新制剂与仿制药品的生物等效性试验设计与要求-顾景凯111121幻灯片

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新制剂与仿制药品的生物等效性试验设计与要求吉林大学药物代谢研究中心吉林大学白求恩第一医院临床药理中心E-mail:gujk@jlu.edu.cn或gujingkai@gmail.comTel:0431-85155381/8878210013504303893长春市前进大街2699号吉林大学生命科学楼345室，邮编：130012顾景凯

1等效性指导原则简介123几种常见制剂的BE评价仿制药的等效性试验主要内容2

2第一部分等效性指导原则简介

3应遵循SFDA《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》4

4指导原则的主要内容5

5

6生物等效性（Bioequivalence,BE）BE是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。BE是以预先确定的等效标准和限度进行的比较，是保证含同一药物活性成分的不同制剂质量一致性的依据，是判断后研发产品是否可替代已上市药品使用的依据。磷霉素钙生物等效性试验7

7药学等效性≠生物等效性均为评价药品质量的指标药学等效药物存在的问题辅料、生产工艺不同会造成体内吸收行为改变生物等效可以判断药物在体内吸收速度和程度有无显著差异8

8药代动力学研究方法SFDA推荐的生物等效性研究方法9★测量不同时间点的生物样本中药物浓度，获得药物浓度-时间曲线（Concentration-Timecurve）；★得出药代动力学参数AUC、Cmax、Tmax等；通过统计学比较以上参数，判断两制剂是否生物等效。

910药效动力学研究方法SFDA推荐的生物等效性研究方法在无可行的药代动力学研究方法建立生物等效性研究时，可以考虑用明确的可分级定量的人体药效学指标通过效应-时间曲线（Effect-Timecurve）与参比制剂比较来确定生物等效性。

1011通过以参比制剂为对照的临床比较试验，以综合的疗效终点指标来验证两制剂的等效性。临床比较试验方法SFDA推荐的生物等效性研究方法体外研究方法属于高溶解度，高渗透性，快速溶出的口服制剂可以采用体外溶出度比较研究的方法验证生物等效。

11生物样本分析方法的建立和确证实验设计与操作数据处理及统计分析结果的评价临床报告内容BE研究具体要求12

12BE实验设计与操作中的注意事项交叉设计采用2×2交叉、3×3交叉等设计受试者的选择选择男性健康受试者18～24例参比制剂原创药/主导产品给药剂量与临床单次用药剂量一致取样注意取样点的分布,要完整的药-时曲线13

13第二部分几种常见制剂的BE评价14

14在单次给药和多次给药达稳态两种条件下进行等效性评价口服缓（控）释制剂15

15参比制剂的选择由受试制剂决定仿制药：原创药/主导产品——缓（控）释制剂创新药：原创药/主导产品——普通制剂试验设计与参比制剂的选择有关16

16单次给药试验确认受试制剂的缓（控）释药代动力学特征17

17不同时间点生物样品药物浓度药代动力学参数:如AUC0→t、Cmax、Tmax、F值等体现缓（控）释特征的吸收速率常数Ka和平均滞留时间MRT等应提供的药物代谢动力学参数18

18参比制剂为缓（控）释制剂，若AUC、Cmax、Tmax均符合生物等效性统计学要求，可认定生物等效参比制剂为普通制剂，要求受试制剂AUC不低于参比的80%，且Cmax明显降低，Tmax明显延迟结果评价19

19多次给药试验多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血药浓度和波动情况20

20试验设计若参比为缓（控）释制剂连续服药达7个消除半衰期达稳态后参照单次给药采样时间点设计，测定末次给药完整血药浓度-时间曲线。若参比为普通制剂达稳态后，受试制剂选末次给药，参照单次给药采样时间点设计，计算各参数。而参比制剂仍按临床用法给药，按2次给药的药时曲线确定采样时间点，测得AUC是实际2次给药后的总和，稳态峰浓度、达峰时间及谷浓度可用2次给药的平均值。21

21多次给药达稳态的药-时曲线Css-maxCss-minAUCss22

22受试/参比制剂不同时间点的血药浓度数据受试者末次给药前至少连续3次测定的谷浓度Cmin各受试者在血药浓度达稳态后末次给药的药-时曲线。稳态峰浓度Css-max、达峰时间Tmax及谷浓度Css-min的实测值。并计算末次剂量服药前与达τ时间点实测Css-min的平均值各受试者的稳态药时曲线下面积AUCss、平均稳态血药浓度Cav各受试者血药浓度波动度DFss蓄积因子R应提供的药物代谢动力学参数23

