修改度洛西汀-PPT课件

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新型抗抑郁药度洛西汀——快速缓解抑郁情绪和躯体症状1

1内容提要抗抑郁药物新进展度洛西汀的研发及应用简介2

2抗抑郁药物新进展3

3认识与治疗抑郁障碍的重要性抑郁障碍是一种发病率高。识别和正确诊断率低、未治率高、危害公众健康、引起严重的功能损害和社会负担的疾病。社区人群中抑郁障碍一年的时点患病率大约在6—11％之间，甚至有1／3的人在一生某个时期中曾有过一次具有临床意义的轻度抑郁症状。许多躯体疾病伴有抑郁反应，，甚至具有自伤、自杀倾向。抑郁障碍的疾病负担。抑郁障碍对个体的心身健康、社会交往、职业能力及躯体功能有显著地不良影响。1990年的全球疾病负担前5位依次为：下呼吸道感染，产朋疾病、腹泻、AIDS和抑郁症。抑郁障碍占伤残调整生命年(DALYs)减少的4.2%。研究预测，到2020年抑郁障碍将成为继冠心病后的第二大疾病负担源。4

4抗抑郁药物的发展195019601970198019902000non-selectivetricyclicADTCAsSSRIsselectiveserotoninre-uptakeinhibitorSNRIsserotoninnoradrenalinere-uptakeinhibitormono-amineoxidaseinhibitorMAOIsOfferingnewtherapeuticapproachesfordepressionnoradrenergicandspecificserotonergicantidepressantNaSSATolvonSelectivenoradrenergicantidepressant5

5抑郁症诊断和治疗的进展1960s1980s1990sTCAsSSRIsSNRIs治疗诊断广谱作用选择作用多重作用强化治疗情绪症状抑郁/焦虑症状抑郁/焦虑/躯体症状6

6心境与单胺介质关系的假设NEDA警觉焦虑易激惹冲动快感欲望动机性食欲攻击认知心境情绪5-HTAdaptedfromD.HealyandT.McMonagle,J.Psychopharmacology11(s4):S25-S31,1997.Sincefluoxetineaffectsmultiplemonoaminedomains,itmayhaveanadditiveeffect.7

7现有治疗选择作用于一种或两种神经递质MAOISSRINRI例：吗氯贝胺例：西酞普兰例：瑞博西汀单胺氧化酶抑制5-HT再摄取抑制NA再摄取抑制TCANaSSASSNRI例：阿米普林例：米氮平例：度洛西汀文拉法辛NA和5-HT再摄取抑制NA和特殊5-HT再摄取抑制NA和5-HT再摄取抑制单一作用物质双重作用物质8

8新型抗抑郁药的创新点疗效方面疗效更高，作用谱更广，包括能快速缓解自杀企图，对焦虑症状与焦虑谱系障碍有效，对难治性抑郁及精神病性抑郁有效，改善睡眠障碍。起效时间提前，达到快速起效。不良反应方面减少抗胆碱作用、心脏毒性、性功能障碍、癫痫发作、过量中毒、5—羟色胺综合征、诱发躁狂和快速循环、突然停药的“撤药综合症”等不良反应的可能性，增加治疗的依从性。药物相互作用方面减少药物相互作用，注意疗效与不良反应的叠加和抵消作用。增加在特殊人群中应用的安全性，如老年、儿童、躯体疾病患者等。9

9度洛西汀的研发及应用简介10

10度洛西汀研发历程礼来公司（EliLilly）开发。美国FDA和欧盟2004年8月相继批准上市。国内由上海医药工业研究院与上海中西制药有限公司研制，2006年1月—2006年6月进行了II期临床研究。并于2008年元月在中国正式上市，是国内唯一的生产厂家。11

11度洛西汀平衡高效的5HT/NE再摄取抑制剂SNRI被阻滞的NE再摄取转运体5-HTNE被阻滞的5HT再摄取转运体根据临床前研究：度洛西汀能平衡地抑制5-HT和NE再摄取度洛西汀与5HT/NT转运体有高度亲和力度洛西汀与其它神经递质没有显著亲和力12

12度洛西汀对单胺再摄取转运蛋白具有高亲和性度洛西汀、文拉法辛对NE和5-HT转运蛋白结合抑制Ki(nmol/L)度洛西汀文拉法辛放射性标记配体3H-帕洛西汀（5-HT）0.8±0.0483±33H-尼索西汀（NE）7.5±0.32480±433H-WIN35428（DA）240±237647±793RationofNET:SERTaffinity9.430.2Ki：抑制常数，表示与载体结合的能力。Ki值越小，与载体的亲和力越大；NET：NE再摄取转运蛋白；SERT：5-HT再摄取转运蛋白。Bymaster200113

