肾上腺皮质激素类药物-黄ppt课件

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第35章肾上腺皮质激素类药物ADRENOCORTICOSTEROIDS

1皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。盐皮质激素糖皮质激素性激素醛固酮去氧皮质酮可的松氢化可的松

2临床所指仅为糖皮质素皮质结构及功能：球状带—（盐皮质激素）束状带—（糖皮质激素）网状带—（性激素）RAS调节ACTH调节

3二、化学结构及构效关系基本结构为甾核C3的酮基C4-5的双键C20的羰基肾上腺皮质激素基本结构及维持生理功能必需基团必需基团

4盐皮质激素化学结构盐皮质激素C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联

5糖皮质激素化学结构糖皮质激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱

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8分类1、天然类：氢化可的松hydrocortisone可的松cortison2、人工合成类：氢化可的松衍生物。

9一、作用机制经典甾体激素作用原理基因效应：糖皮质激素受体介导非经典作用原理快速效应

10糖皮质激素受体(GR)介导的经典甾体激素作用原理

11糖皮质激素受体(GR)由约800个氨基酸构成其C端为配体结合区中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为DNA结合区N端的功能区τ1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关激素结合功能区τ2与进入核内及形成二聚体有关ZnZn配体结合区DNA结合区Tau1区HSP90等结合区NC锌指Tau2区

12GR受体未活化时与一大分子蛋白质复合物结合组成：热休克蛋白90(Hsp90)；Hsp70；亲免疫蛋白作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激素与GR结合；避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应

13GR受体激活后的反应GCS与GR结合Hsp90被解离GCS-GR复合物活化进入核内与靶基因启动子序列的糖皮质激素反应成分（GRE）负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合相应转录增加或减少通过mRNA影响蛋白质合成

14糖皮质激素（GCS）基本作用模式CBG：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素；R：糖皮质激素受体；R*：激活的糖皮质激素受体；HSP：热休克蛋白；IP：免疫亲和素RRIPIPSIPHSP70HSP90R*R*激素-受体二聚体（激活）R*R*DNAGRE转录复合体（RNA聚合酶等））pre-mRNAmRNA生物效应功能蛋白细胞浆细胞核编辑（不稳定）CBGIPIPSSIPSSSSSS

15非经典作用原理—快速效应非胞浆受体介导效应快速、短暂，数分钟起效与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体生化效应改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）

16二、生理作用：1、糖代：加速↑糖原异生降低外周组织对GS的摄取和利用2、蛋代：促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解抑制合成影响生长发育、伤口愈合。负氮平衡血糖↑

173、脂代：促进分解，抑制合成血中游离脂肪酸增加，胆固醇含量增加脂肪重新分布。4、水、盐代谢：长期大量用可致水钠潴留抗VD的作用，降低钙的吸收，促进排泄导致低钙、低磷、脱钙。

185、核酸代谢诱导特殊mRNA合成---→转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质---→抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取6、对抗应激环境和恶性刺激的适应作用各种刺激→ACTH和GC↑→各种生理效应

19三、药理作用1.允许作用(permissiveaction)糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用

20抗炎作用对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等），作用强大炎症初期红、肿、热、痛症状减轻;炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕和粘连形成※注意：在减轻症状的同时，也降低了机体防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低，易使感染扩散，伤口愈合障碍。

21（1）抑制炎性介质的产生与释放：①诱导脂皮素1的生成→抑制PLA2→AA↓→PGE2、PGI2、LT生成↓→抗炎；②诱导ACE→促进缓激肽降解→血管扩张与疼痛↓→抗炎；③粘附分子及趋化因子的表达↓白细胞与血管内皮细胞的粘附↓向炎症部位的游走与渗出↓抗炎作用机制

22（２）调节细胞因子的产生：——抑制致炎因子的基因转录致炎因子：白细胞介素(interleukin,IL)-1-6、８、11-13,肿瘤坏死因子(TNF)等；——促进抗炎因子的表达抗炎因子：IL-10和IL-1受体拮抗剂等（３）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。抗炎作用机制

