李焰生教授--正确认识他汀治疗的获益-PPT幻灯片

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病例简介男性，56岁，已婚工人。有可疑HTN史3-4年，未正规治疗，平素血压130/85mmHg。长期吸烟（30支/日，40年）和饮酒（啤酒1瓶/日，大于20年）。无特殊职业史、个人史和家族史。2006年10月28日骑车时突然感左侧肢体麻木、无力、摔倒在地，无意识障碍，无恶心、呕吐、眩晕，10分钟后站立时再次摔倒，遂来我院急诊。查体：BP120/80mmHg，左侧肢体肌力3级。头CT示右枕叶低密度灶、右半卵圆区小低密度灶。给予ASA和依达拉奉治疗。24小时后症状加重，肌力0级，收住院。

1病例简介入院查体：BP130/80mmHg。神志清，构音好，左下视野缺损，余颅神经基本正常；左侧肢体肌张力低、肌力0级、左偏身痛觉减退。NIHSS评分9分。治疗经过：予以ASA、依达拉奉、他汀（9天后因血脂正常而停）、左洛复治疗和康复锻炼。期间血压在100/70～140/90mmHg。

2病例简介辅助检查：血常规、肝肾功能、甲状腺功能、叶酸、B12水平、血沉、CRP、空腹血糖、糖化血红蛋白正常。TG1.23mmol/L，TC3.82mmol/L，LDL-C2.26mmol/L，HDL-C1.45mmol/LEKG正常。胸平片正常。左右颈动脉分叉处IMT=0.8，内膜面毛糙，未见斑块，右颈动脉阻力高，流速偏慢。

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10病例简介出院后2月随访：主诉情绪低落，自卑，睡眠差，生活自理差。查体：语言功能好，左侧肢体肌力1-4级，左偏身痛觉减退。BI90分，HDRS29分，MMSE28分，CRT4分，MRS2，NIHSS3，IADL5分，动物名命名12个/分。更新诊断：颅内动脉狭窄，分水岭梗死，卒中后抑郁处理：ASA0.1/日，左洛复50mg/日，立普妥10mg/日。

11问题思考早期流行病学研究发现存在相关，如檀香山心脏计划中7850例亚洲裔人群随访18年，脑出血与胆固醇血症呈负相关。对69000例东亚人群随访发现脑出血与胆固醇血症呈负相关。MRFIT在男性中发现，当舒张压大于115mmHg时，胆固醇水平低（小于160mmhg/dL）与出血相关。但是这些早期的流行病学研究存在重要缺陷，如未能排除可能伴随的社会经济因素（营养不良、酗酒）；未能得到各种临床试验的证实；其实老年人中3-5%有无症状的出血（如T2*可见），之前的研究未考虑到。他汀使用与出血危险

12AdaptedwithpermissionfromAmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.他汀更好安慰剂更好*Statinvsusualcare.Trials危险比率(95%Cl)HPSGREACE*MIRACLKLIS*LIPIDCARE4SAFCAPS所有脑出血(95%Cl)HR0.90(0.65-1.22),P=.151.00.50.20.053.010.0META分析：90,000人群的他汀研究没有增加脑出血荟萃分析：他汀治疗不会增加脑出血

13积极降胆固醇预防卒中再发

14SPARCL:缺血性和出血性卒中（事后分析）16128400123456随机分组后时间（年）缺血性或出血性卒中（%）安慰剂组缺血性阿托伐他汀组缺血性阿托伐他汀组出血性安慰剂组出血性出血性HR（95%CI）=1.68(1.09,2.59)缺血性HR（95%CI）=0.79(0.66,0.95)未调整HR

15LDL-C水平并不与出血相关2006欧洲卒中会议（ESC)SPARCL研究结果公布On-TreatmentAnalysis结果LDL-C水平无变化LDL-C下降<50%LDL-C下降>50%LDL-C至少一次测量>50%32.7%39.4%27.9%88%统计4731例患者的55,046个LDL-C测量值，并将基线LDL-C值与之后的测量值对比的结果出血事件没有增加卒中↓31%主要CHD事件↓37%需血管再通事件↓47%所有CV事件↓34%