13度洛西汀平衡地增加5-HT和NE水平(动物数据)五羟色胺时间(小时)-101234%5-HT基线水平0100200度洛西汀*时间(小时)-1012340100200300度洛西汀%NE基线水平*去甲肾上腺素空白对照度洛西汀3.125mg/kgpo度洛西汀6.25mg/kgpo度洛西汀12.5mg/kgpo300*p<0.013indosescomparedtobaseline.空白对照度洛西汀3.125mg/kgpo度洛西汀6.25mg/kgpo度洛西汀12.5mg/kgpo14

14度洛西汀有效作用于临床前研究中的持续性疼痛总的舔爪时间(晚期)Iyengar2004.高剂量1101000255075100空白对照*******125*p<0.05vs.vehicle度洛西汀文拉法辛米那普仑药物(mg/kg)%ofvehiclecontrol疼痛行为减少Administeredintraperitoneally,30min.N=6-915

15药理学特点对SERT的亲和性高于NET较文法拉辛低的NET与SERT结合率比，相对地平衡5-HT和NE再摄取的抑制。极低的M、H受体影响，发生不良反应的风险低不抑制单胺氧化酶（MAO）有效作用于各种临床前持续性疼痛模型16

16治疗第2周开始，度洛西汀即可显著改善抑郁症状Brannan2005.主要疗效指标：HAM-D17总分ImprovementP≤0.001vs.安慰剂MMRM2项疗效研究的汇总数据MeanChangefromBaseline(HAMD17TotalScore)-12-10-8-6-4-200123456789周度洛西汀60mgQD(n=244)安慰剂(n=251)***************17

17度洛西汀对抑郁各程度具有疗效-10-8-6-4-20-12终点相对于基线的平均改变(LOCF)轻度基线HAMD17≤19中度基线HAMD1720–24重度基线HAMD17≥25度洛西汀(60mgQD)安慰剂**p≤0.01vsplacebo******SimilarresultswerefoundbasedonMMRManalysisn=247n=184n=333n=217n=127n=87改善4项研究的汇总分析Sheltion.2007.18

18治疗第1周开始度洛西汀即显著改善精神性焦虑Hirschfeld2005.度洛西汀对精神性焦虑的疗效(HAM-D17第10项)改善趋势HAMD17第10项精神性焦虑的平均变化-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.00123456789周度洛西汀60mgQD(n=244)安慰剂(n=251)*******p≤0.05vs.安慰剂MMRM2项研究的汇总数据与安慰剂相比，度洛西汀在治疗第一周并不增加患者的精神性焦虑19

19治疗第2周开始度洛西汀即显著改善焦虑因子分AdaptedfromDetkeMJ,etal.JClinPsychiatry.2002;63(4):308-315度洛西汀对焦虑的疗效(HAM-D17第10-13,15,17项)焦虑因子分包括：精神性焦虑、躯体性焦虑、胃肠道症状、一般躯体症状、疑病及自知力与安慰剂相比，度洛西汀在治疗第一周并不增加患者的焦虑改善趋势*****周HAM-D17焦虑因子分的平均改变*****0123579-1-2-3度洛西汀60mgQD(n=244)安慰剂(n=251)*p<0.05vs.安慰剂MMRM2项研究的汇总数据*****20

20度洛西汀60mgQD提高临床治愈率Brannan.2005.BaselinediseaseseverityHAMD17totalscore≥15RemissionisdefinedasaHAMD17totalscore≤7123405678950403020100预测临床治愈的可能性(%)††*周获得临床治愈的可能性(2项研究的汇总分析)42.921.401020304050第9周临床治愈的可能性(%)†度洛西汀60mgQD(n=244)安慰剂(n=251)更高临床治愈率21

21度洛西汀长期治疗可预防抑郁症复发安慰剂度洛西汀（60mg）Log-ranktest：P=0.00450403020100复发率（%）维持时间（天）01020304050607080901001101201301401501601701801902002106个月的复发率(%)度洛西汀的复发时间显著慢于安慰剂度洛西汀治疗的患者复发人数显著少于安慰剂治疗的患者†复发定义为CGI–S评分比12周时增加≥2分，同时符合DSM-IV抑郁症诊断标准Perahia.2006度洛西汀60mgQD(n=132)安慰剂(n=137)*p<0.0522

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23度洛西汀有效治疗老年抑郁症患者HAMD17总分LS平均改变-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10012345678度洛西汀60mgQD(n=201)MMRM安慰剂(n=102)MMRM度洛西汀LOCF安慰剂LOCF***患者年龄≥65岁;平均年龄为73.33岁(SD=5.73)周改善*p≤0.001vsplaceboRaskin200724

