心脏外科抗凝治疗

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心脏外科抗凝治疗若干问题

1凝血机制凝血系统主要由凝血因子组成。I（FI:即纤维蛋白原）II(FII:即凝血酶原)III(FIII:即组织因子)IV(FIV:Ca2+)V(FV)VII(FVII)VIII(FVIII)IX(FIX)X(FX)XI(FXI)XII(FXII)XIII(FXIII)

2内凝系统外凝系统KPKⅫa胶原HKⅩa等ⅫⅫaTFⅦaⅦⅪⅪaCa2+Ca2+选择通路ⅨⅨaⅨ传统通路ⅧaPL+Ca2+ⅩⅩaⅩⅤaⅩⅢPL+Ca2+Ca2+ⅩⅢa凝血酶原凝血酶Ca2+纤维蛋白原纤维蛋白稳定的纤维蛋白TF:组织因子PK:激肽释放酶原K:激肽释放酶PL:细胞膜磷脂酯○:分子复合物HK:高分子激肽原□:细胞膜磷脂相活化反应凝血机制

3血小板在凝血中的作用血管内皮细胞损伤，血小板膜糖蛋白GPIb/Ⅸ通过血管性假血友病因子（vWF）与胶原结合，产生粘附作用。凝血酶、胶原等作为激活剂，与血小板膜相应受体结合后，通过G蛋白介导作用，血小板内产生第二信使（cAMP、IP3、DG等）发挥生理效应，产生一系列变化。血小板膜糖蛋白GPⅡb／Ⅲa复合物激活。活化的GPⅡb／Ⅲa是血小板膜上的纤维蛋白原受体,纤维蛋白原为二聚体可与两个相邻血小板膜上GPⅡb／Ⅲa相结合，产生“搭桥”作用，使血小板聚集。活化血小板表面出现磷脂酰丝氨酸或肌醇磷脂等带负电荷磷脂质，凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、凝血酶原等含Gla与Ca2+结合，再与血小板表面带负电荷的磷脂结合，使这些凝血因子在血小板磷脂表面被浓缩、局限，从而产生大量凝血酶。

4华法林药理学华法林药理学比较复杂治疗窗很窄，很小剂量也可能导致血栓或出血其确切疗效已被认识和接受如何正确使用,合理监测,调整剂量是难题。

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6香豆素类药物抗凝作用能被低剂量维生素K1拮抗维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用大剂量的维生素K1治疗(>5mg)，通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，一周内引起华法林抵抗作用机制（二）

7华法林是等量消旋酸异构体R和S的混合物胃肠道吸收快，生物利用度高，口服90分钟后浓度达高峰华法林几乎完全通过肝脏代谢，主要通过肾脏排除凝血酶原体内半衰期较长为60-72小时，而维生素K依赖凝血因子体内半衰期为6-24小时，因此抗凝作用发生在治疗后2天，而抗栓作用发生在治疗后6天药代动力学

8编码细胞色素P450的基因突变肝脏酶遗传多态性——与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。影响药效的因素——遗传因素

9影响药效的因素—药物相互影响消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。利眠宁、利福平、灰黄霉素、巴比妥、卡马西平可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除（S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍。与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除，适当延长PT。

10头孢菌素、甲状腺素、水杨酸和对乙酰氨基酚(扑热息痛)、肝素等通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。阿司匹林、非甾体类抗炎药(类固醇)能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。急性服用酒精、红霉素和乙胺碘呋酮抑制华法林代谢。食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用，可能与肠道正常菌落清除有关。影响药效的因素—药物相互影响

11接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成KH2，抵消华法林的抗凝作用。富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生素k的含量为，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。影响药效的因素—饮食

12肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成减少，华法林作用加强发热、甲亢、肿瘤等高代谢状态时华法林作用增强个体小的病人、老年人、肾功能不全等病人腹泻、呕吐可影响药物吸收糖尿病及水肿病人、血脂过多或甲减病人会降低影响药效的因素—疾病状态

