sirt1基因与肿瘤的关系研究进展论文

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1、SIRT1基因与肿瘤的关系研究进展论文【摘要】SIRT1是哺乳动物中重要的NAD+依赖性去乙酰化酶，参与许多重要的生理和病理过程，如衰老、细胞死亡和肿瘤发生。由于可以下调多种抑癌因子，SIRT1起初被认为是肿瘤促进因子。最新证据显示SIRT1也可以通过下调c-myc和mTOR等信号通路来扮演肿瘤抑制因子的角色。本文就目前对SIRT1的认识及其在肿瘤发生的功能上存在的一些争议进行论述。【关键词】SIRT1;促癌因子;抑癌因子AbstractSIRT1isanNAD+-dependentdeacetylaseinmammaliancell

2、sandplaysimportantrolesinsenescence，celldeathandtumorigenesis.SIRT1orpromotersinceitnegativelyregulatesmanytumorsuppressors.Thereisneorsuppressorbasedonitsroleinnegativelyregulatingc-mycandmTORsingnalpathorigenesis.Keyorsuppressor;tumorpromoter对酵母衰老的研究发现，沉默信息调节因子(silent

3、informationregulator2，SIR2)及其同源基因对细胞的生存、衰老、凋亡等生理活动起着非常重要的调节作用1。在各种物种中发现的SIR2的同源蛋白质统归为Sirtuins家族。该家族在哺乳动物中共有7个成员(SIRT1～SIRT7)，其中SIRT1与SIR2的同源性最高.freelide，NAM)和1分子2-O-乙酰基和1-ADP-核糖4。Sirt1具有许多生理功能，如在糖脂代谢中可以增强肝脏糖异生、降低脂质积累，促进胰岛B细胞分泌胰岛素。在应激条件下可以减少细胞凋亡,增加细胞自我修复和存活的几率，同时还可以延长寿命7

4、。本文关注的是目前关于SIRT1在肿瘤中的作用，并且讨论SIRT1成为抗肿瘤过程中新治疗靶点的可能性。2SIRT1的致癌作用研究2.1SIRT1在多种肿瘤中高表达有关文献指出，SIRT1在白血病、成胶质细胞瘤、前列腺癌、原发性结直肠癌、皮肤癌等多种癌症中的表达明显较相应的正常组织或细胞高8~12。SIRT1还是HDAC(histonedeacetylase)家族中惟一被发现在白血病淋巴母细胞中较正常淋巴母细胞高表达的成员;SIRT1在CD133阳性恶性胶质瘤细胞中的表达水平是CD133阴性恶性胶质瘤细胞的4.9倍;在三个转基因小鼠前列

5、腺癌模型以及人类的前列腺癌中证实，SIRT1的表达程度与腺癌分化水平负有关，分化越低的腺癌组织中SIRT1蛋白的阳性率越高;SIRT1在结直肠癌组织和细胞中均明显上调，并可以作为其诊断的良好标记物;SIRT1在非色素瘤皮肤癌中普遍过表达，包括在鳞状细胞癌、基底细胞癌中明显高于正常皮肤组织。基于以上发现，SIRT1基因被大部分学者认为是一个原癌基因2。2.2SIRT1下调多种抑癌因子SIRT1下调多种抑癌因子主要是通过对不同的组蛋白和非组蛋白去乙酰化来实现的，这些蛋白主要包括：Hl、H3、H4、p53、p73、FOXOs、ku-70、E

6、2F1等，如图1所示2。图1SIRT1的致癌机制示意图正常细胞和有机体内组蛋白乙酰化和去乙酰化之间存在着一种平衡，这种平衡是受到严格调控的，并决定着细胞的命运。平衡的打破成为产生某些癌症的直接诱因。SIRT1通过与H1赖氨酸26位、H3赖氨酸9位、H4赖氨酸16位等位点结合，使组蛋白乙酰化水平降低并导致原本松弛的核小体变得十分紧密,不利于特定基因的表达,包括一些肿瘤抑制基因，从而促进细胞增殖，抑制其分化和凋亡13。P53是细胞生长周期中的负调节因子，在转录水平上调控一些编码细胞生长和凋亡过程中的因子的基因从而抑制肿瘤的发生。SIRT1

7、可以使p53赖氨酸382位去乙酰化，使p53活性降低、稳定性下降，抑制p53在DNA损伤或氧化应激时的作用，导致依赖于p53的CDKN1A和BAX的转录受到抑制14。P73基因是P53家族的一个新成员,在结构和功能上与P53基因具有相似性。SIRT1在体内外通过与P73直接结合使其去乙酰化，抑制其转录活性，进而阻止由p73诱导的细胞凋亡15。Foxo3a是FOX蛋白家族的一个重要成员，作为一种新兴的抑癌因子，与细胞转化，肿瘤发生、发展及血管生成关系密切。SIRT1可以催化FOXO3a去乙酰化，使其倾向于促进细胞周期调控相关的下游靶基因

8、p27KIP和DNA修复相关的下游靶基因GADD45的表达，并抑制凋亡相关的下游靶基因Bim、Fasligand的表达16。Ku-70蛋白是DNA结合蛋白，在维持人体正常免疫功能、调节DNA修复、防止细胞恶变有重要作用。