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有机化学DOI:10.6023/cjoc202300001亮点述评ChineseJournalofOrganicChemistryHIGHLIGHT(－)-PrincipinolC的全合成研究陈彦宇高栓虎*(华东师范大学化学与分子工程学院上海市绿色化学与化工过程绿色化重点实验室上海200062)TotalSynthesisof(－)-PrincipinolCChen,YanyuGao,Shuanhu*(ShanghaiKeyLaboratoryofGreenChemistryandChemicalProcesses,SchoolofChemistryandMolecularEngineering,EastChinaNormalUniversity,Shanghai200062)天然产物全合成是有机化学中的重要研究领域,其持续不断发展为创新药物的发现提供了重要的保证.其中,约一半新发现的小分子药物都来源于天然产物及其衍生物[1].由于天然产物结构复杂,含量稀少且难以通过分离手段来获得稳定来源,极大地限制了天然产物在药物研发中的应用.合成方法与策略的创新,对推动天然产物全合成领域的发展起着非常关键的作用.值得注意的是,利用分子内的Pauson-Khand反应在合成具有环戊烯酮骨架的天然产物中扮演着重要角色[2].一个多世纪以来,木藜芦烷型二萜天然产物(GrayananeDiterpenoids)一直受到科学家们的广泛关注.迄今为止,已经从杜鹃花科植物中分离并鉴定超过200图1木藜芦烷型二萜天然产物1～3的结构多个木藜芦烷型二萜天然产物.它们具有良好的生物活Figure1Structuresofgrayananediterpenoids1～3性,例如可以作为钠离子通道阻滞剂来使用,并且具有作者在前期研究基础上[8],从商业可得的2-环己烯-镇痛、镇静作用,此外还具有PTP1B磷酸酶的抑制活性.1-酮底物4出发,经过5步反应转化得到双环[3.2.1]辛烷由于木藜芦烷型二萜天然产物独特的化学结构引起了化合物5.通过还原条件筛选,使用二异丁基氢化铝合成化学工作者的浓厚兴趣,我国合成化学家在此领域(DIBAL-H)作为还原剂,以58%和33%收率分别得到二做出了卓越的贡献[4-6].醇化合物10和醛化合物6.前者可以通过四甲基哌啶氧2014年,侯爱君课题组[3]从中国藏南杜鹃植物提取化物(TEMPO)/二乙酸碘苯(PIDA)选择性氧化以及碱介物中(Rhododendronprincipis)分离得到一种新型木藜芦导下逆Aldol/Aldol反应,重新转换得到醛化合物6.值烷型二萜化合物principinolsC(3,图1).从结构上看,得注意的是,在还原的过程中,通过逆Aldol/Aldol反应principinolsC(3)拥有独特的5/7/6/5四环核心骨架,包能够将醛化合物7中C(14)的立体构型进行翻转.另外,括[3.2.1]桥环结构和11个手性中心.该分子属于具有高由于受到空间位阻影响,还原醛化合物8的反应速度比氧化态的复杂天然萜类天然产物,具有很高的合成挑还原醛化合物7更慢.然后,在VO(acac)2和TBHP促进战.下,以羟基作为导向基团发生选择性的环氧化,得到环近日,北京大学药学院贾彦兴课题组[7]巧妙地使用氧化合物11,并通过单晶确认其结构.作者通过构型分Pauson-Khand反应,高效地构建5/7双环结构,完成了析,认为针对具有拥挤化学环境的双环[3.2.1]辛烷结构,结构复杂的木藜芦烷型二萜(－)-principinolC的首次不环氧化物不易受到亲核试剂的影响.因此,选择保留环对称全合成(Scheme1).*Correspondingauthor.E-mail:shgao@chem.ecnu.edu.cn.PublishedonlineDecember9,2022.Chin.J.Org.Chem.2023,43,357～358©2023ShanghaiInstituteofOrganicChemistry,ChineseAcademyofScienceshttp://sioc-journal.cn/357
1有机化学亮点述评图式1(－)-PrincipinolC的全合成Scheme1Totalsynthesisof(－)-principinolC氧基团,开展后续的化学转化.基于此,实现了木藜芦烷型二萜(－)-principinolC的在对羟基进行甲氧甲基(MOM)保护之后,作者为高效合成.该工作对相关的二萜天然产物的合成及了在两边侧链引入烯基与炔基取代基团,通过VanPauson-Khand反应的进一步合成应用具有重要的借Leeson反应、臭氧化切断及格氏反应等6步官能团转化,鉴意义.可以高效地合成烯炔化合物13.References接下来,作者的研究工作主要集中于利用关键的[1]Newman,D.J.;Cragg,G.M.J.Nat.Prod.2016,79,629.Pauson-Khand反应构建5/7双环核心结构.研究发现,[2]Yang,Z.Acc.Chem.Res.2021,54,556.构象受限的烯烃化合物13更加有利于形成所需的5/7[3]Liu,C.-C.;Lei,C.;Zhong,Y.;Gao,L.-X.;Li,J.-Y.;Yu,M.-H.;Li,J.;Hou,A.-J.TetrahedronLett.2014,70,4317.双环结构化合物,通过控制反应温度,以45%收率得到[4]Gao,J.;Rao,P.;Xu,K.;Wang,S.;Wu,Y.;He,C.;Ding,H.J.Am.目标产物15.后续经过高效的官能团转化,最终经过16Chem.Soc.2020,142,4592.[5]Kong,L.;Yu,H.;Deng,M.;Wu,F.;Jiang,Z.;Luo,T.J.Am.Chem.步反应,以2.8%的总产率完成了(－)-PrincipinolC(3)的Soc.2022,144,5268.首次不对称全合成.[6]Wang,Y.;Zhao,R.;Yang,M.J.Am.Chem.Soc.2022,144,15033.[7]Ma,T.;Cheng,H.;Pitchakuntla,M.;Ma,W.;JiaY.J.Am.Chem.总之,贾彦兴课题组通过对目标分子结构的深Soc.2022,144,20196.刻理解,巧妙利用cascadereduction/aldol/retro-aldol[8]Guo,J.;Li,B.;Ma,W.;Pitchakuntla,M.;Jia,Y.Angew.Chem.,Int.Ed.2020,59,15195.反应,完成了C-14位正确构型羟基的构建.并首次采用Pauson-Khand反应解决了5/7双环的构建问题。(Lu,Y.)358http://sioc-journal.cn/©2023ShanghaiInstituteofOrganicChemistry,ChineseAcademyofSciencesChin.J.Org.Chem.2023,43,357～358