13肝素的药理作用酸性粘多糖，肥大细胞分泌带强负电荷，分子量12,000道尔顿干扰血凝的多个环节与抗凝血酶III结合，增强后者对活化的II、X、XI和XII凝血因子的抑制作用阻止凝血酶原变为凝血酶,抑制凝血酶，影响纤维蛋白形成用鱼精蛋白对抗（1mg-150单位）

14内凝系统外凝系统KPKⅫa胶原HKⅩa等ⅫⅫaTFⅦaⅦⅪⅪaCa2+Ca2+选择通路ⅨⅨaⅨ传统通路ⅧaPL+Ca2+ⅩⅩaⅩⅤaⅩⅢPL+Ca2+Ca2+ⅩⅢa凝血酶原凝血酶Ca2+纤维蛋白原纤维蛋白稳定的纤维蛋白肝素的抗凝机制

15肝素的使用方法静脉给药：起效快，作用时间短5000-10000IU700-1000IU／h泵入ACT延长1.5-2.0倍皮下注射：吸收慢持续时间长，约8-12小时

16低分子量肝素特点普通肝素解聚而成，一种糖胺聚糖分子量4,000-6,500道尔顿4-6小时到峰值，半衰期为8-10小时名称速避凝(fraxiparine)克塞(enoxaparin,依诺肝素)栓复欣(fluxum)法安明用量<70kg0.4ml>70kg0.6ml

17低分子量肝素与普通肝素与AT-III结合，抑制Xa活性的作用强于普通肝素抗凝血酶作用较弱，故不需要监测ACTPF4抑制普通肝素作用，对低分子肝素作用较弱比普通肝素促纤维蛋白溶解作用更强生物利用度高，达95％，普通肝素为15-20％抗Xa的半衰期较长，达3-4h，为普通肝素的2-4倍

18其他抗凝药物阿司匹林(aspirin，乙酰水杨酸)抑制血小板环氧化酶阻止花生四烯酸转变为PG-G2、H2和TXA2口服利用度68％半衰期小剂量3-6h大剂量15-30h

19其他抗凝药物双嘧达莫(dipyridamole，潘生丁)抑制磷脂二酯酶和腺苷脱氨酶，阻止血小板聚集增加血管内皮细胞PGI2的生成，扩张小动脉抑制环氧化酶和TXA2作用较弱，与阿司匹林并用有协同作用

20其他抗凝药物抵克立得（ticlopidine，噻氯匹定）抑制血小板膜受体与纤维蛋白原的亲和力抑制血小板聚集0.25gQD（餐中）

21其他抗凝药物血小板糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)受体拮抗剂GPIIb/IIIa复合体是由IIb和IIIa组成的异二聚体粘附受体与其配体的结合是所有激活剂引起血小板聚集的最后通路纤维蛋白原是其主要配体是最强的特异性血小板聚集抑制剂单克隆抗体：与GPIIb/IIIa受体结合合成肽：与受体亲和力强，起效快，持续短肽类衍生物：服用方便，半衰期长

22瓣膜置换术后抗凝治疗术后第一天拔除引流管后两小时口服华法林不能口服者肝素20-40mg/次，每6小时一次剂量调整期为2-3周起始剂量<60kg4.5mg>60kg6.0mg维持剂量3mg左右

23瓣膜置换术后抗凝治疗机械瓣主动脉瓣：1.5-2.0二尖瓣：1.8-2.5三尖瓣：2.0-3.0生物瓣：主动脉瓣：1.5左右二尖瓣：1.5-2.0瓣膜成形(环)：二尖瓣：1.5左右

24瓣膜置换术后抗凝治疗机械瓣终身抗凝生物瓣或瓣膜成形者一般抗凝3-6个月患者左房扩大显著，且伴有房颤，最好持续抗凝既往有血栓栓塞病史者，抗凝治疗在3-12个月

25CABG术后抗凝治疗术后第一天拔除引流管后开始给予抗凝静脉注射肝素20-40mg，6小时一次皮下注射肝素或低分子肝素，每天2次后改为阿司匹林加潘生丁，疗程3-6个月