23结果评价参比制剂为缓（控）释，同单次给药试验的统计参比制剂为普通制剂，缓释制剂的波动系数应≤普通制剂才合理24

24异常情况的处理缓释制剂的波动系数>普通制剂的情况25

25可能的原因制剂在处方筛选时预实验不足如未经初步动物或/及人体试验即确定处方，从而导致缓释制剂血药浓度的“不合理波动”客观存在、暂且称之为“合理波动”的情况由于受生物利用度及药物胃肠停留部位和停留时间的限制，药物的释放和吸收速度的降低值，往往低于预期理论值。26

26解决办法考察该品种Cmax和Cmin的变化及治疗窗和安全范围若以上条件未知要进一步说明波动在临床上可接受必要时更改处方进行临床治疗学研究（至少100对病例的临床试验）若该品种的治疗窗和安全范围较宽，且有证据表明Cmax和Cmin的波动在其安全有效范围内，或药物的有效性、安全性主要与AUC相关，则可接受缓释制剂的波动系数>普通制剂。27

27举例盐酸二甲双胍缓释片降血糖药物波动系数>普通制剂申报单位需提供明确的证据,表明其产品血药浓度波动是否在临床安全有效剂量范围内metformin《波动系数在申报缓释制剂中的重要作用》中国临床药理学杂志28

28洛伐他汀缓释片降血脂药物体内活性代谢物－洛伐他汀酸等效性试验单次给药等效或偏低多次给药可能偏高做多次给药和临床研究Lovastatin举例29

29BE做还是不做？其他口服制剂30

30可溶颗粒、泡腾颗粒等口服固体制剂和糖浆剂、酊剂和口服溶液制剂，可不做BE口服混悬液、口服乳剂应进行BE研究31

31也要做BE？注射剂32

32改变体内分布代谢的特殊注射剂，脂质体、乳剂、微囊（球）等，其质量和活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，引起药物在体内分布和消除的差异，这类制剂需要进行非临床研究和临床试验。33

33奥曲肽微球注射剂奥曲肽为人工合成的八肽环状化合物其微球缓释注射剂的生物等效性实验：（动物实验）与国外生产的注射液（静滴）比较与国外生产的缓释注射剂比较举例Octreotide34

340.02.04.06.08.00.01.02.03.04.05.06.0Time(h)Concentration(ng/ml)0.00.51.01.52.02.5020040060080010001200Time(h)Concentration(ng/ml)参比制剂受试制剂静脉滴注的药－时曲线（0-6h）受试和参比缓释注射剂的药-时曲线（0-1200h）35

35局部给药制剂36

36产生全身疗效制剂先进行动物局部刺激性和/或过敏性试验研究以被仿制药为参比制剂，以药代参数为指标进行人体生物等效性试验产生局部疗效制剂一般应进行动物局部刺激性和/或过敏性试验研究概述37

372003年3月FDA发布局部作用的鼻腔气雾剂和喷雾剂生物利用度及生物等效性研究的工业指导原则（草案）38

38BE研究：推荐以体外试验来证明与已上市药品等效局部作用的鼻腔气雾剂和喷雾剂的等效性评价（FDA标准）鼻腔吸入用溶液剂39

39若可以进行药物/药物成分血药浓度检测BE评价包括体外试验、验证局部作用的临床试验、以药代动力学方法进行的BE实验若无法检测药物/药物成分的血药浓度BE评价包括体外试验、验证局部作用的临床试验、以药效学方法或验证全身作用的临床试验方法进行的BE实验局部作用的鼻腔气雾剂和喷雾剂的等效性评价（FDA标准）鼻腔吸入用混悬剂40

40参考FDA要求，结合我国目前药品研发现状、法规要求及技术评价等因素综合考虑如吸入用混悬剂仅进行体外试验证尚不能充分证明与已上市品种的生物等效，则还需进行体内试验BE/临床研究来证实其与已上市药品生物等效SFDA规定局部起作用的鼻腔吸入用混悬剂41

41噻托溴铵喷雾剂噻托溴铵喷雾剂地塞米松可测定血药浓度的LOQ为0.5pgtiotropium举例42

42第三部分仿制药的等效性试验具有特殊性质的仿制药等效性试验的特殊设计

43FDA有关特殊药物的指导原则特殊药物开展等效性试验的参考性原则简介

44特殊药物等效性试验的指导原则发布于2007年5月草案“推荐”45

45http://www.fda.gov/cder/guidance/bioequivalence/default.htm46

46半衰期长的药物平行还是交叉？

47SFDA双处理、双周期，两序列的交叉设计清洗期一般不应短于7个消除半衰期但有些药物或其活性代谢物半衰期很长，平行组设计进行，样本量增加48

48FDA首选：非重复、单次剂量的交叉试验不满足首选：平行设计采血时间点足够长，使药物能穿过胃肠道、完成吸收过程对于分布和消除中个体差异小的药物：AUC0-72hr对于分布和消除中个体差异大的药物：“截短”AUC需谨慎（提供证据）49

