抗凝治疗2008

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1、抗凝治疗2008首都医科大学附属北京同仁医院作者：史旭波血栓是由纤维蛋白和血细胞组成的，可发生于循环系统的各个部位，包括静脉、动脉、心腔和微循环。血小板活化与凝血系统激活在血栓形成过程中均具有重要作用，两者在体内紧密联系，凝血系统激活后产生的凝血酶，是一个强有力的血小板活化因子，血小板活化后又将促进凝血过程。抗栓治疗应针对凝血系统和血小板两个环节，分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗。目前临床上最常使用的抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素（达肝素、依诺肝素、那屈肝素）、华法林等，这些药物的临床价值已得到许多大型临床试

2、验的证实而广泛应用于临床实践。而一系列新型抗凝药物包括磺达肝素（fondaparinux）、比伐卢定（bivalirudin）等凭借各自的特点，在欧美国家已经开始应用于急性冠脉综合征（ACS）患者，很快就会进入中国临床。Apixaban与利伐沙班（Rivaroxaban）是两种新型口服抗凝药物，它们的抗凝活性不依赖抗凝血酶III，可直接结合于Xa因子的活性部位而抑制Xa因子的抗凝活性，一些研究已经证实了他们预防和治疗静脉血栓的优势，有望取代传统抗凝药物华发林，在房颤及急性冠脉综合征方面的应用价值也在探讨之中。

3、一、普通肝素（一）药理学肝素是一种从动物中得到的硫酸化多糖，存在于哺乳动物肥大细胞分泌的颗粒中，是临床上应用最广泛的抗凝药物之一。肝素能够与抗凝血酶（AT）结合，催化灭活凝血因子IIa，Xa，IXa,XIa和XIIa，这是肝素抗凝作用的主要机制。肝素的分子结构差异较大，分子量从3000道尔顿（Da）到30000Da不等，平均分子量15000Da（大约45个单糖结构），肝素需通过包含在戊糖序列中独特的葡糖氨基结合AT，因此只有那些含有特殊戊糖结构的肝素分子才能与AT结合。进入体内的肝素的分子仅有1/3左右包含特

4、殊的戊糖结构（称高亲和力肝素），余2/3在治疗浓度下抗凝作用微弱。肝素激活肝素辅因子II而直接灭活凝血因子IIa，这是肝素抗凝的第二个机制。该作用是电荷依赖性的，不依赖戊糖结构，需要较高的肝素浓度。肝素辅因子II介导的IIa因子的灭活也是分子量依赖性的，需要至少24个糖单位（分子量7200Da以上）。在严重AT缺乏时，肝素的这种机制可起作用。10肝素还能够促进与内皮结合的组织因子途经抑制物（TFPI）的释放，TFPI与因子Ⅹa结合并灭活Ⅹa，形成TFPI/因子Ⅹa复合物，该复合物内的TFPI随后可灭活与组织因

5、子结合的因子Ⅶa。肝素通过该途径可抑制内皮损伤和粥样斑块破裂所导致的血栓形成，可能是肝素类药物预防血栓形成的重要途径之一，越来越受到人们的重视。肝素的抗凝活性和体内清除速度受到链长度的影响。高分子量的片断较低分子量的片断从循环中清除更快，使低分子量的片断积聚增加，抗IIa/Xa比值下降。除了抗凝作用，肝素增加血管壁的通透性，抑制血管平滑肌细胞的增生，抑制成骨细胞的合成，激活破骨细胞，促进骨质丢失。肝素通过快速饱和机制和较慢一级机制被清除。肝素清除的饱和相是肝素与内皮细胞受体以及巨噬细胞相结合，从而被解聚。较慢

6、的非饱和清除机制大多由肾脏来完成。在治疗剂量，相当大比例的肝素通过剂量依赖的快速饱和机制被清除。这些动力学特点使得治疗剂量下的肝素抗凝反应为非线性，抗凝强度和持续时间与剂量增加不成比例。静脉推注25IU/kg，肝素的半衰期为30分钟，静脉推注100IU/kg，半衰期为60分钟，静脉推注400IU/kg，半衰期为150分钟。在70年代，发现aPTT(活化部分凝血活酶时间)值在对照值的1.5到2.5倍时，再发血栓栓塞的风险降低。因此aPTT值的治疗范围在对照值的1.5到2.5倍被临床广泛接受。（二）肝素诱导的血小

7、板减少症肝素诱导的血小板减少症（HIT）仅次于出血，是肝素类药物最常见的副作用之一。每年有近1200万的美国人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成形术而接受肝素治疗。这1200万人当中，有36万人将出现肝素诱发的血小板减少症，其中可能有12万人会出现血栓并发症（中风、截肢或死亡），而有3万6千人可能会死亡。HIT的临床表现包括原因不明的血小板数量下降超过50%，或者肝素注射部位出现皮肤损伤，并伴有HIT抗体形成,部分患者出现静脉或动脉血栓栓塞症状。血小板数量下降几乎总是出现在肝素使用后5～15天，但3个月内曾使用

8、过肝素的患者可能会出现的更早。10血小板产生的血小板4因子（PF4）具有拮抗肝素生理活性的作用，外源性肝素和PF4结合后在部分患者可导致PF4构像发生改变暴露隐秘抗原，诱导形成自身抗体。肝素/PF4/IgG免疫复合物与血小板上的Fc受体相互作用，可导致体内大量血小板活化和聚集，临床上表现为血小板数量的逐渐降低。对所有怀疑或确诊HIT患者都应立即停用肝素，代之以直接凝血酶抑制剂，如阿加曲班。阿加曲班等