第17章 抗帕金森病药与治疗阿尔茨海默病药

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1、第17章抗帕金森病药与治疗阿尔茨海默病药教学目的与要求掌握左旋多巴的作用、用途和不良反应；熟悉苯海索治疗帕金森病的作用；了解其他拟多巴胺类药治疗帕金森病的作用。教学内容帕金森病的症状及药物分类。拟多巴胺类药左旋多巴的作用、用途和不良反应。卡比多巴、司来吉兰、金刚烷胺、溴隐亭治疗帕金森病的作用。中枢性抗胆碱药苯海索治疗帕金森病的作用。中枢神经系统慢性退行性变性疾病分类：帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、亨廷顿病（HD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）。机制1.神经兴奋毒性假说：谷氨酸-NMDA、AMP

2、A、代谢型谷氨酸受体，钙内流2.神经细胞凋亡，Caspase家族3.氧自由基与氧化应激中枢神经系统退行性疾病：对症治疗最有效：帕金森病其他：疗效满意度极低第一节抗帕金森病药帕金森病又称震颤麻痹，进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性病变，典型表现为静止性震颤（自主运动时减少）、肌强直、动作缓慢（运动减少、反应迟钝）、共济失调平衡障碍（步态不稳、跌倒）。病因:原发性、动脉硬化症、脑炎后遗症、药物（抗精神失常药和止吐药物：氯丙嗪、氟哌啶醇；丙氯拉嗪、甲氧氯普胺（胃复安））帕金森病的发病机制兴奋性受体D

3、1抑制性受体D2黑质内多巴胺能神经元变性，DA合成减少，致黑质-纹状体通路多巴胺能神经抑制功能低下，胆碱能神经兴奋功能相对占优势所致氧化应激学说DA通过MAO催化代谢脊髓灰质前角运动神经元病变部位及发病机制基底神经节黑质纹状体DA能神经元变性坏死DA（5—HT、GABA）维持机体正常运动功能锥体外系相互调节、动态平衡→DA↓ACh↑锥体外系反应（震颤麻痹）DA↑ACh↓不自主运动，手足徐动症、舞蹈病ACh（—）（+）抗帕金森病药的分类拟多巴胺药和胆碱受体阻断药一、拟多巴胺药分类多巴胺前体药物：左旋多巴

4、多巴胺受体激动剂：溴隐亭左旋多巴的增效药：卡比多巴促多巴胺释放药：金刚烷胺㈠多巴胺前体药物：左旋多巴(L-DOPA)体内过程：口服，胃排空延缓和胃酸增加可降低生物利用度。仅1%进入CNS。L-DA在外周形成多巴胺，不易通过血脑屏障。引起不良反应：恶心、呕吐经尿排泄。药理作用及应用：最有效的单用的药物治疗帕金森病：主要用于治疗帕金森综合征，对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合征无效.作用特点：①对轻症、较年轻患者疗效较好，对重症、年老衰弱患者疗效较差；②80%患者可获较好的疗效；早期改善肌肉僵直和运动迟

5、缓效果较好，对肌肉震颤症状效果较差；对痴呆不明显;③起效慢，2—3周改善，1-6月疗效最强。随着用药时间的延长，疗效逐渐下降，3-5年后不显著。复合制剂：卡比多巴25mg+左旋多巴100mg片剂不良反应⑴早期反应①胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐；80%，其他腹胀、腹痛、腹泻等，DA直接刺激胃肠道和兴奋延脑呕吐中枢的D2受体所致。应用氨基酸脱羧酶抑制剂和D2阻断剂多潘立酮，饭后服减轻②体位性低血压和心动过速：30%，DA激动DA1受体和β受体所致。合用非特异性单胺氧化酶抑制剂易发生，但司来吉兰可合用。⑵长

6、期反应①运动过多症、异动症：服用2年后90%，出现手足、躯体、舌的不自主运动。②症状波动：“开-关现象”，“剂末”现象，通过调整用药方案来避免。3-5年后，40%-80%剂末现象：每剂只能改善运动能力1-2小时，很快返回；用药后期有病情波动呈开关现象，关期无效，开期有动作，但呈残废性运动困难。③精神症状：幻想、幻视、意识不清、抑郁症，10%-15%，最有效氯氮平、喹迪平治疗.用药护理要点1.药物相互作用VitB6、非选择性MAOI如苯乙肼、抗精神病药吩噻嗪类、丁酰苯类、抗抑郁药和利血平、拟肾上腺素药、

7、加强副作用；外周脱羧酶抑制药。2.安全性评价3.给药方案（1）治疗PD:从0.5-1g/d开始，每隔2-4d递增0.25-0.75g，通常有效量2-5g/d，小于8g/d。（2）治疗肝昏迷：0.3-0.4g/d，加入Gs500ml中，完全清醒后减至0.2g/d，1-2d后停药。㈡左旋多巴的增效药1、氨基酸脱羧酶AADC抑制剂卡比多巴⑴不通过血脑屏障，能抑制多巴脱羧酶，防止左旋多巴在外周转变为DA；⑵单用无效，与左旋多巴合用（复方心宁美控释剂）优点如下：①外周的DA产生减少；②使左旋多巴用量减少75%；

8、不良反应减轻，作用不受维生素B6干扰。2、选择性MAO抑制剂：单胺氧化酶MAO：A型，肠道；B型，黑质-纹状体司来吉兰，丙炔苯丙胺迅速通过血脑屏障，低剂量﹤10mg/d，选择性抑制MAO-B型，不抑制A型，作用温和,合用L-DOPA大剂量﹥10mg/d，也抑制MAO的A型，避免神经保护剂，联用vitE代谢产物苯丙胺和甲基苯丙胺的副作用如焦虑、失眠、幻觉3、COMT抑制剂硝替卡朋：不易通过血脑屏障，外周COMT抑制剂托卡朋：中枢和外周COMT抑制剂，主要肝