克拉屈滨ppt课件

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克拉屈滨的临床应用北京协和医院血液科赵永强

1药物研发美国强生集团下属子公司奥多生物技术公司与美国斯克利普斯研究院共同研发20世纪60年代，克拉屈滨（cladribine，2-chlorodeoxyadenosine,2-CdA）为首先合成的2-脱氧核苷中间体1984年，初步显示出良好的淋巴瘤疗效1993年先后在美国、加拿大和瑞典上市目前剂型：静脉、皮下、口服

2药物结构化学名：2-氯-6-氨基-9-嘌呤结构式：嘌呤核苷类似物，腺嘌呤2位上的H被Cl取代结构上类似于氟达拉滨与喷妥司汀

3药物作用机制细胞毒药物:可广泛破坏淋巴细胞、单核细胞等细胞的DNA，对增殖期与非增殖期细胞均有明显作用可诱导细胞凋亡不被腺苷脱氨酶所灭活

4药代动力学特征人体药代动力学目前尚不完全清楚细胞内浓度远高于血浆浓度（128～375倍）可透过血脑屏障

5淋巴增殖性疾病毛细胞白血病（一线标准治疗）套细胞淋巴瘤（一线和二线治疗）低度恶性淋巴瘤CLL华氏巨球蛋白血症主要适用范围

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8结果：349例可评价患者中位随访时间58个月1.OR：98％（341例）CR：91％（319例）PR：7％（22例）中位有效持续时间：52（1-134）个月2.复发率：26%(90例)，中位时间29个月

9有效者的TTF：中位时间48个月19％的患者CR者：16％PR者：54％

10总生存

11复发的毛细胞白血病复发后再予克拉屈滨治疗的53例可评价病例疗效：CR：61％（33例）PR：26％（14例）4年总生存率(OS)：96％（52例）

12主要不良事件急性血液学毒性：中性粒细胞减少3度(0.5-1.0)22(16%)4度(<0.5)96(71%)粒细胞减少发热>38度149(42%)感染45(13%)血小板减少3度(25-50）14(10%)4度(<25)14(10%)贫血3度(8g/dL)27(20%)4度(<6.5g/dL)3(2%)血象恢复的中位时间初治疗程49天(9-378)复治疗程45天(9-98)继发第二肿瘤：4.8％（27/358）的患者

13结论单药、单程治疗（7天）的有效率近乎100%，CR率>90%CR者复发率低，多数可持续CR复发后再次使用仍有效

14克拉屈滨治疗毛细胞白血病的现状克拉屈滨和喷妥司汀均被FDA批准为一线标准治疗与喷妥司汀无交叉耐药推荐用法：0.1mg/kg/d，iv2小时，连续5-7日不推荐其它给药方案（如每周一次，6周，Blood.2007;109:3672-3675）疗程：单疗程无效，增加疗程一般不会获益。

15克拉屈滨单药治疗初治惰性淋巴瘤CancerandLeukemiaGroupBStudy9153KristieA.Blum,etalCancer2006;107:2817-2825

16多中心、单臂、II期试验入选病例：44例初治惰性淋巴瘤30%III期，70%IV期73%FL，18％SLL治疗方案（单药治疗！）：克拉屈滨0.14mg/kg/天，5天多疗程：28天一疗程，至最大疗效，最多6疗程

17疗效：38例可评价病例。总反应率100%，完全反应率31.6%中位无失败生存时间2.0年(1.3–3.4年)总生存率7.0年(4.3–9.4年)6例持续缓解者中位生存8.7年（5.9-11年).安全性：68%至少有过一次3或4度不良事件，主要为骨髓抑制，严重感染罕见。结论：2-CdA治疗初治惰淋，有效且耐受性好

18患者临床特征与CR率的关系

19患者临床特征与FFS的关系

20与氟达拉滨单药一线治疗惰淋的疗效相似：OR62-84%,CR15-47%

21克拉屈滨单药与联合化疗治疗初治惰性淋巴瘤的随机对照试验PolishLymphomaResearchGroupEwaKalinka-Warzocha,etalCancer2008;113:367–375

22入选病例：197例初治低恶B细胞淋巴瘤

23随机分成三组：克拉屈滨(0.12mg/kg/天,5天)q28d克拉屈滨+CTX(800mg/m2,d1)q28dCTX+VCR(1.4mg/m2,d1)+泼尼松(45mg/m2,d1-d4)q21d均为6疗程

246疗程后疗效分析

25随机后3年的生存情况

266疗程内3度及以上不良事件

27克拉屈滨联合化疗治疗复治惰性淋巴瘤TadeuszRobak,etal(Cancer2006;107:1542–50)

28入组患者：复发难治共54例B-CLL33例低度恶性淋巴瘤12例MCL9例研究方案：RC：美罗华375mg/m2d12-CdA0.12mg/kg/dd2-6RCC：美罗华375mg/m2d12-CdA0.12mg/kg/dd2-42-CTX250mg/m2/dd2-4均为4周一疗程若有效，重复治疗至最大疗效或最高耐受若2疗程后仍无效或基本进展，停止治疗

