溶出度试验研究与应用ppt课件

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山东省药品检验所溶出度试验研究与应用化学药品科陈德俊

1一、溶出度试验的历史及概况二、影响溶出度试验结果的主要因素三、其他国家溶出度试验的简要情况四、漏槽条件五、溶出度标准片（校正片）六、光纤药物溶出度实时测定仪七、f2因子法等对口服固体制剂的评价

2一、溶出度试验的历史及概况

3◆40年代Sperandio提出：片剂药效主要受崩解影响◆1945年，BP首先收载了崩解时限的测定方法◆1950年USPXIV也收载了崩解时限的测定方法◆50年代Higuchi等指出：药物吸收速度由溶解快慢决定溶出度测定法的产生

4◆USPⅩⅧ（70年版率先引入，仅转蓝法）◆BP（73年版测定地高辛，仅品种方法）◆ChP（85年版收载品种）

5中国药典情况中国药典1985年版开始收载溶出度试验法，7个中国药典1990年版收载溶出度品种44个中国药典1995年版收载溶出度品种128个中国药典2000年版溶出度收载205个品种中国药典2005年版溶出度收载330个品种

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8<711>溶出度Dissolution<724>释放度Drugrelease<1087>固有溶出度Intrinsicdissolution<1088>制剂的体内外评价Invitroandinvivoevaluationofdosageforms<1090>体内生物等效性指导原则Invivobioequivalenceguidances<1092>溶出度方法的建立和验证Thedissolutionprocedure:developmentandvalidation<1225>药典方法的验证ValidationofcompendialproceduresUSP与溶出度有关的附录

9一般溶出度过程的图示

10主要仪器装置篮法桨法小杯法桨碟法流通池法往复筒法转筒法往复支架法

11二、影响溶出度试验结果的主要因素

12溶出试验仪器本身物理参数因素相关操作因素

131、溶出试验仪器本身物理参数因素桨叶、网篮的高度及其底端抖晃度转杆与溶出杯的中心度、垂直度转杆、桨叶、网篮的溶出干扰溶出杯的一致性及内壁质量水浴温度、转杆转速仪器的水平度桨法、篮法的本身缺陷

142、相关试验操作因素仪器工作环境（如振动、环境温度变化、强光线照射等）溶出介质的脱气程度取样点高度不准确过滤不清滤膜吸附胶囊壳溶出介质蒸（挥）发转篮篮体网孔改变转篮干湿多次取样介质体积变化所用表面活性剂的质量

15气泡A气泡B

16随机输入变动因素表变动因素最大允许值超出允许值超出允许值的影响控制方法晃动±2mm（药典）±0.75mm（最佳的）2～5mm+4～8%转轴的直线度，增加转轴固定点两点之间的距离振动溶出杯的振动位移不得过0.1mil0.2～0.9mil+5～10%消除振动源搅拌装置的准直度允许的最大倾角约为1.5°2°～7°+2～25%调节转轴的倾斜度至规定范围转轴的中心度±2mm（药典）±2～6mm+2～13%调整各溶出杯的中心搅拌速度±4%rpm（药典）±10%rpm呈线性关系使用更好的能平稳控制的马达或使用同步马达溶解的气体脱气产生气泡±50%用各种方法对介质进行脱气介质的pH±0.05pH单位＞0.05pH单位±10%检查缓冲液或脱气情况，校正pH计

17随机输入变动因素表变动因素最大允许值超出允许值超出允许值的影响控制方法介质污染ppm离子，表面活性剂根据实际情况而定认真控制介质不受污染蒸发未描述2%～5%呈线性关系加溶出杯盖温度（℃）±0.5（药典）±0.1（最佳）1～2℃呈线性关系检查各溶出杯，让其完全平衡流体动力学无干扰由气泡引起扰动根据实际情况而定移开探头取样位置药典规定的位置±0.5cm很小要注意滤器应无吸附可能会堵明显的采用双向流路的滤器，并考察吸附性

18随机输入变动因素表变动因素最大允许值超出允许值超出允许值的影响控制方法检测照标准操作进行有影响视具体情况而定照标准操作进行吸附未描述相当多的明显的检查所用器材溶出杯未描述杯底不规则明显度检查并校正传动皮带的状态未描述污染或坏了明显的更换/清洁传动皮带篮的状态未描述扭曲或磨损明显的更换桨的状态未描述聚四氟乙烯剥落，划痕或凹陷明显的更换

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21三、其他国家溶出度试验的简要情况

22国内外药典比较转篮法、桨法，各国药典所用仪器装置、方法基本一致，但美国药典还收载了2000mL与4000mL的容器。而中国药典则收载了第三法，采用小杯法，满足了小剂量固体制剂的测定。

