投07-3抗肿瘤抗生素ppt课件

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第三节 抗肿瘤抗生素AnticancerAntibiotics1

1简介抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。现已发现的抗肿瘤抗生素有许多种,这些抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板的功能。为细胞周期非特异性药物。2

2分类和学习内容一、多肽类抗生素放线菌素D博莱霉素二、蒽醌类抗生素盐酸多柔比星(盐酸阿霉素)米托蒽醌3

3放线菌素DDactinomycinD更生霉素4

4结构特点两个多肽酯环,由L-苏氨酸(L-Thr)、D-缬氨酸(D-Val)、L-脯氨酸(L-Pro)、N-甲基甘氨酸(Sar)、L-N-甲基缬氨酸(L-Meval)组成,与母核通过羧基与多肽侧链相连3-氨基-1,8-二甲基-2-吩恶嗪酮-4,5-二甲酸。5

5来源从放线菌S.Parvullus和179号菌株培养液中提取出,属于放线菌素族的一种抗生素。6

6

7

8嵌入DNA中的作用机制A:正常的DNA结构;B:药物(浅色部分)嵌入DNA后的情况,引起DNA的形状和长度改变;C:DactinomycinD嵌入DNA中的情况,AC为母核嵌入DNA的碱基对之间,a、b分别为二个环肽结构,伸入DNA双螺旋的小沟内9

9博莱霉素Bleomycin争光霉素10

10来源为放线菌Streptomycesverticillus和72号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素。用于临床的是混合物。其中以A-2和B-2为主要成分。国产的平阳霉素(Pingyangmycin)是Bleomycin经分离所获的纯品A-5。11

11作用机制Bleomycin和Pingyangmycin抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA,从而干扰DNA的合成。12

12应用对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效。与放射治疗合并应用,可提高疗效。13

1314

14二、蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素是七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素,主要代表是阿霉素(Doxorubicin)和柔红霉素(Daunorubicin)。15

15盐酸多柔比星(盐酸阿霉素)DoxorubicinHydrochloride16

16来源多柔比星是由Streptomycespeucetiumvar.caesius产生的蒽环糖甙抗生素,临床上常用其盐酸盐。17

17结构特点Doxorubicin具有脂溶性蒽环配基和水溶性柔红糖胺,又有酸性酚羟基和碱性氨基,易通过细胞膜进入肿瘤细胞,因此有很强的药理活性。18

18作用机制蒽醌类抗生素主要通过作用于DNA,而达到抗肿瘤目的。结构中的蒽醌嵌合到DNA中,每6个碱基对嵌入2个蒽醌环。蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向,氨基糖位于DNA的小沟处,D环插到大沟部位。由于这种嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm,因而引起DNA的裂解。19

19应用Doxorubicin是广谱的抗肿瘤药物,临床上主要用于治疗乳腺癌,甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤。20

20构效关系A环的几何结构和取代基对保持其活性至关重要,C-13的羰基和C-9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用。C-9和C-7位的手性不能改变,否则将失去活性,若9,10引入双键,则使A环结构改变而活性丧失。若将C-9位由羟基换成甲基,则蒽醌与DNA亲合力下降,而活性丧失。21

21蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系22

22药效基团Cheng氏在研究某些天然和合成的抗肿瘤药物(如丝裂霉素、喜树碱等)的结构关系时,提出了N-O-O三角形环状结构为药效基团的设想,三个电负性原子都必须具有孤对电子,认为三角结构可能与生物大分子的有关受体结合,导致抑制某些酶的活性中心或改变某些生物膜的通透性;也可能与酶共享一个共同的转运体系,使具有这一特定结构的化合物易于进入肿瘤细胞,产生抗肿瘤活性。23

2324

24结构改造新设计的化合物以蒽醌为母核,用其他有氨基(或烃胺基)的侧链代替氨基糖,有可能保持活性而减小心脏毒性。氨基或烃胺基侧链对母核起稳定作用,使化合物保持易于嵌入DNA的平面结构。25

25米托蒽醌(Mitoxantrone,Novantrone)26

26结构和化学名1,4-二羟基-5,8-双[[2-[(2-羟乙基)氨基]乙基]氨基]-9,10-蒽二酮27

27N-O-O活性三角结构28

28作用Mitoxatrone是细胞周期非特异性药物,能抑制DNA和RNA合成。抗肿瘤作用是Doxorubicin的5倍,心脏毒性较小。用于治疗晚期乳腺癌,非何杰金氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。29

2930

30谢谢!31

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