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30RC方案RCC方案OSFFS

31克拉屈滨单药与联合化疗治疗初治进展期慢性淋巴细胞白血病的比较PolishAdultLeukemiaGroup(PALGCLL2)TadeuszRobak,etal(Blood.2006;108:473-479)

32前瞻性多中心随机对照试验508例初治进展期CLL随机分组和治疗方案：2-CdA：克拉屈滨(0.12mg/kg/天,5天)CC：克拉屈滨(0.12mg/kg/天,3天)CTX(650mg/m2,d1)CMC：克拉屈滨(0.12mg/kg/天,3天)CTX(650mg/m2,d1)MIT10mg/m2,d1)均28天一疗程，最多6疗程

33疗效按临床分期和年龄分层分析临床分期对疗效无明显影响年龄小于65岁者可从强联合化疗获益总体看，联合化疗优于2-CdA单药

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36克拉屈滨治疗套细胞淋巴瘤：单药与合用利妥昔单抗的比较美国NorthCentralCancerTreatmentGroupDavidJ.Inwards(Cancer2008;113:108–116)

37研究方案：1.2-CdA单药（方案95-80-53）：CdA5mg/m2ivd1-54周一疗程，2-6疗程（根据疗效）2.2-CdA＋美罗华（方案N0189）：美罗华375mg/m2d1余同上

38入组患者：1.2-CdA单药组：初治MCL26例复治MCL25例中位年龄68岁2.2-CdA＋美罗华组初治29例中位年龄70岁

39近期疗效：单用≥联合用药生存获益：联合用药＞单用

40单药(初治)联合用药(初治)

41结论：1.2-CdA单药对初诊和复治MCL均有效2.联合美罗华可进一步改善有效持续时间、PFS和OS3.安全，耐受性好，包括老年患者

42NCCN2009指南已将克拉屈滨列入套细胞淋巴瘤的一线和二线治疗

43克拉屈滨治疗结外边缘带黏膜相关淋巴瘤6年随访结果G.Jager,etal(AnnalsofOncology2006;17:1722)

44入组患者：26例初治MALT淋巴瘤入组研究方案（单药治疗！）：2-CdA0.12mg/kg，d1–528天一疗程4-6个疗程

45总CR84%原发胃100%√原发胃外43%？中位随访时间80个月(64-107个月）84%存活7例复发或进展，6例经挽救治疗仍存活5例死亡，非疾病相关OS和TTP未达到总DFS6.7年时为68.5%原发胃78.5%原发胃外33.3%

46结论克拉屈滨治疗原发胃的MALT淋巴瘤：1.可取得长期缓解，有治愈的可能。2.毒性低、易于施治，有望替代放疗克拉屈滨治疗原发胃外的MALT淋巴瘤：可能需要与其它药物（如：利妥昔单抗或米托蒽醌）联合化疗

47克拉屈滨治疗朗罕细胞组织细胞增生症II期临床试验ASaven,etal(Blood,1999,93:4125-4130)

48入选病例13例LCH，12例可评估病例中位年龄42岁(19–72岁)以往治疗中位时间99个月(6–252个月)研究方案克拉屈滨0.14mg/kg/d，静脉输注2小时，连续5天，4周一疗程，最多6疗程。

49近期疗效：中位3疗程(1–6疗程)后CR7/12（58%)2例病理学CR5例临床CRPR2/12(17%)OS75%远期疗效：中位随访时间42个月(5–76个月)中位有效持续时间33个月(1–65个月)12例存活1例死亡

50ASaven,etal.Blood,1999,93:4125-4130

51ASaven,etal.Blood,1999,93:4125-4130

52髓系肿瘤：急性髓系白血病自身免疫病：多发性硬化、自溶贫、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、难治性凝血因子VIII抑制物其它：？其它适用范围

53克拉屈滨注射液浙江海正药业股份有限公司生产，国内尚无其他产品本品为无色或几乎无色的澄明液体规格：10ml/瓶（每瓶含克拉屈滨10mg与氯化钠90mg）

54用法溶于生理盐水中，缓慢静脉滴注不推荐与其它稀释液配伍使用。由于葡萄糖可以促进克拉屈滨的分解，故不能以含有葡萄糖的注射液作为稀释剂。

55毒副作用骨髓抑制：最主要的剂量限制毒性胃肠道反应：恶心、食欲减低、呕吐、腹泻全身反应：发热、疲倦、头痛、合并感染、偶见严重感染等皮肤反应：皮疹、紫癜、局部刺激、脱发其他反应：可能发生急性肾毒性、肝功能障碍及不可逆的严重神经毒性

56注意事项对本品过敏的患者禁用本品具有严重的潜在性毒副作用，应在三级甲等医院使用，应在有抗肿瘤治疗经验的临床医生指导下使用处理、配置和使用本品时应加以注意，做好防护措施

57谢谢