26肺动脉栓塞剥脱术后抗凝治疗早期静脉注射肝素后期口服华法林维持INR1.5左右

27特殊抗凝治疗肝素100mg/50ml泵入，2-5ml/h，监测ACTIABP：150-180s血滤：150-200sVAD：180-220sECMO：180-250s

28PT是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映三种维生素K依赖凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）的减少，但不够精确。INR标准模型在1982年被采用，计算公式为INR=（PT/平均正常PT）ISI（ISI为国际敏感指数，代表凝血激酶反应性）抗凝强度监测

29剂量与监测（一）华法林剂量分起始量和维持量一般治疗后2-7天出现抗凝疗效如需快速抗凝，可同时给予肝素≥4天，INR达到目标范围后2天停用肝素

30开始阶段监测1天1次-----1周3天1次----1周1周1次-----4周4周1次-----终身调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量-反应有时会出现很大波动华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内剂量与监测（二）

31华法林抗凝治疗的管理教育患者：抗凝治疗的风险，注意避免外伤规律饮食，尽量不要同时应用其他抗血栓药物定期检测INR，掌握药物剂量按时服药(忘记服药后当天补上或第二天继续正常用药)高血压病人在抗凝治疗期间必须严格控制血压建立规范化、专业化的血栓防治门诊定期举办血栓防治讲座

32高INR治疗策略INR和出血危险性密切相关INR>3时出血危险性增加INR>4时危险性急剧增加降低INR停用华法林治疗使用维生素K1输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物

33高INR治疗策略停用华法林INR可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维生素K1，INR将在24小时内降到正常静脉输注维生素K1起效快，但可引起过敏反应皮下注射效果不可预测，起效延迟口服给药方便、安全、疗效确切。能有效降低华法林引起的高INR

342001年ACCP对高INR的建议INR<5时，临床上无明显出血，不需要快速逆转INR，可将华法林减量或停服一次，并从小剂量开始应用，直至INR达到目标范围INR在5-9之间，病人无出血及高危出血倾向，可停用华法林l-2次，INR降到目标范围后从小量开始使用；如果病人出血危险性高，可停用华法林一次同时口服维生素K1（1-2.5mg）急诊手术和拔牙时需要快速降低INR，可口服维生素K1（2-5mg）,INR将在24小时内降低

35INR>9但临床上无明显出血，可口服维生素K1（3-5mg），INR将在24-48小时内降低，必要时可重复使用；有严重出血或华法林过量（INR>20）时，可根据情况应用维生素K1（10mg），新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每12小时可重复给予维生素K1；出现威胁生命的出血或严重的华法林过量，可用凝血酶原浓缩物替代治疗，同时缓慢静注维生素K1（10mg），必要时重复使用。2001年ACCP对高INR的建议

36出血问题—最主要的并发症危险程度和抗凝强度有关。其它影响因素包括：潜在的临床疾病；同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药、损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜的药物或其它影响维生素K依赖凝血因子合成的药物。严重出血和高龄（>65岁）、中风史、胃肠道出血史、肾功能不全、贫血等危险因素有关。75岁以上者剂量需减少1mg/d。INR<3.0时发生的出血经常和创伤及胃肠道损伤有关。需要应用华法林而发生出血的病人，长期抗凝是一个非常棘手的问题。换瓣的病人如果INR在目标范围内发生出血，可将INR维持在2.0-2.5。房颤者可将抗凝强度降到1.5-2.0或者用阿司匹林代替华法林治疗。

37对出血不良反应的预防华法林所致出血常见的有牙龈出血、鼻出血、皮下瘀斑或血肿、眼结膜下出血、呼吸道出血(痰中带血)、血尿、月经增多或黑便等严重出血者必须停药,例如脑出血或眼底出血等轻、中度出血对患者所造成的伤害总体上小于血栓栓塞

38对出血不良反应的预防仔细询问病史，全面查体检查，注意引起出血的高危因素按要求监测INR，根据INR调整用药剂量加强医务人员培训，登记和随访抗凝病人提供用药监测手册，提供出血等不良反应的初步处理意见加强宣教，提高用药的依从性，避免错服、误服和漏服生病、服用或停用某种药物及出现意外伤害时，及时咨询注意避免外伤和其他引起出血的因素，如剃须出现严重出血并发症，及时咨询或就诊