16SPARCL:单变量回归模型：基线特征出血性卒中风险OR(95%CI)P与治疗组作用(P)出血性卒中作为入选事件6.17(3.09,12.29)<0.0010.24男性1.60(1.10,2.53)0.040.31高血压史1.56(0.98,2.48)0.060.47年龄（10年递增）1.40(1.15,1.72)0.0010.68无显著性距离入选事件的时间（30天递增）基线总胆固醇（TC）或LDL-C（10mg/dL递增）糖尿病吸烟血压抗血栓治疗1.9%有出血性卒中作为入选事件

17SPARCL:多因素回归分析：基线特征&随血压变化时间出血性卒中风险OR（95%CI）P阿托伐他汀治疗1.69(1.10,2.60)0.02出血性作为入选事件5.81(2.91,11.60)<0.001男性1.77(1.11,2.81)0.02年龄（10年递增）1.37(1.12,1.69)0.003血压前期高血压1期高血压2期高血压3.18(0.76,13.34)3.49(0.83,14.61)6.19(1.47,26.11)0.010.110.090.01治疗X入选事件相互作用，P=0.20治疗X高血压相互作用，P=0.25前期高血压：SBP120-139或DBP80-891期高血压：SBP140-159或DBP90-992期高血压：SBP≥169或DBP≥100

18主要终点：到发生致死或非致死卒中的时间16％12％8％4％0％致死或非致死卒中(%)1023456随机分组后时间（年）安慰剂阿托伐他汀调整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99),P=0.03*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整16％RRTheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559

19次要终点：到发生卒中或TIA的时间25％20％15％10％5％卒中或TIA(%)0％1023456随机分组后时间（年）安慰剂阿托伐他汀23％RR调整后HR(95%CI)*=0.77(0.67,0.88),P<0.001*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559

20次要终点：到发生主要冠脉事件的时间8％6％4％2％主要冠脉事件(%)0％0123456随机分组后时间（年）安慰剂阿托伐他汀35％RR调整后HR(95%CI)*=0.65(0.49,0.87),P=0.003*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559

21阿托伐他汀用于有卒中病史患者的获益/风险20％16％12％8％事件(%)阿托伐他汀N＝23654％阿托伐他汀N＝2365安慰剂N＝2366安慰剂N＝236611.2%13.1%14.1%17.2%P=0.03P=0.002主要冠脉事件缺血性卒中出血性卒中无法归类的卒中0％卒中卒中和主要冠脉事件TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559

22他汀用于卒中二级预防，效果不容忽视7006005004003002001000需治疗患者数(NNT)他汀二级预防研究ESPS.IIESPRITCAPRIEWASIDSPARCLTheimpactofSecondaryPrebentionTherapiesafterStrokeComparedwithaUniformMetric:Disability-AdjustedLifeYears(DALY)Gaind.AliLK,etal.2007ISC结果公布每预防1例缺血性事件需治疗的患者数(NNT)ATC安慰剂对比与阿司匹林对比严格控制血压和用阿司匹林基础上比

23201612840需治疗患者数(NNT)抗血小板治疗他汀二级预防研究ESPS.IIESPRITCAPRIEWASIDSPARCLTheimpactofSecondaryPrebentionTherapiesafterStrokeComparedwithaUniformMetric:Disability-AdjustedLifeYears(DALY)Gaind.AliLK,etal.2007ISC结果公布每获得1个DALY年需治疗的患者数(NNT)他汀用于卒中二级预防，效果不容忽视

24权衡风险与获益，抗血小板治疗的出血风险并没有阻止我们使用阿司匹林同样，他汀对全身动脉粥样硬化的治疗获益>>风险，也不应该阻碍我们使用他汀现在要做的是冷静分析造成出血的原因，以减少使用他汀引起脑出血的风险

25提示他汀用于卒中一级预防不会增加脑出血风险他汀用于卒中二级预防，应警惕：既往有脑出血病史老年男性，控制不良的严重高血压

26问题思考急性期是否该使用他汀？经治医生按照我科常规使用了他汀，但上级医师见到LDL-C为2.26mmol/L，认为不高，故在使用9天后停止使用。理由：目前没有Ⅰ级证据推荐急性期使用他汀，该患者LDL-C低于2.6mmol/L。

27Dr.Moonis,theStrokePreventionClinicattheUniversityofMassachusettsMemorialMedicalCenterinWorcester比较852例急性卒中患者，分卒中前、卒中2周内和从未用过他汀3组，平均NIHSS为13.1±3.8,12.9±4.1,和13.1±3.7。多变量logistic回归分析提示卒中2周内用他汀组的MRS,NIHSS和BI好的OR分别为1.72,1.84,和1.57。他汀对急性卒中的影响

