高变异药品的参比制剂校正的平均生物等效性试验

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1、高变异药品的参比制剂校正的平均生物等效性试验根据我们开展高变异药物（highlyvariabledrugs，HVDs）生物等效性试验的经验，介绍一下如何开展HVDPs的参比制剂校正的平均生物等效性（reference-scaledaveragebioequivalence，RSABE）试验。1预试验如果没有关于试验用药（参比制剂和受试制剂）药代动力学参数CVw的信息，最好先进行一个小样本的预试验，其目的是了解试验用药药代动力学参数的CVw。采用2×2交叉试验设计，两个周期分别服用参比制剂和受试制剂，药代动力学参数经对数转化后进行方差分析得到均方差根（rootmea

2、nsquareerror，RMSE），如果RMSE≥0.294（相当于CVw≥30%），则可以认为试验用药是HVDP [2]；但是，如果参比制剂与受试制剂之间药代动力学参数的CVw差别较大，则不应采取此方法进行预试验。如果预试验结果提示，所有药代动力学参数（AUC0-t、AUC0-?和Cmax）的CVw<30%，则试验用药不按HVDPs处理，采用ABE方法进行生物等效性试验；如果预试验结果提示，只要有一个药代动力学参数（AUC0-t、AUC0-?或Cmax）的CVw≥30%，则试验用药应该按HVDPs处理，采用RSABE方法进行生物等效性试验。2试验设计以RSAB

3、E方法进行HVDPs的生物等效性评价，可采用以下两种试验设计：半重复、三周期、交叉的试验设计，即将受试者随机分为三组，三组受试者三个周期的用药顺序不同，分别为TRR、RTR、RRT（仅重复使用参比制剂）。此试验设计仅可以得到参比制剂药代动力学参数的CVw，但不能得到受试制剂药代动力学参数的CVw，假如受试制剂和参比制剂之间药代动力学参数的CVw差异较大，则生物等效结论的可信度降低。全重复、四周期、交叉的试验设计，即将受试者随机分为两组，两组受试者四个周期的用药顺序不同，分别为TR、TR、RT、RT（重复使用参比制剂和受试制剂）。此试验设计较上述试验设计需要的样本量

4、较少。但相对于半重复、三周期、交叉的试验设计，此试验设计周期延长，易造成试验成本增加、试验难以管理及数据脱落等问题。3样本量确定在确定试验设计后，根据以下信息确定受试者例数：显著性水平：5%。检验效力：≥80%。平均生物等效性界限：80.00%~125.00%。T/R比率：受试制剂与参比制剂的实际差别，一般可采用95%~105%，CVw较大时可采用90%~110%。预试验结果：药代动力学参数（AUC0-t、AUC0-?或Cmax）中最大的CVw。目前，尚无RSABE试验样本量的计算公式，FDA认为样本量不应低于24例，可参考有关文献确定受试者的入组例数。4生物等效

5、性评价对于HVDPs，判断受试制剂与参比制剂具有生物等效性，FDA和EMA的评价标准和方法有所不同。FDA要求满足如下两个条件：1）的95%置信区间上限≤0，其中和分别为受试制剂与参比制剂药代动力学参数（AUC0-t、AUC0-?或Cmax）经对数转化后的群体均值；θ为校正的生物等效性的界值，，为FDA规定的常数，取0.25；为参比制剂药代动力学参数（AUC0-t、AUC0-?或Cmax）的个体内变异，亦即参比制剂药代动力学参数经对数转化后进行方差分析得到RMSE的平方。2）受试制剂与参比制剂药代动力学参数（AUC0-t、AUC0-?或Cmax）几何均数比值（ge

6、ometricmeanratio，GMR）的估计值不超出80.00%~125.00%的范围。FDA增加对GMR限制这一条件有利于增加医生和患者对药品的信心。当CVw超过50%~60%时，第二个条件将成为主要应满足的条件，并且应该增加受试者的例数。FDA与EMA的评价标准和方法有以下不同：1）对于受试制剂与参比制剂药代动力学参数（AUC0-t、AUC0-?或Cmax）几何均数比值的90%置信区间，FDA的是不连续的，而EMA的是连续的。当CVw=30%时，FDA的90%置信区间为0.770~1.299，EMA的90%置信区间为0.800~1.250。2）EMA认为R

7、SABE方法只适用于Cmax，且前提是确信Cmax差别较大时没有临床意义。3）EMA规定常数k（即校正因子）为0.760，相当于药代动力学参数（AUC0-t、AUC0-?或Cmax）的取值为0.294；FDA规定为0.25，因此校正因子为0.893。4）对于CVw<50%的HVDPS，FDA与EMA计算受试制剂与参比制剂药代动力学参数（AUC0-t、AUC0-?或Cmax）几何均数比值90%置信区间的公式相同；但当CVw≥50%时，FDA依然使用同样的公式，而EMA将90%置信区间固定为0.6984~1.4319。5）对于规定对GMR限制的条件，FDA认为是必要的

8、，而EMA