23中、美、英、日四国药典收录的释放度测定法国别测定方法说明中国转篮法、桨法、小杯法桨碟法测定缓控释制剂释放度测定透皮贴剂释放度美国转篮法、桨法、流池法、往复筒法转筒法、桨碟法往复支架法测定缓释制剂释放度测定透皮贴剂释放度两者均适用英国欧洲转篮法、桨法、桨碟法、流池法测定缓控释制剂释放度日本转篮法、桨法、流池法测定缓控释制剂释放度

24各种溶出度仪器比较仪器（apparatus）适用(usefulfor)优点(advantage)缺点(disadvantage)I.篮法(basket)胶囊(capsules)、丸剂（beads）、包衣剂型（entericcoateddosageforms）、上浮剂型(floatingdosageforms)、在溶出介质中有表面活性剂时（surfactantsinmedia）使用广泛(breadthofexperience)，便于改变pH(fullpHchangeduringthetest)，便于常规试验自动化(tobeeasilyautomatedwhichisimportantforroutineinvestigations)崩解溶出相互干扰(disintegration-dissolutioninteaction)，在篮下有流体动力学的死区域(hydrodynamic“deadzone”underthebasket)，介质必须严格脱气（degassingisparticularyimportant）

25仪器（apparatus）适用(usefulfor)优点(advantage)缺点(disadvantage)II.桨法(paddle)片(tablets)、胶囊(capsules)、丸剂(beads)、包衣剂型（entericcoateddosageforms）便于使用(easytouse)，耐用(robust)，便于改装成桨碟法(tobeeasilyadaptedtopaddleoverdisk)，长期的使用经验（longexperience），pH可以改变(pHchangepossible)，便于常规试验自动化(tobeeasilyautomatedwhichisimportantforroutineinvestigations)不易改变介质及pH值pH(pH/mediachangeisoftendifficult)，流体动力学复杂，制剂在介质中位置易变(上浮、沾粘)可能影响溶出度(hydrodynamicsarecomplex,varywithsiteofthedosageforminthevesselandmayaffectdrugdissolution)，“小丘”(coning)，对于上浮制剂需使用沉降器(sinkerforfloatingdosageforms)

26仪器（apparatus）适用(usefulfor)优点(advantage)缺点(disadvantage)III.往复筒法(reciprocatingcylinder)片(tablets)、丸(beads)、控释制剂(controlledreleaseformulation)易于改变pH(easytochangepH),通过改变速率直接影响流体动力学(hydrodynamicscanbedirectlyinfluencedbyvaryingthediprate)小体积（最大250mL）(smallvolume(max.250mL)缺乏使用经验(littleexperience),数据有限(limiteddata)

27仪器（apparatus）适用(usefulfor)优点(advantage)缺点(disadvantage)IV.流池法（flow-throughcell）溶解度低的药品(lowsolubilitydrug)，微粒制剂(microparticulates)，植入剂(implants)，栓剂(suppositories)，控释制剂(controlledreleaseformulation)易于改变pH(easytochangepH),漏槽条件(sinkcondition),不同模式（开放式和封闭式）(differentmodes,opensystem,closedsystem)介质必须脱气(deaerationnecessary)，需要大量的介质(highvolumesofmedia)，劳动强度大(laborintensive)

28仪器（apparatus）适用(usefulfor)优点(advantage)缺点(disadvantage)V.桨碟法(paddleoverdisk)透皮吸收贴剂(transdemalpatches)直接使用桨法的仪器(standardequipment-paddlecanbeused，onlyaddastainlesssteeldiskassembly)碟的大小有限制(diskassemblyrestrictsbatchsize)

29仪器（apparatus）适用(usefulfor)优点(advantage)缺点(disadvantage)VI.转筒法(rotatingcylinder)透皮吸收贴剂(transdemalpatches)标准仪器装置(standardequipmentcanbeused,onlyreplacepaddlebyastainlesssteelcylinder),用于大的膜剂（largepatchescanbetested）膜片固定困难(patchesaredifficulttofix)

30仪器（apparatus）适用(usefulfor)优点(advantage)缺点(disadvantage)VII.往复支架法(reciprocatingholder)透皮吸收贴剂(transdemalpatches)，渗透泵(osmotic)小体积(smallvolume)支架种类太多(toomanydifferentholderstypes)，缺乏经验(notmuchexperience)

