肾上腺皮质激素类药物ppt培训课件

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1、第二十九章肾上腺皮质激素类药物一.肾上腺皮质激素二.糖皮质激素的生理效应三.糖皮质激素的药理作用四.糖皮质激素的临床应用五.糖皮质激素的应用六.糖皮质激素的不良反应七.糖皮质激素的用法一.肾上腺皮质激素1简要的历史回顾1855年Addison发现肾上腺损害可以形成一系列严重的症状。本世纪30年代左右，认识到肾上腺皮质在维持机体代谢的机制中比髓质更为重要。1942年从肾上腺皮质中提取纯化了28种甾体化合物，并确定了它们的化学结构。50年代，盐皮质激素醛固酮的结构得以阐明。Hench在1948年将可的松用于急性风湿病的治疗，而且收到了神奇的

2、疗效。其疗效之好，震动了当时的医学界。1950年Hench就因此获得了当年的诺贝尔生物医学奖。肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。2肾上腺皮质激素位于肾脏的上方，左右各一。肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。组织结构分为三层：自外向内分为：球状带：盐皮质激素，人主要为醛固酮束状带：糖皮质激素，包括氢化可的松、可的松网状带：性激素AdrenalGland-Theadrenalglandsarelocatedonthetopofbothkidneys.-Eachglandconsistsofame

3、dulla(thecenterofthegland)whichissurroundedbythecortex.-Themedullaisresponsibleforthesynthesisofepinephrineandnorepinephrinewhilethecortexisthesiteofcortisoneandaldosteronesynthesis.-cortexalsomakessexhormones:pathologicallyrelevantonlyimportantifoverproductionispresent.

4、3化学结构及构效关系肾上腺皮质激素的基本结构为甾核。必需基团：C3的酮基、C20的羰基及C4-5的双键糖皮质激素：C17上有-OH；C11上有=O或-OH；如可的松和氢化可的松。盐皮质激素：C17上无-OH；C11上无=O,或有O与C18相联；可的松氢化可的松C17C11糖皮质激素盐皮质激素性激素肾上腺皮质激素：C1～2为双键,以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱。如：泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱。如：地塞米松、倍他米松。但有的含氟制剂则抗炎作用

5、增强，水盐代谢作用亦明显增强。如：氟氢可的松、氟轻松。4体内过程口服、注射均可吸收。口服可的松或氢化可的松后1～2h血药浓度可达高峰。一次给药作用持续8～12h。氢化可的松在血浆中有90%以上与血浆蛋白结合，其中80%与CBG结合；10%与白蛋白结合。在肝内代谢失活。可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙才有活性。代谢产物经尿排出。肝功障碍者不宜应用可的松和泼尼松，需应用氢化可的松和泼尼松龙5肾上腺皮质激素分泌的调节6下丘脑—垂体—肾上腺轴与免疫系统联系下丘脑作为生物节律性的中枢之一，它的激素之合成与分泌都以24小时为一个周

6、期呈节律性改变。早晨分泌最多，夜晚最低。受这种节律的影响。人们发现人血浆中糖皮质激素的含量早晨2-4点起开始增高，8-10点达到顶绎，然后渐渐降低，到夜间10点左右降至最低。其间受人体活动，进食及各种应激作用之影响，会有些变化。7糖皮质激素的分子水平的作用机制7.1糖皮质激素受体(GR)由777个氨基酸构成；其C端与GCS结合；中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为DNA结合区N端的功能区τ1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关激素结合功能区τ2与进入核内及形成二聚体有关GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合组成：两个

7、分子的热休克蛋白90(Hsp90)；抑制性蛋白作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激素与GR结合；避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应GR受体激活后的反应IGCS与GR结合→Hsp90被解离→GCS-GR复合物活化→进入核内→靶基因启动子序列的糖皮质激素反应成分（GRE）或负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合→相应转录增加或减少→通过mRNA影响蛋白质合成GR受体激活后的反应II二.糖皮质激素的生理效应在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响体内正常的物质代谢过程，是维持自身稳定的重要物质；超生理剂量时,除影响物质的代谢外，可产生抗炎

8、、免疫抑制等药理作用。糖皮质激素对物质代谢的作用1.糖代谢2.蛋白质代谢3.脂肪代谢4.水和电解质代谢在超生理剂量下被放大，导致某些不良反应1.糖代谢：增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制为：促进糖原异