28BMCmedicine2004他汀对急性卒中的影响

29BMCmedicine2004他汀对急性卒中的影响

30讨论问题支持急性期使用他汀的理由：Cincinnati大学回顾1678例首发卒中患者，215例有高胆固醇血症使用他汀者的90天病死率比1285例对照（无高胆固醇血症或未使用过他汀者）低。而130例有高胆固醇血症但未使用他汀者的病死率则高于对照。Neurology.2006;66(suppl2):A190Columbia大学2005年报道650例缺血性卒中患者中，57例发病前服用过他汀，他们的病情轻、临床恶化少（6%对18%），90天病死率低（1.8%对10.6%）。Neurology.2005;65:253-258

31讨论问题支持急性期使用他汀的理由：UCLA回顾总结32个中心1256例缺血性卒中患者，48小时内病死率在使用他汀者中比未使用者下降80%，而且使用者的平均住院时间比未使用者短Stroke.2006;37:625UCLA报道前瞻观察92例动脉粥样硬化性卒中患者发病后即用他汀，出院3月后94%仍然使用，88%的患者的LDL-C小于100mg/dL（下降36%）。Neurology.2006;66(suppl2):A25

32急性期使用他汀不仅改善预后，而且提高治疗依从性提高他汀类药物治疗的依从性，是提高卒中一级预防和二级预防质量的关键研究表明，患者入院即开始他汀治疗可以，显著提高出院后6个月他汀服用依从性3倍之多入院即开始他汀治疗，是缩小指南与实践之间差距的有效手段In–HospitalInitiationofLipid-LoweringTherapyAfterCoronaryInterventionasaPredictorofLong-termUnilization.HerbertD.AronowkGianM.Novaro,MichaelS.Lauer.Etal.ArchInternMed,2003;163:2576-2582

33-降低LDL-斑块稳定：巨噬细胞平滑肌细胞免疫反应脂质核氧化的LDL-改善内皮细胞功能-减少出血压力-减少血小板凝聚-减少血栓形成，促进纤溶DelantyN,VaughanCJ.Stroke1997;28:2315-2320.预防脑卒中：益处的潜在机制statins

34讨论问题患者需要长期用他汀吗？该患者没有确切的高血压，糖尿病，心脏病，TC和LDL-C的水平均不高，可以不用。

35动脉粥样硬化——伴随一生的风险泡沫细胞脂纹中期损伤粥样硬化纤维斑块复合性病变/破裂内皮功能失调10岁开始30岁开始40岁开始脂质沉积为主平滑肌细胞和胶原血栓出血PepineCJ.AmJCardiol.1998;82(suppl10A):23S-27S.

36控制危险因素时间越长疗效越佳–20%statinCCBASA–20%–30%

37他汀预防缺血性卒中/TIA专家共识：按卒中危险分层，卒中二级预防LDL-C要达到不同目标值其它缺血性卒中或TIA缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素：糖尿病冠心病代谢综合征持续吸烟缺血性卒中或TIA，属于以下任一种情况：有动脉-动脉栓塞证据有脑动脉粥样硬化易损斑块证据临床描述强化降脂>2.1mmol/L（80mg/dl）极高危(II)强化降脂立即启动标准降脂>2.6mmol/L（100mg/dl）高危LDL-C目标值他汀治疗方案启动他汀的LDL-C危险分层极高危(I)极高危(II)高危<2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%<2.1mmol/L（80mg/dl）或降低幅度>40%他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议.中华内科杂志.2007;46(1):81-82.

38病例分析---总结该患者有长期吸烟和颅内动脉严重狭窄，属于极高危人群，诊断为分水岭梗死和颅内动脉狭窄可以在急性期使用他汀虽然患者的LDL-C在2.26mmol/L，仍应该二级预防，长期使用他汀（即使血脂“正常”！）

39使用他汀要点严：充分认识和掌握危险因素分层早：积极在急性期使用长：应该长期使用进行二级预防安全性不差于阿司匹林应注意积累经验

40对动脉粥样硬化的干预策略PlaqueinstabilityandthrombusOxidationInflammationEndothelialdysfunctionLibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.早期干预严格控制长期治疗