49FDA有关度他雄胺等效性试验的规定Note:Asanoption,duetotherelativelylonghalf-life,thefirmmaywishtoconductthesestudiesusingaparalleldesign.Asanadditionaloptionforeitherthecrossoverorparalleldesign,thefirmmaywishtotruncatetheAUCat72hours.——DraftGuidanceonDutasteride举例Dutasteride50

50阿仑膦酸钠——平行的实验设计第三代二膦酸盐类骨吸收抑制剂临床应用：绝经后妇女骨质疏松症恶性高钙血症变形性骨炎男性骨质疏松症消除半衰期超过10年举例阿仑膦酸钠的释放速率曲线Alendronate51

51测试：血还是尿？生物样本的选择

52SFDA生物样本（如全血、血浆、血清或尿液）反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程原形或活性代谢物主要由尿排泄（大于给药剂量的70%），可以考虑尿药法测定不能反映药物吸收速度，误差因素较多，一般不提倡采用53

53阿仑膦酸钠——测定尿药浓度在人体中到达血流的药物，大约20～60%最终贮存于骨中，余下部分迅速从尿中排泄给药后24小时内，余留在体内的99%以上的阿仑膦酸钠集聚于骨中在72小时内大约50%的药物在尿中排泄静脉输注后6小时内血药浓度下降95%以上，12小时左右血药浓度已检测不到举例阿仑膦酸钠的累积排泄量曲线54

54呋喃妥英——测定尿药浓度硝基呋喃类抗菌药临床用于急慢性尿道炎30~40%原形药自尿排出有些药品可能因为尿药浓度太低而达不到治疗作用举例nitrofurantoin55

55测活性代谢物还是母体药？测试对象的选择

56选择代谢物的理由——一般的观点母药是无活性的前药母药的血浆浓度太低,由于没有适当敏感的测定方法,不能监测母药迅速代谢成有活性的代谢物母药与代谢物虽均有活性,但代谢物的浓度较高57

57FDA可以为母体药、活性组分及代谢物BA：测定药物组分的浓度和活力，测定母药及主要代谢产物BE：首选测定原形药：母体药物的药-时曲线更加灵敏，更能反映代谢物的情况例外1：母体药物浓度太低—置信区间法，参考例外2：药物由肠壁或其它系统代谢——如果代谢物与安全性和有效性相关，同时测定代谢物和体用置信区间法分析母药；代谢物数据可为研究治疗结果提供证据58

58尼麦角林等效性试验Hnicergoline1-methyl-10a-methoxy-9,10dihydrolysergol(MMDL)举例HH10a-methoxy-9,10dihydrolysergol(MDL)59

59受试者的选择男性？女性？健康人还是患者？受试者的选择

60SFDA——一般的情况一般情况应选择男性健康受试者。对受试者的要求：年龄体重体检等61

61SFDA——选择女性健康受试者特殊作用的药品，则应根据具体情况选择适当受试者。选择健康女性受试者应避免怀孕的可能性选择女性受试者还应注意：生理周期或避孕药物的影响62

62雌激素使男性女性化的风险举例炔雌醇EthinylEstradiol63

63SFDA——选择患者作为受试者的情况如待测药物存在已知的不良反应，可能带来安全性担忧，也可考虑选择患者作为受试者。64

64氯氮平举例氯氮平主要用于治疗精神分裂症和躁狂症。健康受试者服用单剂量该药物，严重不良反应发生率为11.8%,而患者首次服用该药不良反应发生率仅为0.3%。Leponex65

65特殊的实验设计副作用大的药物

66举例与解释1——替加氟经肝作用生成氟脲嘧啶，抗癌作用患者多剂量平行试验5-FluorouracilTegafur67

67举例与解释2——格列吡嗪降血糖减少给药量采用更加灵敏的方法，如LC/MS法Max.339.7cps.1.02.03.00%20%40%60%80%100%Rel.Int.(%)右图：LC/MS法测定格列吡嗪血药浓度sd01色谱图68

68举例与解释3——吲哚美辛非甾体抗炎药,抗炎、解热、镇痛胃肠道刺激大与食物同时服用试验数据更好地指导临床用药Indomethacin69

69解决方案高变异性药物高变异性药物

70SFDA定义高变异性药物（Highlyvariabledrug）：当某一药物的个体内变异系数（以AUC或Cmax计算的个体内变异系数）大于或等于30%时，称之为高变异药物。71