24度洛西汀快速缓解躯体疼痛水平*p≤0.05**p≤0.005BPI=简明疼痛量表1234567度洛西汀60mgQD（n=132）安慰剂（n=136）BPI评分自基线的平均改变值****周0-0.5-1-1.5-2-2.5治疗的第1周，奥思平显著缓解抑郁躯体疼痛水平1MallinckrodtCH,etal.2006.2BrannanSK,etal.2005.改善25

25度洛西汀显著改善抑郁伴随的疼痛性躯体症状0-2-4-6-8-10-12-14整体疼痛背部疼痛头痛肩部疼痛醒时疼痛日常疼痛**1,2**1,2**1**1**1度洛西汀60mgQD（n=241）安慰剂（n=248）VAS记分自基线的评价改变2项研究汇总分析改善1MallinckrodtCH,etal.2006.2BrannanSK,etal.2005.*p≤0.05**p≤0.0051研究1中，p≤0.052研究2中，p≤0.0526

26度洛西汀显著改善躯体疼痛对患者的生活影响*p≤0.05**p≤0.005BPI=简明疼痛量表0-10-20-30-40-50-60BPI干预量分改变（%）********度洛西汀60mgQD（n=132）安慰剂（n=136）一般活动情绪行走能力正常工作关系睡眠享受生活改善1Mallinckrodt.2006.2Brannan.2005.27

27度洛西汀改善躯体疼痛症状提高临床治愈率17.8%36.2%0102030405060获得临床治愈的患者%(9-周研究)100100p<0.001疼痛改善>50%(n=77)疼痛改善<50%(n=49)Fava.2004.临床治愈定义为HAM-D17总分7疼痛性躯体症状的改善通过整体痛感VAS量表评估28

28度洛西汀vs.SSRI:6项固定剂量研究的汇总分析0102030405060SSRI:Fluoxetineandparoxetine(20mg/day)NNT=NumberNeedtoTreatp<.05v.placebo†p=.013v.SSRI安慰剂(N=507)SSRI*(N=423)度洛西汀(N=697)安慰剂(N=289)SSRI**(N=245)度洛西汀(N=429)临床治愈率(%)HAM-D<7(8周研究)全部患者NNT(DULvsSSRI)=22****†HAM-D>19的患者NNT(DULvsSSRI)=11Thase.2003.29

29疗效的总结度洛西汀能有效治疗抑郁症根据HAMD17总分，疗效优于SSRIs与文拉法新的疗效相似长期治疗有效对老年患者疗效确切显著改善精神焦虑抑郁症患者主诉以躯体症状为主，且绝大多数与疼痛相关改善抑郁患者的疼痛性躯体症状可获得更高的临床治愈率度洛西汀显著改善抑郁症伴随的疼痛性躯体症状30

30度洛西汀治疗期间出现的不良反应**Alleventsthatoccurredinduloxetine-treatedpatientsatarate>5%,and2xtherateforplacebo恶心口干疲乏头晕便秘嗜睡出汗食欲下降治疗期间出现的不良事件发生率(%)Hudson.2005.Overalldiscontinuationduetoadverseeventswas9.7%vs4.2%forduloxetineandplaceborespectively(p≤0.001).Nauseawastheonlyadverseeventwithanincidencesignificantlyhigherthanplacebo(p≤0.01)764543222015891176601020304050安慰剂40-120mg/d(n=777)度洛西汀(n=1139)8项研究的汇总分析31

31恶心是最常见的不良反应为时短暂，多为轻中度Greist.2004.重度2%轻度23%中度13%无62%患者给予度洛西汀60mg/天(n=251;2项研究的汇总数据)在报告恶心的所有患者中，约94%称恶心是轻中度的恶心主要出现在治疗后的一周内，随着继续治疗而很快消失(平均持续时间为7天)32

32骤然停药†在度洛西汀治疗人群中发生率>2%，并且2倍于安慰剂组的不良反应12.45.95.32.92.00.80.30.80.30.5010203040头晕恶心头痛感觉异常失眠撤药出现的不良反应发生率(发生率>2%，且2倍于安慰剂组)度洛西汀(n=490)安慰剂(n=380)*p<0.05vsplacebo*****9项研究的汇总分析注意：如果治疗超过一周后停用，通常建议用不低于2周的时间逐渐减量直至停药，以减少撤药反应Perahia.200533

33度洛西汀对抑郁症患者心血管的影响平均改变卧位收缩压(mmHg)卧位舒张压(mmHg)-1.5-1.0-0.500.51.01.5度洛西汀安慰剂p≤0.001p=0.099平均改变-1.5-1.0-0.500.51.01.5心率p<0.001平均改变-1.5-1.0-0.500.51.01.5校正后的QT间期p=0.153n=1,116n=757n=1,116n=757n=1,116n=757n=320n=1678项研究的汇总数据3项研究8项研究度洛西汀持续高血压发生率非常低度洛西汀(n=1,139),14(1.3%)安慰剂(n=777),6(0.8%)Hudson2005.34

