含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则

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1、分别为附件-2与3《含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则》和《口服固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则》目录第1章序言第2章专业用语第3章制剂处方变更级别和所需验证试验1．处方变更级别2.所需验证试验第4章溶出度试验第5章溶出曲线相似性及同等性判定附录1．f2因子计算公式与溶出度试验比较时间点的确定2．当溶出有滞后现象时、采用延迟时间对溶出曲线予以校正的方法3．制剂处方变更级别与所需验证试验第1章13序言《含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则》是关于与已批准的口服固体制剂

2、有效成分、疗效、用法/用量及剂型均完全相同、仅主成分含量不同的仿制制剂，在进行生物等效性试验（以下简称“BE试验”）时的相关规定。原则上应让受试者服用两者相同剂量、以保证BE试验的可比性。《口服固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则》是关于主成分无任何变化、仅是辅料的组成或配比有所更改（以下简称“处方变更”）后的制剂与更改前制剂的生物利用度是否有差异的相关规定。其主要目的是确保处方变更前后两者生物利用度的一致性。该制剂可以是：已通过临床试验验证其有效性与安全性的制剂、也可是采用人体试验验证了与原研制剂

3、具有生物等效性的仿制制剂。《原则》中根据处方变更的程度、划分了各种级别，并规定采用不同试验予以针对性地验证。第1章专业用语基准处方已通过临床试验验证了其有效性与安全性的制剂处方；或是已通过BE试验验证了与原研制剂生物等效的仿制制剂处方。参比制剂原则上取3批，在下列溶出介质①或②中进行试验，采用第4章项下的溶出度试验参数（仅做桨板法、50转，测定6个单位样品即可），选取溶出曲线中间那条的批号样品作为参比制剂样品（亦称“标准批号样品”）【注解【注解】此处的“中间那条”表述较为模糊。经笔者查阅相关资料，可理解

4、为：参比制剂三批样品最终溶出率均可达90%以上，然后观察在溶出率约70%处、取中间那条曲线的样品批号作为“标准批号”。】。但是，对于A级的处方变更，如果参比制剂的质量标准或试验方法中已拟定了溶出度试验，则采用该溶出度条件即可。①质量标准或试验方法中已拟订溶出度检验项目，则选取该溶出介质。②在第4章项下的溶出度试验介质中，只要有1个批号样品平均溶出率达85％以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如对于任何1个批号样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达85％，则选取溶出速率最快的溶出介质。试验制剂是与参比制剂

5、含量规格不同的制剂（或是处方变更后制剂），并应最好是今后工业化生产规模条件下生产出来的，但由于通常较难以实现，故采用不少于今后工业化最大生产规模的1/10亦可。同时，今后工业化生产的制剂工艺必须与用于体外溶出度试验13同等性判定的样品生产工艺相一致，以保证两者具有相同的内在品质和生物利用度。对于缓控释制剂、应与参比制剂在大小、形状、密度、释放机理等特性上与原研制剂没有显著性差别，且必须与参比制剂的释放曲线相一致。关于溶出曲线相似性的判定，在1997年12月22日医药审发第487号文“仿制药生物等效性试验

6、指导原则”以及2001年5月31日医药审发第786号“仿制药生物等效性试验指导原则（增补版）”的第3章，B.IV.4.中已有详细阐述和规定。难溶性药物制剂遵循仿制药指导原则第3章，A.V.3.3)项下规定。第1章制剂处方变更级别与所需验证试验1．制剂处方变更级别制剂处方变更是涉及药品内在品质变更中影响因素最大的变更，故需予以充分论证【注解【注解】涉及药品内在品质的变更，还有生产场地的变更、药品包装材料的变更、原料药来源变更等各种方式。此处强调：处方变更是所有变更中对内在品质影响最大的，故需予以充分验证！

7、】。处方变更级别是以基准处方为基准计算出来的。当试验制剂与参比制剂处方的组成与配比均“相同【注】”时，则定义为“制剂处方A级变更”。当试验制剂与参比制剂处方组成与配比不一致时，请在下表1或表2“辅料添加作用与组分表”中检索出相应级别。B级以下的算作B级、大于B级小于C级的算作C级、大于C级小于D级的算作D级、大于D级的算作E级。处方中微量成分的变化算作A级。但对于肠溶制剂，如是直径从不到4mm变更到4mm以上，或是从4mm以上变更到4mm以下，则不归属于表中的任何一个级别、一概定义为E级。———————

8、———————————————————————————————【注】“相同”的含义为：对于非包衣制剂，处方的组成与配比均应相同。对于包衣制剂，素片的处方组成与配比均应相同，且包衣层（或糖衣层）的材料与组成比例也均应相同；同时，素片的单位表面积与包衣层的质量比（或与糖衣层的质量比）均应相同。13表1非包衣制剂处方变更级别规定变化率(%)辅料添加的作用与组分BCD崩解剂淀粉其他物质3.01.06.02.09.03.0粘合剂0.501.01.5