口崩片工业药剂ppt课件

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制作人：07瞿仲威——氯氮平口腔崩解片口腔崩解片剂型的速释药物

1定义definition口腔崩解片（orallydisintegratingtablets，简称ODT）一般指不需用水或只需用少量水,无需咀嚼,片剂置于舌面,遇唾液迅速溶解或崩解后,借吞咽动力药物即可人胃起效的片剂。

2患者ODTs（优点）吞咽困难的患者（如食道癌患者，癌症化疗后恶心呕吐患者）生物利用度高，可降低用药剂量，且剂量准确，安全患者不主动或不配合情况下用药（如精神病患者）服用方便，可自己给药，患者依从性好幼儿、老人、卧床体位难变动患者（如严重伤残病人）对消化道黏膜刺激性小，减少药物刺激引起的不良反应缺水条件下患者用药（如不许进水患者）携带方便，易服用急救药品或须迅速起效的药品（如晕动症患者）可经口腔黏膜吸收，吸收快，可用于急救口崩片的发展必要性

3原、辅料选择—崩解剂

4原、辅料选择—矫味剂矫味剂分类具体试剂使用情况增香剂香草醛、柠檬油酪酸、乳酸丁醋、及其他芳香型脂类、醇类等对于苦臭味一般的ODT，可通过常规矫味剂的添加来改善，如单纯加入适量的甜味剂和增香剂，对于一些臭味或苦味较大的药物，仅仅加入甜味剂和增香剂等矫味剂不足以改善口感，这就需要对药物进行微囊化或包衣处理。甜味剂天然糖、糖精钠、甜蜜素、阿斯帕坦等酸味剂枸橼酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸等蔽味剂黄原胶、瓜尔胶、槐豆胶、西黄蔷胶、盖它胶、阿拉伯树胶等

5制备工艺传统技术新型技术冷冻干燥法固态溶液技术喷雾干燥法预处理技术模制法微囊化技术直接压片闪流技术湿法制粒压片纳米结晶技术

6制备工艺主要制备工艺过程优、缺点冷冻干燥法将不溶性药物同水溶性基质包括多糖、明胶、多肽等及其他一些辅料如混悬剂、润湿剂、着色剂等的混悬液定量分装于一定模具中，冷冻固化，再减压升温，通过升华作用除去水分，得到高孔隙率的固体制剂。优点：崩解迅速、口感良好；缺点：产品呈开放性网状骨架结构，强度不高，较难保持片剂的完整性，且冷冻干燥技术成本相对较高模制法将以水或乙醇等溶剂润湿的含活性成分的粉末混合物置入模盘形成湿润团块，然后低压下干燥制得优点：快速崩解且味道有所改善；缺点：机械强度低，在制备过程中可增加片剂硬度，但通常导致其溶出速率下降

7制备工艺主要制备工艺过程优、缺点喷雾干燥压片法将含有静电荷的聚合物及增溶剂、膨胀剂等加入乙醇及缓冲液等，以喷雾干燥的方法制得多孔性颗粒，加入药物、崩解剂、矫味剂等混匀后直接压片优点：强度大，完整性好；缺点：药物选择有一定范围，辅料范围有限，而且工艺较复杂直接压片法将有效成分和适宜的辅料的混合物直接加压而成，不需经过湿颗粒或干颗粒处理过程优点：工艺简便；缺点：受辅料的流动性、可压性等影响较大，对辅料要求较高湿法制粒压片法湿法制粒压片适用于那些可压性或流动性差而不能直接压片的药物，选用合适的辅料制粒再进行压片优点：主药流动性差、剂量较大时可用；缺点：制粒方式对崩解时间影响很大

8直接压片难：对物料流动性要求较高包装难：少量水气，即可能出现头、麻面、软化等质量问题崩解控制难：成型性与崩解性控制质量控制难：效期内质量稳定药物口感问题：不良气味、苦味或刺激性口内崩解片的难点

9部分已上市的口崩片

10氯氮平口腔崩解片适应症功能主治：用于治疗难治性精神分裂症。适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。可以减轻与精神分裂症有关的情感症状(如：抑郁、负罪感、焦虑)。也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想。

11药物基本性质主要成份：主要成份为氯氮平。性状：本品为淡黄色片。贮藏：遮光，密封保存。禁忌：严重心、肝、肾疾患、昏迷、谵妄、低血压、癫痫、青光眼、骨髓抑制或白细胞减少者禁用。对本品过敏者禁用。

12氯氮平口腔崩解片的研制处方：氯氮平25g主药20％微晶纤维素(AvicelpH-101)41g崩解剂、填充剂32．8％直接压片用乳糖41g填充剂32．8％交联羧甲基纤维素钠8．75g崩解剂7．O％阿斯巴甜3．1g甜味剂2．5％甜橙香精1．25g芳香剂1．O％硬脂酸镁1．9g润滑剂1．5％微粉硅胶3．1g助流剂2．5％

13据文献报道，口腔崩解片中常用的崩解剂有超级崩解剂如玉米淀粉或改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯毗咯烷酮等。分别选用交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉钠作崩解剂，用量均为7．5％，压片后检测崩解时限。结果表明，使用交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂时，药物崩解时限无明显区别，而使用羧甲基淀粉钠为崩解剂时崩解时间较长。因此崩解剂从交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮中进一步选择。