71FDA与高变异性药物相关的规定对于目前的统计方法,18-24例可满足大多数药物对样本量的要求，但对某些变异性大的药物可能需要适当增加例数。而对于某些高变异性药物（HighlyVariableDrug），根据具体情况，除采用增加例数的办法外，可采用重复交叉设计,对同一受试者两次接受同一制剂时可能存在的个体内差异进行测定。72

72解决方案——一般的观点增加样本量重复交叉设计和多剂量稳态评价放宽等效性判断的限值73

73手性药物分别测定对映体？还是测定外消旋体？手性药物

74FDABA：测定单个对映体BE：测定外消旋化合物BE中，只有满足全部以下条件，才能测定单个对映体：对映体药效学特征不同对映体药代动力学特征不同至少有一个对映体为非线性吸收75

75西沙必利等效性试验1.02.03.0Time,min0.01.0e42.0e43.0e44.0e45.0e46.0e4Intensity,cps2.32西沙必利人体生物等效性试验西沙必利色谱图举例Cisapride(-)-cisapride的AUC及Cmax是(+)-cisapride的2-3倍76

76治疗窗窄的药物是否可以放宽等效限度？治疗窗窄的药物

77SFDA对于AUC，一般要求90％可信区间在80％－125％范围内。对于治疗窗窄的药物，这个范围可能应适当缩小，而在极少数情况下，如果经临床证实合理的情况下，也可以适当放宽范围。对Cmax也是如此。78

78FDA地高辛、锂、苯妥英、茶碱、华法林——参考应用额外的试验或对照保证含有治疗窗窄的药物的药品的质量——可交换性，不影响实际应用除特殊说明外，等效性范围不变79

79地高辛与苯妥英钠地高辛治疗心力衰竭临床监测药物浓度30例受试者苯妥英钠抗癫痫、心率失常、三叉神经痛FDA：重复交叉设计举例DigoxinPhenytoin80

80不同成盐形式的同一种组分的药物——问题与探讨相同组分的药物

81七叶皂苷——钠盐与精氨酸盐举例CH3CH3CH3OOOR1H3COHOOHOCOOHOHOOOOHOHHOOOHOHHOCH3H3CCH2OHCH2OHR2R3CH3CH3CH3OOOR1H3COHOOHOCOOHOHOOOOHOHHOOOHOHHOCH3H3CCH2OHCH2OHR2R3组分R1R2R3七叶皂苷A(β-Aescin)CH3CH3OH4””3””2””5””1””CH3CH3OH4””3””2””5””1””-COCH3-H七叶皂苷B(β-Aescin)CH3CH3OH4””3””2””5””1””CH3CH3OH4””3””2””5””1””-COCH3-H七叶皂苷C(α-Aescin)CH3CH3OH4””3””2””5””1””CH3CH3OH4””3””2””5””1””-H-COCH3七叶皂苷D(α-Aescin)CH3CH3OH4””3””2””5””1””CH3CH3OH4””3””2””5””1””-H-COCH382

82伪麻黄碱+水杨酸=？举例+PseudoephedrineSalicylicAcid83

83总结等效性指导原则简介几种常见制剂的BE评价仿制药的等效性试验84

84LC/MS/MS方法测定生物样品中的药物浓度获得复杂基质中单一成分的质谱图，有利于药物、药物代谢物和内源性物质的分离与鉴定多具有较高的灵敏度和较强的专属性不需要分析物之间实现完全的色谱分离，使得样品预处理过程简化分析测试时间大为缩短具有多窗口检测功能，允许同时对多个成分进行定性、定量分析85

85实验室建设自主开发“药代实验室管理软件”关键设备使用和关键技术SOP冰箱预警及监控系统承担项目纵向课题12项临床前药代动力学研究30余项临床药代动力学研究及生物等效性评价60余项人才培养在读博士研究生4人，取得学位13人在读硕士研究生14人，取得学位26人研究成果发表论文57篇，其中SCI收录45篇，累计影响因子104.5受理专利5项出版著作2部药物代谢研究中心2002-2011吉林大学药物代谢研究中心吉林大学临床药理中心86

86实验室面积共1000m2拥有美国AB公司3台LC-MS/MS（API2000Q-Trap、API4000和API5500Q-Trap）、1台LC-MALDI-TOF/TOF(AB5800)、2套HPLC、1套循环制备液相等世界领先水平仪器液相色谱-串联高分辨质谱（美国AB公司5600TripleTOF）；ICP-MS，GC-MS正在引进中科研条件87

87Thankyou!88