平与肿瘤体积大小及血浆中的肿瘤负荷呈正性乳腺癌组织中的高表达可能与性激素、胰岛素和某相关，因此ＤＯＣＫ２／ＨＡＰＬＮ３／ＦＢＸＯ３０甲基化的循环［１１］些脂肪因子等细胞代谢产物的刺激有关，且其可肿瘤ＤＮＡ模型可能有助于识别激素敏感型的转移性［１６］与乳脂球表皮生长因子８（ｍｉｌｋｆａｔｇｌｏｂｕｌｅｅｐｉｄｅｒｍａｌ前列腺癌患者。ＡＯＸ１／ＧＳＴＰ１／ＨＡＰＬＮ３／ＳＬＣ１８Ａ２ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ８，ＭＦＧＥ８）基因形成３种不同类型的转四基因甲基化模型可在组织病理学上将非恶性前列录融合物（Ｅ６⁃Ｅ２、Ｅ５⁃Ｅ３和Ｅ６⁃Ｅ３）并编码某些蛋白，腺组织与前列腺癌组织区分开来，其敏感性超过［２］［１７］参与乳腺癌细胞的代谢失调和迁移过程。研究发３０％，特异性为１００％。另外，也有学者成功构建现，乳腺癌周围基质中的透明质酸显著增多，其可通了ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ３／ＣＣＤＣ１８１／ＨＡＰＬＮ３甲基化的循环过激活癌症信号通路或与透明质酸受体（如ＣＤ４４和肿瘤ＤＮＡ模型，并利用该模型将前列腺癌的检出特［１８］ＲＨＡＭＭ／ＨＭＭＲ等）结合，促进癌细胞在宿主体内的异性提高至１００％，敏感性提高至６７％。近年来［１２］存活、迁移和侵袭。而在乳腺癌中透明质酸表达新开发的ＧＡＳ６／ＧＳＴＰ１／ＨＡＰＬＮ３三基因ＤＮＡ甲基化的升高和集聚与ＨＡＰＬＮ３基因密切相关，这提示模型对前列腺癌检出的敏感性可达９４％，特异性达［１９］ＨＡＰＬＮ３基因可能通过上调透明质酸表达促进乳腺９３％，具有较高的准确平衡性。可见，虽然目前［１０］［１３］癌的发展进程。Ｂｈａｒｄｗａｊ等的研究显示，ＨＡＰＬＮ３基因高甲基化特征在前列腺癌中的具体作Ｖｅｒｓｉｃａｎ基因能增强乳腺癌细胞的增殖、分化、黏附和用机制尚未明确，但以其为基础的多基因甲基化模型迁移能力，并对新生血管的生成具有潜在影响。而仍显示出ＨＡＰＬＮ３基因可能在前列腺癌的发生及发Ｖｅｒｓｉｃａｎ基因与ＨＡＰＬＮ３基因在多种组织中呈共定展过程中发挥某些稳定且非常重要的功能，并有望作位表达，并且ＨＡＰＬＮ３基因可相对特异地稳定并维为诊疗前列腺癌新的生物标志物。［１］持Ｖｅｒｓｉｃａｎ蛋白与透明质酸的结合，故ＨＡＰＬＮ３基２．３ＨＡＰＬＮ３基因与黑色素瘤皮肤黑色素瘤是因也可能在Ｖｅｒｓｉｃａｎ基因介导的乳腺癌细胞增殖、迁黑色素细胞恶性转化的结果，为最具侵袭性和致死性［２０］移过程中发挥协同作用。综上，ＨＡＰＬＮ３基因可能通的皮肤癌。ＨＡＰＬＮ３基因与黑色素瘤亦相关。［２１］过稳定透明质酸及Ｖｅｒｓｉｃａｎ蛋白结构，或者协同上调Ｍｅｉ等的研究通过比较黑色素瘤患者高免疫亚透明质酸与Ｖｅｒｓｉｃａｎ蛋白在乳腺癌中的表达，在乳腺型和低免疫亚型之间的ｍＲＮＡ水平，确定一种由癌的发生、发展过程中发挥重要作用，并可能作为乳ＳＥＬ１Ｌ３／ＨＡＰＬＮ３／ＢＳＴ２／ＩＦＩＴＭ１组成的四基因肿瘤

2９０ＧｕａｎｇｘｉＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ，Ｊａｎ．２０２３，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．１＋免疫相关信号，该信号表达水平与ＣＤ８Ｔ淋巴细胞、胞Ａ５４９２４ｈ后，ＨＡＰＬＮ３基因表达明显上调，表明＋ＣＤ４Ｔ淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞的浸润水ＨＡＰＬＮ３基因可能通过与透明质酸⁃ＣＤ４４相互作用平呈正相关，该信号表达水平降低的患者通常具有高参与透明质酸的重塑过程，在肺腺癌上皮细胞的间充［２８］病死率、低免疫治疗应答性及较差预后的特点。因质转化调节中发挥重要作用。综上，ＨＡＰＬＮ３基此，ＳＥＬ１Ｌ３／ＨＡＰＬＮ３／ＢＳＴ２／ＩＦＩＴＭ１四基因肿瘤免疫因可能通过调节免疫检查点、肿瘤细胞的定植和肿瘤相关信号可作为抗细胞毒性Ｔ淋巴细胞相关蛋白４细胞表面受体等机制来影响肿瘤的发生与发展。免疫治疗反应和黑色素瘤患者生存情况的预测因子。