他汀安全性最新解析课件

《他汀安全性最新解析课件》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

他汀安全性最新解析王华1945

1他汀类药物的偶然发现：开启了药物抗动脉粥样硬化的序曲1976年，日本生化学家AkiraEndo试图寻找一种新的抗生素。在研究真菌代谢与胆固醇合成关系的过程中，首次从桔青霉菌(PenicilliumCitrinum)提取液中获得美伐他汀(Mevastatin)，开启了他汀时代的序曲20世纪80年代：动物实验和人体试验均证实，他汀类药物确实可以抑制胆固醇合成

2防治心血管疾病，他汀疗效超越所有其他药物在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。－－美国介入心血管病专家EricTopolNEnglJMed.2004;350(15)

3他汀获益同时应兼顾安全性FDA和SFDA相继对辛伐他汀肌肉安全性警告西立伐他汀撤市瑞舒伐他汀40mg禁用于亚裔人群CRESTORSmPCMay2013availableathttp://www.medicines.org.uk/emc/document.aspx?documentid=11976#RaceIncreasedsystemicexposurehasbeenseeninAsiansubjects.Therecommendedstartdoseis5mgforpatientsofAsianancestry.The40mgdoseiscontraindicatedinthesepatients.….瑞舒伐他汀在亚裔人群中推荐起始剂量为5mg，40mg禁用于亚裔人群….2013ElectronicMedicineCompendium(UK)英国电子药品摘要2

4他汀治疗的安全性问题有哪些？他汀相关安全性问题肝脏安全性肌肉安全性肾脏安全性新发糖尿病癌症

5

6他汀类肝脏不良事件：主要表现为肝酶升高AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C他汀治疗引起的肝衰竭病例罕见（发生风险：1例/每百万患者年,与普通人群相似）

7荟萃分析：常规剂量他汀治疗的肝酶升高发生率很低，且与安慰剂相似Pharmacotherapy2004;24(5):584–591入选13项随机、安慰剂对照试验，共49,275例他汀治疗患者肝功能检查异常的患者百分比P=0.07肝功能检查异常包括：≥2次的AST或ALT>3XULN≥2次的ALT>3XULN1次AST和ALT>3XULN1次AST或ALT3XULN1次ALT>3XULN任意转氨酶异常<3XULNALT(丙氨酸转氨酶)和AST(天门冬氨酸转氨酶)

8孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组：“只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。”肝酶升高不是肝脏功能受损的指标，胆红素升高更有意义，临床中更应关注胆红素水平

9临床工作中对基础肝功能异常的患者能否使用他汀治疗？10

10入选患者(n=437)CHD+轻中度肝功能不全ALT或AST升高<3×ULN主要为非酒精性脂肪肝(NAFLD,超声确诊)除外酒精滥用、乙肝、丙肝、威尔森氏病、自身免疫性肝病等引起的肝功能异常他汀（主要是阿托伐他汀）N=227未给予他汀治疗N=210治疗3年AthyrosVG,etal.Lancet.2010;376:1916–1922主要终点：任意心血管事件，包括全因死亡、CHD死亡、非致死性MI、血管重建、UA、充血性心衰、卒中次要终点：他汀对肝酶异常患者的肝功能和eGFR的影响GREACE肝功能亚组分析

11心血管终点事件数/100病人年肝功能受损组肝功能正常组未接受他汀接受他汀（主要是阿托伐他汀）39%（p<0.001）68%（p<0.001）心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性MI、血运重建、UA和充血性心衰）、或卒中P=0.0074AthyrosVG,etal.Lancet.2010;376:1916–1922结果：阿托伐他汀显著降低NAFLD患者的心血管终点事件

12月061218243036月γ-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶与基线相比，三组P<0.0001阿托伐他汀治疗组(n=227)他汀未治疗(n=210)月P=0.003P=0.01P=0.001AthyrosVG,etal.Lancet.2010;376:1916–1922阿托伐他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能

