仿制药生物等效性试验设计

《仿制药生物等效性试验设计》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、仿制药生物等效性试验设计崔一民北京大学第一医院E-mail:cuiymzy@126.com生物等效性（BE）的概念生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段，其作用可能稍有差别，但究其根本，生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，也即药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性。BE研究适用范围改变国内已上市销售药品的剂

2、型，但不改变给药途径的口服制剂或其他有关制剂（化学药）。已有国家药品标准的制剂（化学药）。改变口服药物制剂处方或工艺的补充申请其他BE研究方法通常意义的BE研究是指通过测量不同时间点的生物样本（如血浆或尿液）中药物浓度，获得药物浓度-时间曲线来反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程。并经过适当的计算得到曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）等参数后，通过统计学比较判断两制剂是否生物等效。生物样本中药物浓度测定建立生物样本中药物浓度定量分析方法是进行生物等效性研究的关键之一。开始入选受试者前，应建立可靠的和可重现的药物浓度定量分析方法。方法学建

3、立和考察的内容特异性；标准曲线和定量范围；定量下限；精密度与准确度；样品稳定性；提取回收率。普通制剂随机、交叉、单剂量、两周期试验设计控、缓释制剂随机、交叉、单剂量和多剂量、两周期试验设计生物等效性临床试验的设计生物等效性临床试验的设计交叉设计是目前应用最多最广的方法。把受试对象随机分为两组，按一定顺序处理，一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制剂。两顺序间应有足够长的间隔时间，为清洗期。生物等效性临床试验的设计为什么采用一般采用交叉设计？对每位受试者都连续接受两次或多次的处理，相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收的影响与其他

4、因素区分开来，减少了不同试验周期和个体间差异对试验结果的影响。可能出现的其它设计方案在进行两种以上剂型比较时，也可以进行多周期试验设计。在试验药物的半衰期过长时，可进行平行试验设计。生物等效性临床试验的设计单剂量给药交叉试验设计给药20天-7天1天3天研究日筛查-1天入院出院入院14天给药出院15天17天随访第一周期第二周期A组服试验药物B组服对照药物A组服对照药物B组服试验药物清洗期单剂量给药平行试验设计给药8天-7天1天研究日筛查-1天入院出院随访PKA组服试验药物B组服对照药物为什么要做血药浓度达到稳态时的生物等效性比较？观察制剂的控释或缓释特性是否一致。生物等效性临

5、床试验的设计受试者的例数？SFDA指导原则：18~24例根据统计学的把握度进行计算对某些变异性大的药物可能需要适当增加例数生物等效性临床试验的设计如果试验药物是前药怎么办？原则上以原药为基础进行等效性研究。在原药代谢很快、药代动力学参数变异大导致血液浓度测定困难或受试者数目过大时可以主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。生物等效性临床试验的设计如何确定参比药物？原则上选择国内已经批准上市相同剂型药物中的原创药。在无法获得原创药时，可考虑选用上市主导产品作为参比制剂。生物等效性临床试验的设计生物等效性临床试验的设计如何确定给药剂量？给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，不得超

6、过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的安全剂量。受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量。需要使用不相等剂量时，应说明理由并提供所用剂量范围内的线性药代动力学特征依据，结果可以剂量校正方式计算生物利用度。生物等效性临床试验的设计如何确定清洗期？设定清洗期是为了消除两制剂的互相干扰，避免上个周期内的处理影响到随后一周期的处理中。清洗期一般不应短于7个消除半衰期。生物等效性临床试验的设计如何设计取样点？取样点的设计对试验结果的可靠性及药代动力学参数计算的合理性，均有十分重要的意义。一般应兼顾到吸收相、平衡相（峰浓度）和消除相。服药前应先取空白血样。一般在吸收相部分取2～3个点，峰浓度

7、附近至少需要3个点，消除相取3～5个点。采样持续应到受试药原形或其活性代谢物3～5个半衰期时，或至血药浓度为Cmax的1／10～1／20，AUC0-t/AUC0-∞通常应当大于80%。受试者入选标准：男性健康受试者，18～40周岁。体重指数（体重(kg)/身高(m)2）在正常范围（19～24）内。试验前签署知情同意书。生物等效性临床试验的设计受试者排除标准（举例）：通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。正在服