３小结与展望另有研究表明，在黑色素瘤组织中，ＨＡＰＬＮ３基因表达上调同时伴随细胞因子⁃细胞因子受体、细胞黏附目前，有关ＨＡＰＬＮ３基因与肿瘤关系的研究较少，因子、ＩｇＡ相关肠道免疫网络等信号通路的表达上且大多数已有研究不够深入。ＨＡＰＬＮ３基因及其所编调，推测ＨＡＰＬＮ３基因可能通过激活免疫细胞抑制码基因调控肿瘤的作用机制可能为：（１）ＨＡＰＬＮ３蛋白与透明质酸⁃蛋白聚糖聚合物的结合稳定并增强了其黑色素瘤细胞增殖及转移，并可能是黑色素瘤的潜在［２２］空间结构，参与肿瘤的发生与发展过程。（２）ＨＡＰＬＮ３治疗靶点。在上述研究的基础上，有学者提出，蛋白作为ＨＡＰＬＮ基因家族中表达最广泛的连接蛋白，ＣＬＥＣ７Ａ／ＣＬＥＣ１０Ａ／ＨＡＰＬＮ３／ＨＣＰ５可作为评价黑色在某些肿瘤中存在差异性表达，影响细胞的增殖、迁移素瘤患者预后的四基因生物标志物，该信号水平与＋＋和血管生成，或可作为易感基因与其他基因共同组成Ｍ１型巨噬细胞、ＣＤ４Ｔ淋巴细胞、ＣＤ８Ｔ淋巴细胞［２２］肿瘤的多基因联合标志物。（３）在某些肿瘤中，和自然杀伤细胞的数量呈正相关。此外，有学者ＨＡＰＬＮ３基因能诱导肿瘤微环境中免疫细胞的富集并筛选出ＣＤ２７６、ＵＱＣＲＦＳ１、ＨＡＰＬＮ３和ＰＩＰ４Ｐ１４个基激活相关免疫通路，从而增强免疫检查点抑制剂的应因，基于这４个基因的ｍＲＮＡ特征，可将患者分为具答性。ＨＡＰＬＮ３蛋白作为一种连接蛋白具有很重要的有不同生存结果的低风险组和高风险组，有效预测皮桥接作用，可能与多种肿瘤的发生和发展密切相关，并［２３］肤黑色素瘤患者的预后。综上，ＨＡＰＬＮ３基因与且具有作为开发药物治疗靶标的潜力。因此，进一步多种肿瘤免疫信号相关，且以ＨＡＰＬＮ３基因为基础研究ＨＡＰＬＮ３基因在肿瘤中的作用及机制可能为寻找的多基因信号模型有望成为黑色素瘤患者免疫治疗肿瘤早期诊断和预后判断的标志物或治疗靶点等提供效果和预后评价的生物标志物。新的思路和参考依据。２．４ＨＡＰＬＮ３基因与其他肿瘤除乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤外，有关ＨＡＰＬＮ３基因在膀胱癌、胰腺参考文献癌和肺腺癌中的研究亦有报告。免疫检查点抑制剂［１］ＳｐｉｃｅｒＡＰ，ＪｏｏＡ，ＢｏｗｌｉｎｇＲＡ，ｅｔａｌ．Ａｈｙａｌｕｒｏｎａｎｂｉｎｄｉｎｇ在膀胱癌中具有强大的抗肿瘤活性和良好的安全ｌｉｎｋｐｒｏｔｅｉｎｇｅｎｅｆａｍｉｌｙｗｈｏｓｅｍｅｍｂｅｒｓａｒｅｐｈｙｓｉｃａｌｌｙ［２４］性。一项队列研究显示，相较于ＨＡＰＬＮ３基因高ｌｉｎｋｅｄａｄｊａｃｅｎｔｔｏｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎｓｕｌｆａｔｅｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎｃｏｒｅ表达伴随ＣＤ８Ａ基因低表达的膀胱癌患者，膀胱癌组ｐｒｏｔｅｉｎｇｅｎｅｓ：ｔｈｅｍｉｓｓｉｎｇｌｉｎｋｓ［Ｊ］．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２００３，织中ＨＡＰＬＮ３基因低表达伴随ＣＤ８Ａ基因高表达的２７８（２３）：２１０８３－２１０９１．患者生存率更高，而且ＨＡＰＬＮ３基因与多个免疫检［２］ＷａｎｇＭＹ，ＨｕａｎｇＭ，ＷａｎｇＣＹ，ｅｔａｌ．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅａｎａｌｙｓｉｓ查点基因的表达呈正相关，如ＣＤ２７４、ＩＤＯ１、ＣＴＬＡ４、ｒｅｖｅａｌｓＭＦＧＥ８⁃ＨＡＰＬＮ３ｆｕｓｉｏｎａｓａｎｏｖｅｌｂｉｏｍａｒｋｅｒｉｎＬＡＧ３和ＨＡＶＣＲ２等，提示ＨＡＰＬＮ３基因上调可能引ｔｒｉｐｌｅ⁃ｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＯｎｃｏｌ，２０２１，１１：［２５］６８２０２１．起部分免疫检查点过度激活，导致患者预后不良。［３］ＦａｇｅｒｂｅｒｇＬ，ＨａｌｌｓｔｒöｍＢＭ，ＯｋｓｖｏｌｄＰ，ｅｔａｌ．Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅ另有研究发现，与亲本ＰＡＮＣ⁃１细胞相比，在ＫＲＡＳｈｕｍａｎｔｉｓｓｕｅ⁃ｓｐｅｃｉｆｉｃｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｇｅｎｏｍｅ⁃ｗｉｄｅｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ基因低表达的人胰腺癌ＰＡＮＣ⁃１细胞系（Ｐ⁃Ｍ，Ｐ⁃Ｗ）ｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃｓａｎｄａｎｔｉｂｏｄｙ⁃ｂａｓｅｄｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ［Ｊ］．ＭｏｌＣｅｌｌ［２６］中的ＨＡＰＬＮ３基因表达显著上调；而在胰腺导管Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２０１４，１３（２）：３９７－４０６．腺癌细胞向肝脏定植的过程中，肝细胞外基质中的［４］ＧｕｏＤＪ，ＺｈｏｕＹ，ＷｅｉＸＷ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙｓｔｕｄｙｏｆ［２７］ＨＡＰＬＮ３基因表达显著下调，提示ＨＡＰＬＮ３基因ｇｅｎｏｍｅ⁃ｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓｎｏｖｅｌｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｇｅｎｅｓｆｏｒ可能与胰腺癌的发生及肝转移密切相关。此外，在转ｓｅｒｕｍｍｉｎｅｒａｌｅｌｅｍｅｎｔｓｉｎｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＨａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｉｏｌ化生长因子β和肿瘤坏死因子α共同刺激肺腺癌细ＴｒａｃｅＥｌｅｍＲｅｓ，２０２２，２００（６）：２５４９－２５５５．

3广西医学２０２３年１月第４５卷第１期９１［５］Ｒｏｓｅ⁃ＭａｒｔｅｌＭ，ＳｍｉｌｅｙＳ，ＨｉｎｃｋｅＭＴ．Ｎｏｖｅｌｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ［１７］ＭøｌｌｅｒＭ，ＳｔｒａｎｄＳＨ，ＭｕｎｄｂｊｅｒｇＫ，ｅｔａｌ．Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｏｆｍａｔｒｉｘｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｃａｌｃｉｔｉｃｂｉｏｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．ｐａｔｔｅｒｎｓｏｆＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ⁃ｂａｓｅｄｆｉｅｌｄｅｆｆｅｃｔｓｉｎｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｌｙＪＰｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２０１５，１１６：８１－９６．ｎｏｒｍａｌｐｒｏｓｔａｔｅｔｉｓｓｕｅｆｒｏｍｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，［６］ＯｇａｗａＨ，ＯｏｈａｓｈｉＴ，ＳａｔａＭ，ｅｔａｌ．Ｌｐ３／ｈａｐｌｎ３，ａｎｏｖｅｌｌｉｎｋ２０１７，７（１）：４０６３６．