13同样，2013ESC年会公布IDEAL肝功能亚组分析评估基线ALT增高的患者阿托伐他汀80mg治疗的影响IDEAL研究事后分析，共8863例患者有基线ALT记录其中7782(87.8%)例ALT正常，1081(12.2%)例ALT高于正常上限评估基线ALT升高者强化阿托伐他汀治疗与ALT正常者相比，对主要CV事件的影响（包括CHD死亡、非致死性MI、心跳骤停复苏或卒中）EuropeanHeartJournal(2013)34(AbstractSupplement),134IntJCardiol(2013),http://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2013.06.024

14结果：基线ALT增高的患者与ALT正常者相比，强化阿托伐他汀治疗获益更多EuropeanHeartJournal(2013)34(AbstractSupplement),134结论：对于高危患者，基线肝酶轻微升高不是强化他汀治疗的障碍

15FDA:最新修改调脂药说明书(2012,2,28)包括全部上市调脂药:Productsinclude:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatinextended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),andZocor(simvastatin).Combinationproductsinclude:Advicor(lovastatin/niacinextended-release),Simcor(simvastatin/niacinextended-release),andVytorin(simvastatin/ezetimibe).1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时;2,强调用药期间关注可能发生记忆力下降/健忘/思维混乱/智力障碍等,应咨询医师;3,关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病(RR1.09~1.13);4,禁止与CYP3A4抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真菌药等与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑!http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm

16他汀引起肝酶升高的特点----孤立的一过性的升高，长期预后良好他汀相关肝酶异常减量/停药,肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常)继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道无证据表明他汀与肝损伤及肝衰竭有关中华心血管病杂志2007年6月35卷第6期常见于开始服用或增加剂量后12周以内

17他汀肝脏安全性：总结总的来说：服用他汀药物获益远大于风险，肝酶升高不应该成为强化他汀治疗的障碍。国内外指南均不建议频繁检查肝酶。2007《中国成人血脂异常防治指南》的肝脏安全性管理推荐：在启用他汀类药物时，要检测肝转氨酶（AST、ALT）轻度转氨酶升高（<3XULN）不看做是他汀治疗的禁忌症他汀治疗中发现转氨酶升高超过3XULN，减少他汀类药物剂量常可使升高的转氨酶回落；当再次增加剂量或选用另一种他汀类药物后，转氨酶常不一定再次升高1Circulation2002;106;1024-1028;2中国成人血脂异常防治指南3立普妥说明书18

18肌肉安全性19

19他汀引起骨骼肌损害的分类他汀造成骨骼肌损害分类肌痛肌肉疼痛或无力，伴或不伴肌酶升高。肌酶升高大于10倍正常上限，伴随肌肉症状。肌病肌酶升高，往往大于10倍上限，伴随肌酐升高。横纹肌溶解AmJCardiol.2006Apr17;97(8A):52C-60C.

20系统性回顾：评估中低剂量他汀引起各种肌损害的比例AmJCardiol.2006Apr17;97(8A):52C-60C.20项随机对照研究的系统性回顾

21PRIMO研究：评估大剂量他汀引起的肌损害入选法国7924例接受大剂量他汀治疗的高脂血症患者，总体骨骼肌不良事件发生率10.49%多因素模型分析肌肉不良事件的相关风险因素与肌肉风险增加显著相关的因素包括：肌痛史，原因不明抽筋史、CK升高史、肌肉症状家族史、存在甲减与肌肉风险降低显著相关的因素包括：他汀治疗超过3个月、抗抑郁药治疗辛伐他汀肌损害风险最高CardiovascularDrugsandTherapy19403–4142005

222011年12月,京都大学SakaedaT教授等发布了一项数据挖掘分析研究报告，对2004-2009年间的FDA不良反应事件报告系统数据库（AERS）进行分析，评估了4种常用他汀的肌肉和肾脏安全性，并尝试确定相关性的级别;其评价指标包括比例报告比（PRR）、报告比值比（ROR）、信息成分（IC）和经验贝叶斯几何平均值（EBGM），可较敏感地挖掘和识别出庞大的药品ADR自发报告原始数据库中,报告频率较高的不良事件或安全信号;SakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124Proportionalreportingratio(PRR)Reportingoddsratio(ROR)Informationcomponent(IC)EmpiricalBayesgeometricmean(EBGM)2011FDA不良事件报告系统数据客观看待他汀间肌肉安全性差异

