抗阿尔茨海默病和抗帕金森药ppt课件

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1、治疗中枢神经系统退行性疾病药(抗帕金森病和治疗阿尔茨海默病药）1CNS退行性疾病：是一组慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）亨廷顿病（Huntingtondisease,HD）肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis,ALS）病因及病变部位各不相同。发病机制不同。病理改变：脑或（和）脊髓发生神经元退行性病变、脱失2第一节抗帕金森病药帕金森病（Parkinson’sdisease,PD），震颤麻痹是一种

2、以锥体外系功能障碍为主要表现的慢性进行性CNS退行性疾病。典型症状：静止震颤、肌肉强直、运动迟缓、共济失调，严重者伴记忆障碍和痴呆。34PD发病机制-----多巴胺学说PD病是因纹状体内DA减少或缺乏所致。其原发病因是黑质内DA能神经元退行性病变。56DA基底神经节黑质尾核壳核DAACh脊髓前角运动神经AChDA兴奋抑制AChDADAACh7基底节黑质多巴胺神经元变性，造成黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，产生帕金森病的肌张力增高症状。DA学说8DA学说的某些证据尸检PD者纹状体DA含量低耗竭递质DA、神经毒素MPTP选择性破

3、坏黑质DA神经元可致PD↑DA或受体、胆碱受体阻断药可缓解PD的某些症状9PD病因---黑质内DA能神经元变性原因氧化自由基损伤线粒体功能障碍兴奋性氨基酸的神经毒性作用（美金刚抗PD效应）微量元素的代谢紊乱10MAO二羟苯乙酸DA能神经元变性:氧化应激-自由基学说生理状态◆多途径的，产生大量的H2O2和·O2－，在黑质部位Fe2+催化下，生成毒性更大的·OH。◆黑质complexI活性下降，谷胱甘肽等抗氧化物消失，无法清除自由基。◆黑质线粒体呼吸链complexI活性下降，抗氧化物谷胱甘肽等消失，无法清除自由基。◆多途径产生大量的H2O2和·O2－，在黑质F

4、e2+催化下生成·OH。氧化应激状态自由基通过氧化神经膜类脂，破坏DA神经元膜功能或直接破坏细胞DNA，最终导致神经元变性。抗氧化酶H2O+O2111药物治疗思路1.提高多巴胺能神经功能或降低过高胆碱能神经功能，恢复多巴胺能和胆碱能神经系统功能的平衡状态。2.从治疗症候群方向转向预防DA神经元损伤变性。早期治疗方案的修订。12拟多巴胺药左旋多巴及其增效药多巴胺受体激动剂单胺氧化酶抑制剂（还有抗自由基抗氧化效应）促DA释放药中枢抗胆碱药抗帕金森病药13（一）多巴胺的前体药左旋多巴（L－DOPA，levodopa）14左旋多巴体内过程吸收：口服，经小肠芳香族氨基

5、酸的共同转运载体迅速吸收。影响因素。分布：约95%在外周组织被ADCC脱羧为DA；1-3%L-dopa进入CNS，转变为DA。同时服用外周脱羧酶抑制剂，增效、减毒幻灯片13生物转化：突触前摄取；MAO及COMT代谢幻灯片14排泄：肾排泄15口服左旋多巴的代谢及苄丝肼的作用16171.抗PD效应及其治疗PD补充纹状体DA不足，治疗各种类型PD，但对抗精神病药引起的帕金森综合征无效。对轻症及年轻患者效好，重症、年老者较差对肌僵直和运动困难效好，改善肌肉震颤起效慢，服药后2~3周起效，1~6月才获最大疗效治疗头2年疗效好，80％病人症状明显改善。3～5年后效差，疗

6、效出现波动，最后发展出现药效消失现象（wearing-off）。药理作用和临床应用182.治疗肝昏迷伪递质学说：蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺浓度升高，被去甲肾上腺素能神经元摄取并被β-羟化酶代谢，取代正常的递质NE，导致神经功能障碍而昏迷。L-dopa在脑内转变为NE，不改善肝功能，但可使患者意识从昏迷转清醒。19不良反应1.早期反应胃肠道反应：表现：80%出现厌食、恶心、呕吐，数周后耐受。机制：DA刺激胃肠和兴奋CTZD2-R。措施：外周AADC抑制药、D2-R阻断药吗丁林。心血管反应：直立性低血压（30%）、心律不齐2.长期反应运动过多症：手足、躯体、舌的

7、不自主异常运动，用药2年以上者发生率达90％，DA-R过度兴奋所致。症状波动：症状快速波动，严重者出现“开-关现象”。使DA水平稳定于治疗窗内可减少发作。精神症状：10%~15％出现精神错乱，只能用氯氮平治疗。20药物的相互作用VitB6：AADC的辅酶抗精神病药：抑制D2－R抗抑郁药：阻断α1受体，引起直立性低血压禁忌证21（二）左旋多巴的增效剂氨基酸脱羧酶（AADC）抑制剂：卡比多巴；苄丝肼MAO－B抑制剂：司来吉兰；雷沙吉兰COMT抑制药：硝替卡朋；托卡朋；安托（恩他）卡朋22外周脑卡比多巴苄丝肼托卡朋安托卡朋硝替卡朋二羟乙酸司来吉兰托卡朋左旋多巴在外

8、周和脑内代谢231.氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药卡