34度洛西汀体重的平均改变6个月后，度洛西汀治疗组的平均体重改变与安慰剂组没有显著差异。在抑郁症的安慰剂对照研究中，度洛西汀vs安慰剂的不良反应包括：食欲减退8%vs2%，体重减轻2%vs1%6个月数据(60mg/day)420-2-4度洛西汀(n=97)安慰剂(n=99)1.05kg0.95kg终点相对于基线的平均改变(lbs)P=.964420-2-4度洛西汀(n=1115)安慰剂(n=757)-o.5kg0.2kg终点相对于基线的平均改变(lbs)8-9周数据(40-120mg/day)P<.05Wise.2006.35

35度洛西汀性功能改变比帕罗西汀少010203040506070治疗引起的性功能障碍可能性(%)010203040506070女性患者男性患者安慰剂度洛西汀(40–120mg/day)帕罗西汀(20mg/day)*p≤0.05vs安慰剂***p≤0.001vs安慰剂†p≤0.05vs帕罗西汀*†****n=75n=127n=50n=57n=52n=114治疗引起的性功能障碍可能性(%)Delgado.2005.36

36吸收与分布吸收口服后吸收完全。平均滞后2小时，药物开始被吸收食物影响：进食不影响Cmax，但可使达峰时间延迟至10小时，吸收程度略微下降10%服药时间影响：晚上服药比早晨，吸收滞后3小时，表观清除率增加1/3分布表观分布容积1640升，度洛西汀与人体血浆蛋白有高度亲和性(>90%)，肝、肾功能不全不影响度洛西汀的血浆蛋白结合率37

37峰效应时间与维持时间血浆达峰时间：6小时达到稳态时间：3天外周的消除半衰期：12小时(变化范围为8-17小时)38

38代谢与排泄代谢：通过肝细胞色素P450酶系统中的2D6和1A2同功酶代谢无具有临床意义的活性代谢产物排泄：约1%口服剂量以原形经尿液排泄约70%口服剂量以代谢产物形式经尿液排泄约20%口服剂量以代谢产物形式经粪便排泄39

39特殊人群药代动力学性别：男女性别无差异年龄：25-75岁，年龄每增加1岁，药物清除率下降约1%但无需根据年龄调整剂量肾功能不全：Cmax和AUC比肾功能正常的人群增加约100%，不影响消除半衰期t1/2肌酐清除率30-80ml/min的患者，对表观清除率无显著影响肌酐清除率<30ml/min的患者，不推荐使用度洛西汀肝功能不全:不影响Cmax，血浆清除率为健康人群15%，AUC增加5倍，t1/2延长3倍不推荐肝功能不全患者应用度洛西汀40

40药物相互作用1度洛西汀与CYP-2D6酶度洛西汀是2D6酶的中度抑制剂，与经2D6酶代谢、且治疗窗狭窄的药物(如TCAs和Ic类抗心律失常药)合用时需谨慎。度洛西汀经由2D6酶代谢，影响2D6酶活性的药物(如帕罗西汀、氟西汀、氟伏沙明、喹诺酮，奎尼丁)也会使度洛西汀血浓度增加。2.9Duloxetine120mg1.4-1.55.2-5.5AUCPaxil®20-30mgZoloft®150mg药物用去甲丙咪嗪50mg进行的2D6抑制研究41

41药物相互作用2度洛西汀禁止与单胺氧化酶抑制剂合用，或：单胺氧化酶抑制剂停药后14天以上，才能开始应用度洛西汀度洛西汀停药5天以上，才能开始应用单胺氧化酶抑制剂理由：两药合用易出现严重不良反应，如中枢神经毒性或5-HT综合征(高血压、高热、肌阵挛、激惹及烦躁不安、反射亢进、出汗、寒战及震颤)，甚至死亡42

42奥思平（盐酸度洛西汀肠溶胶囊/片）规格：20mg（以度洛西汀计）适应症：抑郁症或焦虑症伴躯体疼痛用法与用量吞服，不要咀嚼和压碎。起始治疗推荐本品的起始剂量为20—40mg/日（20mg一日二次或40mg一日一次）至60mg/日（一日一次），不考虑进食情况。43

43总结抑郁症是一种严重的躯体疾病同时作用于NE和5-HT的抗抑郁剂可能比特异的单通道药物更为有效度洛西汀是一种相对平衡的NE和5-HT再摄取抑制剂，不仅可以安全有效地治疗抑郁症的情绪症状，还可以治疗抑郁症的躯体疼痛症状有效治疗情绪和躯体症状可带来更高的临床治愈率，达到治疗的目标44

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