232011FDA不良事件报告数据分析发现他汀肌肉安全性存在差异PRRSakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124瑞舒伐他汀与肌痛强相关辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关阿托伐他汀和普伐他汀的肌肉不良事件风险相对较低

24阿托伐他汀80mg肌肉安全性与10mg相当入选49项阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性数据。比较阿托伐他汀10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性AmJCardiol2006;97:61–67肌痛发生率（%）(n=7258)(n=4798)25

25他汀治疗引起肌损害的可能机制1，辅酶Q10（CoQ10）的缺乏2，他汀类药物降低胆固醇的同时会阻碍维生素D的合成他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶，从而降低CoQ10的血浓度，后者引起线粒体呼吸作用异常，导致肌肉症状和肌酶升高。由于胆固醇是体内合成维生素D的原料之一，他汀类药物降低胆固醇的同时会阻碍维生素D的合成，造成其不足。而维生素D作为一种重要的代谢原料，会影响肌细胞的代谢，和肌病的发生有一定的关系。他汀类药物安全性研究进展张抒扬http://www.365heart.com/show/82582.shtml热门话题26

26针对CoQ10采取的治疗措施，效果不一CoQ10没有改善辛伐他汀的耐受性一项双盲对照研究中，44例既往他汀治疗曾引起即溶的患者，随机给予CoQ10和对照组结果CoQ10并不能改善辛伐他汀的耐受性CoQ10减轻了肌病的严重程度81例癌症患者使用大剂量洛伐他汀治疗固体肿瘤的同时，使用CoQ10100mg每天4次预防肌病结果表明，在56例患者预防是有效的，减轻了肌病的严重程度。他汀类药物安全性研究进展张抒扬http://www.365heart.com/show/82582.shtml

27他汀治疗对肌肉安全性的总结1他汀引起的肌病，目前较为公认的治疗是降低他汀剂量、大小剂量交替、改用半衰期较长的他汀一周两次给药;2对于极少见的横纹肌溶解，则需要住院治疗，给予静脉内水化，碱化尿液，防止肌红蛋白沉积于肾小管;3关于CoQ10和维生素D的治疗，目前处于尝试阶段，证据还不充分;

28肾脏安全性

29经肾脏代谢或排泄;药物本身对肾脏有毒性作用;肾功能减退对药物敏感性增加。药物引起肾毒性的条件

30超过90%的肾动脉狭窄由动脉粥样硬化引起EuropeanHeartJournal(2011)32,598–610>90%……大多数专家推荐他汀治疗，

31队列研究：肾动脉狭窄患者，长期他汀治疗，降低心肾事件风险，保护肾脏EuropeanHeartJournal(2011)32,598–610该项是对4040例大于65岁的肾血管疾病患者进行的人群队列研究，中位随访年数为3.3年，其中42％（n=1682）的患者接受了他汀治疗

32对于慢性肾病患者长期用药风险增加，长期接受他汀治疗的风险获益如何？

33基线存在蛋白尿者，他汀治疗初始6个月显著降低蛋白尿水平DouglasK,etal.AnnInternMed.2006Jul18;145(2):117-24.基线蛋白尿<30mg/d2%P=0.27基线蛋白尿30-299mg/d48%P=0.6447%P=0.02

34CARE亚组：普伐他汀对中重度肾病患者，减慢肾功能不全的进展更明显TonelliM，etal.Circulation.2004Sep21;110(12):1557-63.post-hoc分析肯定了普伐他汀作用于中重度肾脏疾病的患者，能够减慢肾功能不全的进展，尿蛋白阳性的患者更为明显。

35PREVENDIT研究：普伐他汀用于蛋白尿患者未能降低蛋白尿水平PREVENDIT研究是一项单中心、随机、双盲、对照实验，入组了864例微蛋白尿患者。随访4年后发现，普伐他汀治疗和尿蛋白下降没有明确关系。AmJCardiol.2000Sep15;86(6):635-8.

