特殊毒性课件

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化学因素物理因素生物因素环境因素原癌基因癌基因原癌基因点突变原癌基因扩增染色体易位与基因重排原癌基因抑制解除原癌基因缺失化学物的致癌作用

1人类单基因遗传病病种历年增加趋势1966196819711975197819831986常染色体显性8377939431215148918272201常染色体隐性531629783947111712981420X连锁119123150171205243286合计1487154518762336281133683907

2（一）化学致癌物的分类化学致癌作用是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程，具有这种作用的化学物质称为化学致癌物。1、按对人类和动物的致癌性：第一类，对人类是致癌物，即对人类致癌性证据充分。

3第二类，对人类很可能或可能是致癌物：A组：对人类很可能是致癌物(即对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分)；B组：对人类可能是致癌物(即对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分)。第三类，现有证据末能对人类致癌性进行分级评价。第四类，对人类很可能是非致癌物。

42、按作用方式分类（1）直接致癌物：化学物本身直接致癌，一般是烷化剂。（2）间接致癌物（前致癌物）：本身不直接致癌，代谢产物致癌。大多数致癌物为间接致癌物。前致癌物：经代谢活化后才具有致癌活性的致癌物近致癌物：活化过程中接近致癌物的中间产物。终致癌物：经代谢转化最后产生的代谢产物

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6美国各种因素引起癌症死亡所占的比例（Doll&Peto，1981)

7化学致癌研究的重要历史事件（1）

8化学致癌研究的重要历史事件（2）

9（二）化学物致癌作用机理两大学派：①非遗传外机制学派：认为正常细胞恶性变时细胞DNA的一级结构即基因本身并没有发生改变，而是基因表达的调控失常，从而出现了异常的表型(恶性变细胞)。

10致癌作用非遗传机制的主要证据①肿瘤的形成与细胞的分化和增生有关②肿瘤的癌性状态有时候是可逆的③致癌作用可由非诱变剂引起④并非所有致癌物都是致突变物⑤致癌作用与DNA甲基化的改变有关⑥体外细胞转化的频率很高

11常见动物非遗传毒性化学致癌物

12②基因机理学派：认为正常细胞恶性变的根本原因在于细胞遗传结构在基因或染色体水平上发生了突变；亲电子剂学说体细胞突变学说癌基因学说多阶段学说(目前得到多数人公认)

13多阶段学说

141、致癌作用的阶段性a、引发阶段(initiating):致癌物与某一组织相互作用导致“引发细胞’’产生的过程，也称为启动阶段。能导致“引发细胞’’产生的物质称为引发剂。固定激活的细胞致癌物生物活化与DNA共价结合DNA修复细胞毒性非成功激活正常细胞未激活细胞细胞死亡

15b、促长阶段(promoting):促进引发细胞的表型在组织水平表达的过程。具有促长作用的化学物质称为促长剂或促癌物。早期是可逆的，晚期是不可逆的同时具有引发作用和促长作用的化学物质称为完全致癌物；而仅具有引发作用的化学致癌物，则称为不完全致癌物。

16促癌剂致癌作用的靶器官启动剂促进剂靶器官亚硝甲基脲苯巴比妥肝、甲状腺糖精膀胱4—乙酰氨基芪苯巴比妥，DDT肝己烯雌酚乳腺、肝β—环糊精肾亚硝基二乙胺苯巴比妥肝、甲状腺巴比妥肝、肾2—乙酰氨基芴苯巴比妥肝糖精膀胱甲基硫脲嘧啶甲状腺丁基羟基苯甲醚膀胱

17C、进展阶段(Progressingstage)：引发细胞群进一步的表型改变，包括恶性前型转变为恶性型细胞等变化的过程。不可逆

18致癌作用可能的进展剂

19多阶段致癌的形态学和生物学特征

202、多阶段致癌过程中的遗传学和非遗传学改变（1）遗传学改变：多阶段致病模型的基本前提之一是多种遗传和／或非遗传的改变，涉及多个独立的基因。引发作用：机理对不同组织或相同组织的不同引发剂可能不同；促长作用：至少涉及选择性地影响引发细胞增殖作用的某些非遗传因素。进展阶段：经历一种或多种额外的可遗传改变。致癌过程中遗传损伤：单个碱基对的置换到大的染色体改变基因表达异常，特别是涉及增殖和分化的基因。目前认为，即使不是全部至少也是大部分肿瘤的进化中涉及癌基因(oncogene)和抗癌基因(anti—oncogene)。

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22（2）细胞增殖可能在致病过程的每一阶段起作用。是DNA加合物转变为永久性突变过程的一个必要步骤。还能增强致突变物的效率。

23（三）已知主要化学致癌物1、基因毒性致癌物：a、DNA烷化剂；b、前致癌剂：硝基胺、芳香胺、多环芳香烃、杂环芳香烃、卤代烃、肼类c、DNA干扰剂：Ni、Cr、Pb、Co、Cd、As，可能干扰DNA的修复、与DNA聚合酶反应，干扰DNA的合成、导致染色体变异。2、非基因毒性致癌物(促进剂）：A、有丝分裂促进剂：选择性促进细胞分裂：激素、DDT、PCBs、TCDD、糖精等B、细胞毒物：细胞致死剂．诱发再生生长，突变可能继发于细胞增殖出现，可能引起癌前细胞优先生长。C、免疫抑制剂

24癌基因(oncogene)能引起细胞恶性转化及癌变的基因，是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关键作用.细胞原癌基因本身是正常的细胞基因，是一类调控细胞生长分化的基因组，在进化过程中，通常处于静止状态，在化学致癌物、某些物理因素和生物因素的作用下被激活而进行表达，促进细胞分裂增殖，引起细胞转化，最终形成肿瘤。

25抑癌基因(tumorsuppressorgene)在正常细胞中起着抑制细胞增殖和促进分化的作用，在环境致癌因素的作用下，抑癌基因发生纯合缺失或失活亦会引起细胞的恶性转化而致癌。