23与GCS抗炎作用有关其他机制（4）抑制炎症效应：①稳定溶酶体膜—↓释放；②↑血管对儿茶酚的敏感性—↑张力↓通透性；③抑制成纤维细胞DNA合成

243.免疫抑制作用与抗过敏作用作用机制(1)抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理；(2)抑制淋巴细胞的DNA、RNA和蛋白质的生物合成，使淋巴细胞破坏、解体，也可使淋巴细胞移行至血管外组织，从而使循环淋巴细胞数减少；(3)诱导淋巴细胞凋亡。(4)干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖(5)干扰补体参与的免疫反应。(6)抑制某些与慢性炎症有关的细胞因子(IL-2，IL-6和TNF-α等)的基因表达。

254.抗休克作用作用机制扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加;抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性—扩管，改善微循环;稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成;MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩提高机体对细菌内毒素的耐受力。

265.其他作用退热作用抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放血液与造血系统红细胞、血红蛋白增加；血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；提高中性白细胞数量，但其功能下降；LC、嗜酸性粒细胞数量减少

27中枢神经系统减少脑中γ–氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性;消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化大剂量可诱发或加重溃疡骨骼骨质脱钙，骨质疏松抑制成骨细胞，↑破骨细胞数量、且功能↑；↓Ca2+的吸收，抑制蛋白质合成，促进分解。

28四、体内过程口服、注射均可吸收短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8-12小时90%以上与血浆蛋白结合77%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合15%与白蛋白结合

29影响CBG合成的因素雌激素促进CBG在肝中合成妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游离氢化可的松减少肝、肾疾病时CBG合成减少，游离型皮质激素增多

30主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量

31根据半衰期长短可以分四类：

32五、临床应用替代疗法：急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象）脑垂体前叶机能减退症肾上腺次全切除

33严重感染或炎症（合用足量抗生素）严重急性感染，伴毒血症；防止某些炎症后遗症。

34自身免疫性疾病及过敏性疾病：风湿、类风湿性疾病其他自身免疫性疾病枯草热、血清热血管神经性水肿过敏性鼻炎、支气管哮喘过敏性休克等过敏性疾病

35抗休克治疗：－－感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短时、大剂量突击治疗；－－过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素用；－－心源性休克，须结合病因治疗；－－低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用超大剂量皮质激素

36呼吸系统疾病－－支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重肾脏疾病－－对慢性肾炎（肾病型）及肾病综合征有较好的疗效。首选药物心血管系统疾病－－严重心肌梗死、完全性房室传导阻滞、顽固的心力衰竭、重症中毒性心肌炎、急性非特异性心包炎等

37血液病：急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等局部应用皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎

38六、不良反应长期大剂量应用引起的不良反应类肾上腺皮质功能亢进综合症(库欣综合征)；诱发或加重感染；消化系统并发症；心血管系统并发症；骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟；精神失常、诱发癫痫。白内障和青光眼

39其他：负氮平衡；骨质疏松；食欲增加；低血钾；高血糖倾向；消化性溃疡；欣快（有时出现抑制及情绪不稳定）向心性肥胖

40停药反应医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩（缓慢减量，减低维持量或隔日给药，停药后应激情况下补充给药）反跳现象：原病复发或加重（加大剂量给药，控制症状后逐渐减量、停药）

41七、禁忌症严重精神病和癫痫；活动性消化性溃疡；骨折、创伤修复期；肾上腺皮质功能亢进；严重高血压，糖尿病，孕妇；抗菌药不能控制的感染等。

42八、用法与疗程大剂量突击疗法严重中毒性感染、休克一般剂量长期疗法免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等小剂量替代疗法垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失隔日疗法

43第二节促皮质素及皮质激素抑制药

44一、促皮质素(ACTH)在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌；ACTH缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退；可控制自身释放口服失效，只能注射应用临床用于诊断肾上腺皮质功能水平易致过敏

45二、皮质激素抑制药米托坦选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，不影响球状带美替拉酮抑制11β–羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松