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刘欣生长抑素和生长抑素受体与肺癌
1SST与SSTR的结构特征生长抑素（SST）为促生长激素抑制素，是一种环形肽，有两种活性形式：14肽生长抑素（SST-14）和28肽生长抑素（SST-28）。两者结构相似，但SST-14降解速度快于SST-28。故SST-28是血浆中SST存在的主要形式。
2SST广泛分布于与生长激素调节有关或无关的组织中，包括中枢神经系统、下丘脑及肠、胰等外分泌、内分泌系统，也有少量分布于甲状腺、肾、肾上腺及前列腺等处。
3生长抑素受体（SSTR）有5种不同的分子亚型，SSTR1-5。其中SSTR2有2种不同的异构体（亚基），既SSTR2A和SSTR2B。根据氨基酸序列同源性的高低及与此相关配体的选择性及功能应答的相似性，将SSTR家族分为两个大的亚族，一为SSTR1、4组成的亚族，二为SSTR2、3、5组成的亚族。
4生长抑素类似物与SSTR结合后通过直接或间接途径对多种肿瘤的生长产生抑制作用。直接抗增殖作用：1）cAMP途径：SSTR通过与三磷酸鸟苷（GTP）结合蛋白耦合，抑制cAMP的活力，细胞内cAMP水平降低，从而抑制cAMP对肿瘤细胞的促增殖作用。SST及其类似物的抗肿瘤机制
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63）磷酸蛋白磷酸酶途径：SSTR2、SSTR4及SSTR5与SSTA结合后激活酪氨酸磷酸酶SHP-1，通过去磷酸化中止生长因子及细胞因子丝裂原作用，使细胞阻滞于G/S期。
74）有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途径：当SSTR5与SSTA结合后可通过抑制鸟氨酸环化酶而使细胞内cAMP水平下降，从而抑制cGMP依赖的蛋白激酶G，引起细胞分裂停止，并诱导产生Rb抑癌蛋白和P21。
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91、3诱导肿瘤细胞凋亡：这种作用主要是由SSTR3介导，SSTA可使肿瘤细胞阻滞于G0-G1期，S期和G2-M期细胞数量明显减少，细胞分裂受到抑制，凋亡率增加。亦可影响凋亡相关基因的表达来诱导肿瘤细胞凋亡。
101、4抗肿瘤血管生成：SST或SSTA与肿瘤血管内皮细胞上的SSTR3结合后，可通过抑制血管内皮细胞氮氧化合物合成酶与MAPK活化的级联反应，或间接通过抑制IGF-1、VEGF等生长因子的分泌及减弱单核细胞的趋化性，从而抗肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长及转移瘤的形成。
11SSTR在肺癌中的表达和意义临床已有报道无论小细胞肺癌或非小细胞肺癌，70%以上都有SSTR表达，其中SCLC及鳞癌以SSTR2为主。
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13Kiaris将H-69小细胞肺癌的细胞株移植到裸鼠体内，发现其与SST有高度亲和性。并且在肿瘤细胞内发现人SSTR2型受体（hSSTR2）的高表达和人SSTR5型受体（hSSTR5）的弱表达。应用AN-238200nmol/Kg静脉推注，26天后观察肿瘤体积与对照组比较缩小大约55%（P〈0.05）。对肿瘤产生明显抑制作用。SSTR在肺癌，特别是小细胞肺癌和支气管类癌中呈现高表达，而SSTR1mRNA在小细胞肺癌和肺鳞癌中的表达高于肺腺癌。
14非小细胞肺癌：对于SSTR是否在非小细胞肺癌中的表达，报道结果不尽一致。在1992年发现SSTR亚型以前，国外多采用放射自显影或活体闪烁显像术，其所观察到的是标记SSA肺癌中总SSTR而非SSTR亚型的分布情况。如Sagman等用放射自显影法检测SSTR，3例SCLC中有2例为阳性，而5例NSCLC均为阴性。因此，认为NSCLC中无SSTR的表达和分布。
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16Szereday用H-838人非小细胞肺癌的裸鼠模型证实AN-238对肿瘤产生明显抑制作用。应用AN-238150nmol/Kg静脉推注每周一次，共三次，发现肿瘤体积只有对照组的40%，肿瘤倍增时间为（17.5±3.3）d，而对照组肿瘤倍增时间为（9.6±0.6）。证明生长抑素杂合物AN-238对小细胞肺癌和非小细胞肺癌均有治疗作用。
17SST及其类似物在肺癌的应用：1、诊断标志物：肿瘤受体显像已经成为分子核医学影像的一个主要领域，可利用放射性核素标记的SST及其类似物与存在于肿瘤表面的特异性受体结合而使肿瘤显像。由于肿瘤组织中的SSTR密度及其对SSTA的亲和力远高于正常组织，因而肿瘤组织SSTR在结合放射性生长抑素衍生物后，可通过放射自显影成像，使肿瘤区域扫描信号与正常组织相比，并对其进行定位和诊断。
18In-DTPA-奥曲肽已被应用于SSTR阳性的神经内分泌瘤的临床常规检查。临床已有报道使用123I和111In标记奥曲肽来诊断小细胞肺癌，它可检测出直径小于2cm的病灶，且灵敏度和特异性较高。同时标记过的奥曲肽和小细胞肺癌表面的SSTR结合后，可诱导肿瘤细胞释放肿瘤坏死因子，并且可抑制激素的高分泌。
19Tc-99mDepreotide与SSTR2、SSTR3及SSTR5具有很高的亲和力，它用于非小细胞肺癌的诊断较FDG-PET更精确。采用标记SSA进行活体肿瘤SSTR闪烁显像对一些肿瘤进行定位显像诊断，已显示出令人鼓舞的临床意义。
202、特异性靶向治疗：众所周知，采用Octreotide类SSA来抑制SSTR表达阳性的肿瘤（如GH型肿瘤、胰岛细胞瘤及转移性类癌等）的过度激素分泌，已显示出肯定的疗效并已广泛用于临床。目前以SSTR为靶向的肿瘤治疗主要有靶向化疗和靶向放疗两个方向。
21放射性生长抑素类似物证明SST和SSTA可与表达有相应SSTR产生特异性结合，由此奠定了细胞毒性SST杂和物进行靶向化疗的基础。细胞毒性SST杂和物AN-238主要通过与SSTR-2A和SSTR-5结合后发挥抗肿瘤作用。应用AN-238注射对非小细胞肺癌的裸鼠模型证实肿瘤的倍增时间较对照组明显延长且毒副作用小。
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23谢谢！