39非出血副作用非出血副作用中最重要的是皮肤坏死。发生于治疗的3-8天，由皮下脂肪组织的小静脉和毛细血管内广泛血栓形成引起，发病机制不清。据报道与蛋白质C、蛋白质S缺乏有关。从低剂量（2mg/d）应用华法林，同时给予治疗剂量的肝素，并在数周内逐渐增加华发林剂量。这一方法可以避免蛋白质C在凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ减少之前突然降低，避免出现皮肤坏死。

40手术时将INR降到1.0-1.5的水平停华法令4-5天,术后恢复,并加用低剂量肝素(40mg)停华法令4-5天,代之以低剂量肝素(40mg)或预防剂量的低分子肝素,术后使用低剂量肝素和华法令停华法令4-5天,代之以全剂量肝素或低分子肝素,如为静脉肝素,则于手术前5h停用术前4-5天开始降低华法令剂量至INR1.3-1.5,术后恢复华法令,并辅以低剂量肝素如出现出血可服用维生素K治疗,急性大出血则静脉推注维生素K手术病人的抗凝治疗

41根据血栓危险程度选择治疗方法口腔手术：氨甲环酸或氨基己酸漱口，不需停用抗凝。栓塞低危病人(如房颤)：术前4-5天华法林减量，使INR接近正常(1.3-1.5)。术后重新使用维持剂量华法林。必要时加用低剂量肝素(5000U)或低分子肝素皮下注射。栓塞中危病人：术后12小时联合应用预防剂量肝素(5000U)或低分子肝素(3000U)Q12h皮下注射和华法林4-5天，直到INR达到目标范围。如病人术后出血危险性高，可在术后24小时或更长时间给予肝素或低分子量肝素。栓塞高危病人：低剂量肝素和低分子肝素对高危病人不能提供有效的保护，应给予肝素15000U或低分子量肝素100U/kgQ12h皮下注射，术前24小时停用。也可将病人收入院静注足量肝素(1300U/h)并于术前5小时停用。术后12小时联合应用预防剂量肝素或低分子肝素和华法林，直到INR达到目标范围。

42妊娠的抗凝治疗华发林能通过胎盘，妊娠前三个月服用可引起特征性的胚胎病，少数人三个月后服用也可引起胎儿中枢神经系统病变及致命的出血。因此除非特殊情况，整个妊娠期间尤其是前三个月，应尽可能避免使用华发林肝素不能通过胎盘，妊娠妇女可选用肝素抗凝，但肝素不足以预防妊娠妇女的血栓栓塞，栓塞并发症比华发林引起的胚胎病后果更严重。FDA禁止换瓣的妊娠妇女应用低分子肝素Lovenox治疗

43妊娠的抗凝治疗换瓣的妊娠妇女抗凝治疗方案全程应用肝素或低分子量肝素治疗全程应用华法林，仅在妊娠38周临近分娩时改用肝素或低分子量肝素前三个月应用肝素或低分子量肝素，第4个月到妊38周用华法林，妊38周后改用肝素或低分子量肝素肝素或低分子量肝素应在监测下给予足量肝素35000Ubidih，每周至少监测两次第7个月后肝素需要量增加。低分子量肝素每天为100抗-ⅩaU/kg，使抗-Ⅹa水平维持在0.5-1.0U/ml分娩前12小时停药，产后联合应用肝素和华法林4-5天

44华法林的替代品—Ximelagatran（西米拉坦）口服直接凝血酶抑制剂；剂量固定，无须监测；用药起效快，停药失效迅速；没有严重的药物食物相互作用。降低急性冠脉综合征患者主要心脏事件的危险(ESTEEM)；预防静脉血栓栓塞(THRIVE)；降低房颤患者发生缺血性卒中和其他体循环栓塞事件的危险(SPORTIFV）。一过性肝酶升高；出血。凝血酶除了参与凝血过程，还与平滑肌增生、血管生成、肿瘤细胞转移扩散等有关——尚需长期临床试验的观察。

45谢谢！