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151、崩解时限(1)装置：一段一端开口，长5cm的塑料管I(用一段10ml塑料注射器即可)，；一段两端开口的塑料管II(用一段5ml塑料注射器即可)，其长度略高于I，外径略小于I的内径，一端用28目筛网封住。(2)检查法：取供试品1片，置于筛网上，浸入装有2ml水(37±1℃)的塑料管I中，静置40秒(肉眼观察已完全崩解)，轻轻提起塑料管II，由于水的表面张力，部分粉末不能通过筛网，上下轻轻移动塑料管II，20秒内(加静置时间共1分钟)应全部通过28目筛。质量检查—崩解时限

16由于崩解剂易受湿度影响，在保证崩解速度的前提下，还要求较好的片剂外观。将分别含两种崩解剂制备的崩解片于RH92．5％条件下放置，通过高湿试验考察不同崩解剂对稳定性的影响。结果表明，高湿lO天后，含交联聚乙烯吡咯烷酮的崩解片由于吸湿变疏松，表面粗糙，且吸湿增重9．6％(n=10)：而含交联羧甲基纤维素钠的崩解片的外观变化较小，吸湿增重为5．1％(n=10)。因此选用交联羧甲基纤维素钠作崩解剂。

17微晶纤维素为白色或微带黄色的粉末，无臭、无味，不溶于水、稀酸、有机溶剂，压缩时借氢键结合，体现为较好的可压性，并能吸水膨胀，含量达20％以上时，有较好的崩解作用。乳糖为白色结晶性粉末，能溶于水，性质稳定，与大多数药物不发生反应，无吸湿性，压成的片剂光洁美观，释放药物较快，对主药含量测定的影响小，是片剂较理想的填充剂。微粉硅胶是良好的助流剂，是无臭无味的白色粉末，亲水性强，用量在1％以上时，可加速片剂的崩解，有利于药物吸收。但单独使用时压片有崩片现象。硬脂酸镁为白色、细腻的粉末，润滑性强，具有良好的附着性，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，应用广，加入一定量硬脂酸镁可改善压片情况。因此本品润滑剂选用微粉硅胶、硬脂酸镁同时使用。

18口腔崩解片生产常用冷冻干燥、喷雾干燥等设备，有的工艺需要步骤多、耗时长，有的还需要使用有机溶剂等，由此产生一系列劳动保护及环境污染问题，使口腔崩解片的成本大大提高，限制了此种剂型的发展。由于辅料的发展，使粉末直接压片成为可能。本实验采用粉末直接压片技术，经过处方和工艺的考察，制备的氯氮平口腔崩解片色泽均匀、含量准确、崩解迅速，成品质量稳定，重现性好。

19操作要点1、原辅料要充分混匀。2、压片过程中应控制片重差异和硬度。

20影响因素实验光照试验：将氯氮平口腔崩解片置于玻璃容器内，在4500Lx的光照强度下放置，保证样品充分接受光照，持续10天，分别在O天、5天、10天取样，考察样品稳定性。高温试验：将供试品除去外包装，置于电热恒温培养箱中，保持温度60℃，并在0天、5天、1O天取样，考察样品稳定性。高湿试验：将供试品除去外包装，敞口置于生化培养箱中，在25℃条件下，相对湿度为92．5％(饱和KN03溶液)放置10天，分别于0天、5天、10天取样，检测样品稳定性。

21影响因素实验结果氯氮平口腔崩解片样品暴露在强光、高温和高湿下，溶出度、有关物质和标示量均无明显变化；只是在高湿条件下放置10天后的样品由于吸湿变得较疏松并吸湿增重，因此口崩片应在干燥条件下保存。

22药代动力学口服吸收快而完全，食物对其吸收速率和程度无影响，吸收后迅速广泛分布到各组织，生物利用度个体差异较大，平均约50%～60%，有肝脏首过效应。服药后3.2小时(1～4小时)达血浆峰浓度，消除半衰期(t1/2)平均9小时(3.6～14.3小时)，表观分布容积(Vd)4.04～13.78L/kg，组织结合率高。经肝脏代谢，80%以代谢物形式出现在尿和粪中，主要代谢产物有N-去甲基氯氮平、氯氮平的N-氧化物等。在同等剂量与体重一定的情况下，女性病人的血清药物浓度明显高于男性病人，吸烟可加速本品的代谢，肾清除率及代谢在老年人中明显减低。本品可从乳汁中分泌且可通过血脑屏障。

23优点①处方中适当加入矫味剂或掩盖不良气味的辅料，口感好，无砂砾感;②服用方便，不需要水几十秒内即可在口内崩解分散成细粉，随着人的自主不自主的吞咽动作短时间内到达胃，起效快，尤其适用于对标准治疗不响应的病情严重的精神分裂症患者；③消化道粘膜刺激作用小，口崩片崩解吞咽后，因唾液量少，药物颗粒细，可在胃部均匀分布，吸附或嵌入胃粘膜，吸收量增多，也不会因胃粘膜局部药量过大产生刺激作用。

24不良反应1．镇静作用强和抗胆碱能不良反应较多，常见有头晕、无力、嗜睡、呕吐、口干、体位性低血压，体温升高。2．食欲增加和体重增加。3．引起脑电图改变或癫痫发作。4．血糖增高。5．粒细胞缺乏症及继发性感染。6.较少见的有：①不安与易激惹；②精神错乱；③视力模糊；④血压升高与严重连续的头痛。这些反应都与剂量有关。

25注意事项1．出现过敏性皮疹及恶性综合征应立即停药并进行相应的处理。2．中枢神经抑制状态者慎用。尿潴留患者慎用。3．治疗头3个月内应坚持每1～2周检查白细胞计数及分类，以后定期检查。4．定期检查肝功能与心电图。5．定期检查血糖，避免发生糖尿病或酮症酸中毒。6．用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。7．用药期间出现不明原因发热，应暂停用药。

26谢谢

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