31USP溶出介质情况USP31版，涉及到溶出度检查的品种为672个，其中有3个品种使用到有机溶剂，详细情况见下表：品种名称溶出介质及比例Oxandrolonetablets（氧雄龙片）测试1：水﹕异丙醇（7﹕3）500ml测试2：1%聚山梨酯80溶液500mlReserpineandchlorothiazidetablets（利血平氯噻嗪片）pH8.0磷酸盐缓冲液﹕正丙醇（3﹕2）900mlReserpineandhydrochlorothiazidetablets（利血平氢氯噻嗪片）0.1mol/L盐酸﹕正丙醇（3﹕2）900ml

32USP溶出介质情况值得关注的是，USP31中利血平片（Reserpinetablets）使用的溶出介质为0.1mol/L的醋酸溶液，氢氯噻嗪片（hydrochlorothiazidetablets）使用的溶出介质为0.1mol/L盐酸溶液，而两组分组成的复方制剂（Reserpineandhydrochlorothiazidetablets）使用的溶出介质为0.1mol/L盐酸﹕正丙醇（3﹕2），溶出介质中使用了大量的有机溶剂。

33四、漏槽条件

34USP<1088>quantityofmediumusedshouldbenotlessthan3timesthatrequiredtoformasaturatedsolutionofthedrugsubstance.<1092>sinkconditions,definedasthevolumeofmediumatleastthreetimesthatrequiredinordertoformasaturatedsolutionofdrugsubstance.BP(SCIE.DissolutionTestingofSolidOralDosageForms)"Sinkconditions"normallyoccurinavolumeofdissolutionmediumthatisatleast3to10timesthesaturationvolume.

35BP2009(AppendixXIIB.Dissolution)Ifpossible,sinkconditionsaremaintainedthroughoutthetest.USP<1087>Ifpossible,sinkconditionsshouldbemaintainedthroughoutthetestUSP<1092>Amediumthatfailstoprovidesinkconditionsmaybeacceptableifitisshowntobemorediscriminatingorotherwiseappropriatelyjustified.

36五、溶出度标准片（校正片）的简单介绍

371970年代：科学家们发现不同仪器之间的溶出度试验结果差异很大，USP和FDA开始推动溶出度试验方法的标准化工作。1975年：USP开始研制溶出度校正片

381975年USP开始研制溶出度校正片泼尼松片（Prednisone，Disintegrating)呋喃妥英–现已取消水杨酸片（SalicylicAcid，Non-disintegrating)马来酸氯苯那敏缓释片（ChlorpheniramineMaleateExtended-ReleaseTabletsRS）

391985年：中国药典收载溶出度试验法1985年：第一批水杨酸校正片

40关于“校正片”的名称“校正片”一词源于对美国药典会“Calibrator”的翻译。根据ISO对校正物质(Calibrator)的定义和规定，USP决定取消校正片这一名称，最新批次的崩解型泼尼松片已经不使用“校正片”的名称，并且由仪器校正用途修订为性能确认试验用USPPrednisoneTabletsReferenceStandards(PerformanceVerificationTablet,Disintegrating)

41USP认为校正片是命名失误水杨酸片和泼尼松片不能对仪器进行校正从100103-200610批起，水杨酸校正片的正式名称修订为“水杨酸溶出度标准片”。为避免在水杨酸片名称转换过程中出现混乱，本批水杨酸片的标签和说明书中仍然保留了“校正片”的字样，用括号标示，以方便过渡期用户的识别和使用。

42USP溶出度标准片（校正片）水杨酸片（自2009年12月1日起，USP水杨酸片标准品不再被要求用于USP装置1和2的性能确认测试。）

43USP溶出度标准片（校正片）

44USP溶出度标准片（校正片）

45六、光纤药物溶出度实时测定仪

46溶出度试验仪

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48流池法溶出度仪

49将克服目前溶出度测定仪器和方法存在的不足：①减轻劳动强度；②提高分析测试精密度；③过程分析提高药物质量控制水平；④扩大应用领域。光纤药物溶出度实时测定仪

50光纤药物溶出度实时测定仪hanson公司未量产

51Schematicofafiber-opticdissolutionsystemResultsofdissolutiontestingofdrugPusingthefiber-opticdissolutionsystemandanoff-lineUVmethod.Schematicofafiber-opticprobe

52光纤药物溶出度实时测定仪

53药物测定结果与药典方法一致例:水杨酸校正片及盐酸多西环素片FODT与取样分析数据比较

54仪器检测原理简图A=ECl※使用不同规格的探头※

55监测水杨酸标准片溶出曲线

56实时显示溶出的全过程

57了解溶出真实情况

58同一厂家不同批号样品溶出情况

59适用领域⑴、为快速释药制剂及缓/控释制剂,提供最佳测量工具⑵、用于溶出度方法学研究等领域。药物制剂稳定性研究⑶、制药工艺研究：用于制剂配方的研究及考查生产工艺水平,提供实时过程的全部信息⑷、药检：过程分析提高质量控制的水平