36PLANET：头对头评估阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对蛋白尿和肾功能的影响PLANETIandII:Atorvastatinbeatsrosuvastatinforprotectingkidneysindiabeticandnondiabeticpatients对蛋白尿的影响：阿托伐他汀显著减少蛋白尿对肾功能的影响（eGFR）：阿托伐他汀优于瑞舒伐他汀PLANETI：进展性肾病+DMPLANETII：进展性肾病无DM阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg12.6%<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.033P=NSP=NSP=0.003eGFR改变(mL/min)-8-6-4-20PLANETI：进展性肾病+DMPLANETII：进展性肾病无DMP=0.01P=0.0002-3.7-7.291-2P=NSP0.032.713.301.74P=NSP=NSHeartwireJULY5,2010DanielMKeller

37DickdeZeeuw进一步指出……他汀对肾脏的影响不是“类效应”，研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响…………基于目前的研究结果，PLANET研究者Dr.de Zeeuw建议“如果你考虑给这类患者使用他汀，你就不应给予瑞舒伐他汀治疗”http://www.medscape.com/viewarticle/724583PLANET结果提示：他汀的肾脏保护存在“异质性”

38综上所述，结果相互矛盾的临床实验，他汀治疗肾病患者需注意以下3点123他汀治疗降低心血管事件风险的获益是明确的；他汀治疗改善肾脏功能或减少尿蛋白的效果是不确定的；没有证据表明基础肾脏病会增加他汀治疗引起肾脏不良反应的风险。肾功能不全和（或）蛋白尿的患者

39他汀用于肾功能不全患者剂量说明

40癌症

41荟萃分析：他汀治疗不增加癌症发生率和死亡率癌症发生率癌症死亡率JAMA.2006Jan4;295(1):74-80.荟萃20项他汀研究

42他汀治疗乳腺癌与结直肠癌他汀治疗降低乳腺癌发生的风险1他汀治疗降低30％结直肠癌转移风险21，ExpertOpinDrugSaf.2010Jul;9(4):603-21.2，DigDisSci.2009Jun;54(6):1307-11。具有水溶性的他汀和长期他汀治疗可能是有利于降低乳腺癌风险的两个因素。P=0.009

43他汀治疗肺癌与前列腺癌他汀治疗肺癌结果还在探索中1他汀治疗前列腺癌结果还在探索中21，ExpertOpinDrugSaf.2010Jul;9(4):603-21.2，IntJCancer.2008Aug15;123(4):899-904。在连续治疗大于4年时，获益最大他汀治疗增加女性患肺癌的风险RCTs：RR=1.06观察性研究：RR=0.93

44http://www.theheart.org/article/1375049.do数据源自Framingham心脏研究后代队列研究，共纳入201例癌症患者和402例正常人作为对照。两组各自在年龄、性别、糖尿病病史、吸烟史以及血压和体重指数方面相匹配。此外，所有入选者均无服用降胆固醇药物史研究发现癌症组患者LDL-C水平低于对照组正常人，平均在诊断癌症前18.7年出现低水平LDL-C(P=0.038)Lavigne博士说：“并没有证据表明，使用他汀类药物会以任何方式诱发癌症的罹患风险。我们可以肯定地说，在诊断为癌症的很多年之前，癌症与低水平LDL-C之间的关系已经存在了2012ACC一项最新研究显示：无服用降胆固醇药物史的低LDL-C水平患者罹患癌症的风险会提前数十年

45新发糖尿病

46FDA声明：他汀类药物需增加可能引起血糖升高方面的副作用等警示信息http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知方面的副作用，如记忆力减退、意识模糊等，以及血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)水平升高。FDA仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加。

47WOSCOPS研究30%P=0.042新发DMHR：0.70(0.50–0.99)Circulation.2001;103:357-362.NEnglJMed2008;359:2195-207.JUPITER研究25%P=0.01新发DM*诊断率：3%vs2.4%*医生报告的新发糖尿病他汀与新发糖尿病风险：既往研究结果不一致