ｐｒｏｔｅｉｎｔｈａｔｃｏ⁃ｌｏｃａｌｉｚｅｓｗｉｔｈｖｅｒｓｉｃａｎａｎｄｉｓｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｌｙ［１８］ＨａｌｄｒｕｐＣ，ＰｅｄｅｒｓｅｎＡＬ，ＯｇａａｒｄＮ，ｅｔａｌ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｕｐ⁃ｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｐｌａｔｅｌｅｔ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｉｎａｒｔｅｒｉａｌｏｆＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ３ａｎｄＺＮＦ６６０ｐｒｏｍｏｔｅｒｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｎｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＭａｔｒｉｘＢｉｏｌ，２００４，２３（５）：２８７－２９８．ｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｔｉｓｓｕｅａｎｄｌｉｑｕｉｄｂｉｏｐｓｉｅｓ［Ｊ］．ＭｏｌＯｎｃｏｌ，［７］ＩｔｏＹ，ＳｅｎｏＳ，ＮａｋａｍｕｒａＨ，ｅｔａｌ．ＸＨＡＰＬＮ３ｐｌａｙｓａｋｅｙ２０１８，１２（４）：５４５－５６０．ｒｏｌｅｉｎｃａｒｄｉｏｇｅｎｅｓｉｓｂｙｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇｔｈｅｈｙａｌｕｒｏｎａｎｍａｔｒｉｘ［１９］ＰａｔｅｌＰＧ，ＷｅｓｓｅｌＴ，ＫａｗａｓｈｉｍａＡ，ｅｔａｌ．Ａｔｈｒｅｅ⁃ｇｅｎｅＤＮＡａｒｏｕｎｄｈｅａｒｔａｎｌａｇｅ［Ｊ］．ＤｅｖＢｉｏｌ，２００８，３１９（１）：３４－４５．ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｂｉｏｍａｒｋｅｒａｃｃｕｒａｔｅｌｙｃｌａｓｓｉｆｉｅｓｅａｒｌｙｓｔａｇｅｐｒｏｓｔａｔｅ［８］ＡｂａｔａｎｇｅｌｏＧ，ＶｉｎｄｉｇｎｉＶ，ＡｖｒｕｓｃｉｏＧ，ｅｔａｌ．Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｐｒｏｓｔａｔｅ，２０１９，７９（１４）：１７０５－１７１４．ａｃｉｄ：ｒｅｄｅｆｉｎｉｎｇｉｔｓｒｏｌｅ［Ｊ］．Ｃｅｌｌｓ，２０２０，９（７）．［２０］ＳｉｅｇｅｌＲＬ，ＭｉｌｌｅｒＫＤ，ＦｕｃｈｓＨＥ，ｅｔａｌ．Ｃａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，［９］ＭｅｌｌａｉＭ，ＣａｓａｌｏｎｅＣ，ＣｏｒｏｎａＣ，ｅｔａｌ．Ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎｓｕｌｐｈａｔｅ２０２１［Ｊ］．ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎ，２０２１，７１（１）：７－３３．ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎｓｉｎｔｈｅｔｕｍｏｕｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ［Ｊ］．ＡｄｖＥｘｐ［２１］ＭｅｉＹ，ＣｈｅｎＭＭ，ＬｉａｎｇＨ，ｅｔａｌ．Ａｆｏｕｒ⁃ｇｅｎｅｓｉｇｎａｔｕｒｅｐｒｅｄｉｃｔｓＭｅｄＢｉｏｌ，２０２０，１２７２：７３－９２．ｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄａｎｔｉ⁃ＣＴＬＡ４ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｓｂａｓｅｄｏｎ［１０］ＫｕｏＳＪ，ＣｈｉｅｎＳＹ，ＬｉｎＣ，ｅｔａｌ．Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｅｌｅｖａｔｉｏｎｏｆｉｍｍｕｎｅｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｍｅｌａｎｏｍａ［Ｊ］．ＣｏｍｍｕｎＢｉｏｌ，ＣＬＤＮ１６ａｎｄＨＡＰＬＮ３ｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔ２０２１，４（１）：３８３．ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２０１０，２４（３）：７５９－７６６．［２２］ＺｈａｎｇＣ，ＤａｎｇＤ，ＷａｎｇＹ，ｅｔａｌ．Ａｎｏｍｏｇｒａｍｃｏｍｂｉｎｉｎｇａ［１１］Ｓａｎｔｕａｒｉｏ⁃ＦａｃｉｏＳＫ，Ｃａｒｄｏｎａ⁃ＨｕｅｒｔａＳ，Ｐｅｒｅｚ⁃ＰａｒａｍｏＹＸ，ｆｏｕｒ⁃ｇｅｎｅｂｉｏｍａｒｋｅｒａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｅｔａｌ．Ａｎｅｗｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｉｇｎａｔｕｒｅｆｏｒｔｒｉｐｌｅ⁃ｎｅｇａｔｉｖｅｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｍｅｌａｎｏｍａ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＯｎｃｏｌ，２０２１，１１：５９３５８７．ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｕｓｉｎｇｆｒｏｚｅｎｆｒｅｓｈｔｉｓｓｕｅｂｅｆｏｒｅｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ［２３］ＢａｉＨ，ＷａｎｇＹ，ＬｉｕＨ，ｅｔａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｆｏｕｒ⁃ｍＲＮＡｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＭｏｌＭｅｄ，２０１７，２３（１）：１０１－１１１．ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ⁃ｂａｓｅｄｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｓｉｇｎａｔｕｒｅｆｏｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｍｅｌａｎｏｍａ［Ｊ］．［１２］ＳｃｈｗｅｒｔｆｅｇｅｒＫＬ，ＣｏｗｍａｎＭＫ，ＴｅｌｍｅｒＰＧ，ｅｔａｌ．Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ，ＦｒｏｎｔＧｅｎｅｔ，２０２１，１２：６８０６１７．ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｄｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ［２４］ＬｙｕＱ，ＬｉｎＡ，ＣａｏＭ，ｅｔａｌ．ＡｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎＴＰ５３ａｒｅａｐｏｔｅｎｔｉａｌＩｍｍｕｎｏｌ，２０１５，６：２３６．ｂｉｏｍａｒｋｅｒｏｆｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｏｂｅｎｅｆｉｔｆｒｏｍｉｍｍｕｎｅ［１３］ＢｈａｒｄｗａｊＡ，ＦｒａｎｋｅｌＷＬ，ＰｅｌｌｅｇａｔａＮＳ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＣｏｎｔｒｏｌ，２０２０，２７（１）：ｖｅｒｓｉｃａｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｐｉｎｄｌｅｃｅｌｌｔｕｍｏｒｓ１０７３２７４８２０９７６６６５．ｃｏｎｔｒａｓｔｓｗｉｔｈｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｅｐｉｔｈｅｌｉａｌａｎｄ［２５］ＭａＪ，ＨｅＮ，ＷａｎｇＪ，ｅｔａｌ．