60七、f2因子法等对口服固体制剂的评价

61人体内消化道各器官的变化范围消化道各器官变化范围胃pH1.2-7.6表面张力(dyne/cm2)35-50胃液体积(ml)5-200十二指肠pH3.1-6.7收缩压(mmHg)<3-30小肠pH5.2-6.0胆汁酸(mM)0-17液体流速(ml/min)0-2

62转篮法和桨法以及转速是模拟胃部和小肠的蠕动。消化道内的体液，可通常采用以下四种溶出介质来涵盖：(1)pH=1.2的溶液；(2)pH=4.0醋酸盐缓冲液；(3)pH=6.8磷酸盐缓冲液。(4)水

63一个优质药品，在采用一定的溶出装置和转速的条件下（这些参数也需进行详尽的研究和论证），在四种溶出介质中均应有一定的溶出，这样就可保证该药品用于人体时，可在各种体内环境下，均有一定的溶出或释放，即对于任何体质的患者均有一定的疗效。

64对于生物等效性的评价，体外溶出度试验在各种溶出介质中进行，在严格的溶出度试验条件下（如低转速）的相互比较，是极其重要的。比较得越全面、相关性就越强，生物等效性就越显著。在确保了各种体外溶出条件下的一致性后，便可大大提高生物等效性的成功率！针对体外溶出试验，越是能具有“较高的、一定的”溶出曲线的药物，在各种人群体内的生物利用度就越高。

65f1区分因子(differencefactor)f2相似因子(similarityfactor)

66FDA相关文件Forcurvestobeconsideredsimilar,f1valuesshouldbecloseto0,andf2valueshouldbecloseto100.Generally,f1valuesupto15(0-15)andf2valuesgreaterthan50(50-100)ensuresamenessorequivalenceofthetwocurvesand,thus,oftheperformanceofthetest(postchange)andreference(prechange)products.

67FDA相关文件Thedissolutionmeasurementsofthetestandrferencebatchesshouldbemadeunderexactlythesameconditions.Thedissolutiontimepointsforboththeprofilesshouldbethesame(e.g.,15,30,45,60minutes).Onlyonemeasurementshouldbeconsideredafter85%dissolutionofboththeproducts.Toallowuseofmeandata,thepercentcoefficientofvariationattheearliertimepoints(e.g.,15minutes)shouldnotbemorethan20%,andatothertimepointsshouldnotbemorethan10%.

68EMEA相关文件TheevaluationofsimilarityisbasedontheconditionsofAminimumofthreetimepoints(zeroexcluded)12individualvaluesforeverytimepointforeachformulationnotmorethanonemeanvalueof＞85%dissolvedforeachformulationthatthestandarddeviationofthemeanofanyproductshouldbelessthan10%fromsecondtolasttimepoint.Anf2valuebetween50and100suggeststhatthetwodissolutionprofilesaresimilar.Incaseswheremorethan85%ofthedrugaredissolvedwithin15minutes,dissolutionprofilesmaybeacceptedassimilarwithoutfurthermathematicalevaluation

69EMEA相关文件Thesimilarityshouldbejustifiedbydissolutionprofiles,coveringatleastthreetimepoints,attainedatthreedifferentbuffers(normallypHrange1-6.8;incaseswhereitisconsiderednecessarypHrange1-8).InthecaseofadrugorexcipientsthatareinsensitivetopH,profilesfromonlytwobuffersystemsarerequired

70FDA相关文件DissolutiontestshouldbecarryoutinUSPApparatusⅠat100rpmorApparatusⅡat50rpmusing900mlofthefollowingdissolutionmedia:(1)0.1NHClorSimulatedGastricFluidUSPwithoutenzymes;(2)apH4.5buffer;and(3)apH6.8bufferorSimulatedIntestinalFluidUSPwithoutenzymes.Forcapsulesandtabletswithgelatincoating,SimulatedGastricandIntestinalFluidUSP(withoutenzymes)canbeused.

71日本“薬品品質再評価”(1)pH=1.2溶液（取氯化钠2.0g，加水适量使溶解，加盐酸7ml，再加水稀释至1000ml，即得）。(2)pH=4.0醋酸盐缓冲液(3)pH=6.8磷酸盐缓冲液(4)水

72卡马西平片尼群地平片

73对乙酰氨基酚片在不同介质中溶出曲线pH5.8磷酸盐缓冲液pH6.8磷酸盐缓冲液水pH1.0盐酸溶液

74甲巯咪唑片在不同介质中的溶出曲线pH1.0盐酸溶液pH4.5醋酸盐缓冲液pH6.8磷酸盐缓冲液水

75谢谢!