482010年荟萃分析显示：他汀增加新发糖尿病风险9%Lancet. 2010;375(9716):735-42平均随访4年中，新发糖尿病发生率13项研究，91,140例受试者

49225例患者使用他汀4年(1000患者/年）：Lancet.2005Oct8;366(9493):1267-78.;预防5.4例死亡或心梗发生1例新发糖尿病如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用，他汀预防心血管事件的获益vs.他汀增加新发糖尿病的风险=9:1Lancet2010;(Comments)总体来讲，他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险

50种族差异

51瑞舒伐他汀40mg禁用于亚裔人群,WHY?2013CrestorPIrevisedAugust2014CRESTORSmPCMay2013availableathttp://www.medicines.org.uk/emc/document.aspx?documentid=11976#RaceIncreasedsystemicexposurehasbeenseeninAsiansubjects.Therecommendedstartdoseis5mgforpatientsofAsianancestry.The40mgdoseiscontraindicatedinthesepatients.….瑞舒伐他汀在亚裔人群中推荐起始剂量为5mg，40mg禁用于亚裔人群….2013ElectronicMedicineCompendium(UK)英国电子药品摘要22013瑞舒伐他汀英文说明书18.8亚裔患者….药理学研究证实，瑞舒伐他汀在亚裔人群的血药浓度是高加索人群的2倍，用于亚裔人群需要调整剂量….2.4亚裔患者使用剂量….由于在亚裔人群中瑞舒伐他汀血药浓度增加，因此瑞舒伐他汀在亚裔人群的起始剂量为5mg….

52.ClinPharmacolTher2005;78:330-41.(2.31)(1.91)(1.68)瑞舒伐他汀血药浓度:中国人是白种人的2倍

53为什么亚洲人血浓度高2倍?—与SCLO1B1基因多态性相关SCLO1B1转运体有三种基因型，依据其对肝脏内他汀代谢的影响分为正常型（T/T）、杂合子型（T/C）和纯合子型（C/C）T/T基因型（缬氨酸/缬氨酸）：属正常代谢型（约占70%），携带此基因型的患者能对他汀进行正常代谢，此类患者推荐使用标准剂量的他汀以降低LDL-C和心血管事件风险T/C基因型（缬氨酸/丙氨酸）：属中间代谢型（约占26%），携带此基因型的患者对他汀的代谢能力降低，这类患者使用他汀治疗发生肌病的风险增加4倍，且降LDL-C的能力降低(SLCO1B1*5)C/C基因型（丙氨酸/丙氨酸）:属弱代谢型（约占5%），携带此基因型的患者对他汀代谢能力显著下降，这类患者使用他汀治疗发生肌病的风险增加17倍!JAmCollCardiol2009;54:1609–1616PharmacolRev.2011;63:157–181

54阿托伐他汀10-80mg的安全性在亚裔人群得到证实回顾性分析，入选63项立普妥随机对照研究，共77,949例患者数据，其中3191例为亚裔患者，评估阿托伐他汀在亚裔人群与全部研究人群相比的安全性ChanJetal.PosterGW23-e2689,presentedatthe23rdGreatWallInternationalCongressofCardiology(GW-ICC)&theAsiaPacificHeartCongress(APHC),October11–14,2012;Beijing,China.*说明书提示，阿托伐他汀偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书。

55阿托伐他汀被证实具有良好的安全性立普妥®产品说明书NewmanCBetal.AmJCardiol2006;97:61-67可定®产品说明书56

56高风险人群风险获益比基础肝功能异常患者，使用前应评估肝病变性质、心血管风险，如利大于弊，则可保肝治疗，严密监测同时慎用他汀类药物；基础肾病患者接受他汀治疗是较安全的总结不良反应发生情况中低剂量他汀治疗不良反应风险低，但临床用药仍需监测；当使用大剂量、老年、存在合并症、药物相互作用等危险因素时，用药后应严密监测。他汀安全性他汀类药物用于绝大多数患者是安全有效的，临床实践中无需为预防不良事件而减少他汀使用

57谢谢！