ＣＤ８ＡａｎｄＨＡＰＬＮ３ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｔｈｅｒｔｕｍｏｒｓ⁃⁃ａｔｉｓｓｕｅｍｉｃｒｏａｒｒａｙ⁃ｂａｓｅｄｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＡｐｐｌｐｒｏｆｉｌｉｎｇｔｏｒｅｖｅａｌａｎｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃｓｕｂｔｙｐｅｏｆｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍＭｏｌＭｏｒｐｈｏｌ，２００８，１６（３）：２６３－２６６．ｗｉｔｈｆａｖｏｒａｂｌｅｓｕｒｖｉｖａｌ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０２０，３８：ｅ１５１９３．［１４］ＭｏｒｇａｎＡＥ，ＤａｖｉｅｓＴＪ，ＭｃＡｕｌｅｙＭＴ．ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＤＮＡ［２６］李朝东．胰腺癌细胞ＫＲＡＳ基因长期低表达下的基因表ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｎａｇｅｉｎｇａｎｄｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮｕｔｒＳｏｃ，２０１８，达谱特征及胰腺癌潜在治疗靶点的研究［Ｄ］．上海：华７７（４）：４１２－４２２．东理工大学，２０１２．［１５］ＨａｌｄｒｕｐＣ，ＭｕｎｄｂｊｅｒｇＫ，ＶｅｓｔｅｒｇａａｒｄＥＭ，ｅｔａｌ．ＤＮＡ［２７］ＡｌＴＫ，ＺｅｐｐＭ，ＢｅｒｇｅｒＩ，ｅｔａｌ．Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｓｉｇｎａｔｕｒｅｓｆｏｒｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｃｏｌｏｎｉｚｉｎｇｔｈｅｌｉｖｅｒｍｏｄｕｌａｔｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｉｒｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒａｆｔｅｒｒａｄｉｃａｌｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｙｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｌｏｃａｌｉｚｅｄｐｒｏｓｔａｔｅｍａｔｒｉｘｇｅｎｅｓ［Ｊ］．ＧｅｎｅｓＣａｎｃｅｒ，２０１８，９（５／６）：２１５－２３１．ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１３，３１（２６）：３２５０－３２５８．［２８］ＳａｉｔｏＡ，ＳｕｚｕｋｉＨＩ，ＨｏｒｉｅＭ，ｅｔａｌ．Ａｎｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［１６］ＢｊｅｒｒｅＭＴ，ＮｏｒｇａａｒｄＭ，ＬａｒｓｅｎＯＨ，ｅｔａｌ．ＥｐｉｇｅｎｅｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓｐｒｏｆｉｌｉｎｇｒｅｖｅａｌｓｔａｒｇｅｔｇｅｎｅｓｏｆＴＧＦ⁃βａｎｄＴＮＦ⁃αｐｏｓｓｉｂｌｙｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｔｕｍｏｒＤＮＡｉｎｌｏｃａｌｉｚｅｄａｎｄｍｅｔａｓｔａｔｉｃｐｒｏｓｔａｔｅｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｍｉｃｒｏＲＮＡｓｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳｃａｎｃｅｒ：ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｂｉｏｍａｒｋｅｒｐｏｔｅｎｔｉａｌ［Ｊ］．Ｃｅｌｌｓ，Ｏｎｅ，２０１３，８（２）：ｅ５６５８７．２０２０，９（６）．（收稿日期：２０２２⁃０９⁃１０修回日期：２０２２⁃１１⁃１８）