医学课件乳腺癌内分泌治疗进展张京伟

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乳腺癌细胞的生长受多种因子的调控:类固醇激素:如雌激素、雄激素、孕激素生长因子:如EGF、IGF-1其中雌激素在乳腺癌的发生发展中起到重要作用。雌激素与其受体结合，通过激活雌激素敏感基因，促进细胞生长。内分泌治疗的理论基础

1ERER可分为ERα和ERßERα核受体超家族中的一员，包含595个氨基酸，通过调控雌激素反应基因（ERE）的转录活性发挥作用，该基因的异常（缺失，甲基化等）与肿瘤耐药（他莫昔芬）有关ERß包含530个氨基酸，可与ERα形成异二聚体，其表达与他莫昔芬耐药和肿瘤侵袭性增加，较差的预后有关

2PRPR蛋白合成受ER所调控，其水平可能提示ER的功能。ER和PR共同表达常表示肿瘤对内分泌治疗有更好的反应。在所有乳腺癌中ER-/PR+的患者占5%左右，这可能是由于ER检测假阴性的存在或PR有独立于ER的调节通路。此类患者对内分泌治疗的反应与ER阳性肿瘤类似。

3雌激素及其代谢产物的肿瘤相关作用机制NENGLJMED354:3www.NEJM.ORGJANUARY19,2006

4雌激素合成和代谢基因的异常与罹患肿瘤风险增加有关NENGLJMED354:3www.NEJM.ORGJANUARY19,2006

5雌激素的合成与分解NENGLJMED344:No.4.www.NEJM.ORGJANUARY25,2001

6雌激素在绝经前后的合成和靶器官

7内分泌治疗的前提----雌激素受体（ER）

8ER相关信号传导通路

9内分泌药物治疗的作用机制

10雄激素雌二醇芳香化酶抑制剂三苯氧胺芳香化酶激素受体内分泌治疗机制

11AI类药物的作用机制其作用机制为抑制芳香化酶的作用，从而阻断绝经后妇女体内外源性雄激素向雌激素的转变。

12AI的分类

13TAM及其代谢产物的结构式

14AI的化学结构式

15ER状况与内分泌治疗的关系ER阳性者内分泌治疗的有效率为50-60%；阴性者低于10%。同时PR受体阳性者，有效率可达70%以上。ER受体阳性者的预后较阴性者好。用于指导制订治疗方案。

16内分泌治疗的种类双侧卵巢切除：降低或阻断雌激素对肿瘤的作用手术切除或放射去势肾上腺切除术及脑垂体切除术内分泌药物治疗

17内分泌药物治疗1雌激素：治疗剂量；己烯雌酚；10%患者造成肿瘤的发展雄激素：治疗剂量；骨转移者效果好；丙睾酮；不良反应黄体酮类药物甲孕酮；一般作为内分泌二线用药；肾上腺皮质激素抑制脑垂体ACTH的生成

18内分泌药物治疗2抗雌激素药物：Tamoxifen他莫昔芬结构与雌激素相似，作用机制是与雌二醇在靶器官内争夺雌激素受体，减少胞质内雌激素受体的含量亦直接作用于癌细胞用于绝经前，绝经后雌激素合成抑制剂：肾上腺分泌的雄烯二酮转化为雌酮需要芳香化酶的作用芳香化酶抑制剂（AI，AromataseInhibitor）第一代，第二代，第三代（阿诺新，Aromasin）甾体类，非甾体类推荐用于绝经后

19内分泌药物治疗3促生殖腺激素释放激素类似物GnRH-a选择性的药物垂体切除术，药物性卵巢去势其作用是可逆的主要应用于绝经前药物主要有Goserelin等

20内分泌治疗的问题----耐药三苯氧胺耐药耐药机制雌激素代偿及三苯氧胺的局部代谢ERα的缺失和突变选择性信号传导通路三苯氧胺的雌激素样作用和抗雌激素样作用的平衡

21内分泌治疗的问题----不良反应

22内分泌治疗的循证医学研究Upfront研究Switch主要研究Sequence主要研究Extended研究

23Upfront研究ATACBIG1-98TEAM芳香化酶抑制剂/灭活剂他莫昔芬5yrsR

24Switch主要研究IES031AI3-2年他莫昔芬2-3年R他莫昔芬3-2年

25Sequence主要研究BIG1-98ABCSG8AI3年R他莫昔芬2年他莫昔芬2年他莫昔芬3年AI2年他莫昔芬3年BIG1-98ABCSG8

26Extended研究MA17B33他莫昔芬5年RAI5年Placebo5年

27AIsUpfront方案临床研究AIs研究设计病例总数中位随访期（月）ATAC阿那曲唑他莫昔芬5年vs阿那曲唑5年vs他莫昔芬+阿那曲唑联合5年936668.0BIG1-98来曲唑他莫昔芬5年vs来曲唑5年vs他莫昔芬2年+来曲唑3年序贯vs来曲唑2年+他莫昔芬3年序贯4922（Upfront)51.0ATACTrialists’Group.Lancet2005;69:60–62.CoatesAS,etal.JClinOncol2007;publishedonlineJan2.

28AIsUpfront方案临床研究结果中位随访期（月）DFS5yrDFSdifferenceOSATAC*68.0HR0.832.8%HR0.97(nsd)BIG1-98**51.0HR0.822.9%HR0.91(nsd)*HR+患者**单药治疗患者ATACTrialists’Group.Lancet2005;69:60–62.CoatesAS,etal.JClinOncol2007;publishedonlineJan2.*ATAC试验100个月DFS，提高4.8%

29AI的安全性特征与TAM不同二者共有的AEs绝经症状TAM更多见的AEs血栓栓塞、子宫内膜问题、阴道出血/排液AI更多见的AEs肌肉关节症状BMD降低，骨质疏松AI对心血管系统和血脂代谢的影响

30热潮红ATACTrialists’Group.Lancet.2005;365:60;Thürlimannetal.www.ibcsg.org,Thurlimannetal.NEnglJMed.2005;353:2747;Coates.ESMO2006.At:http://www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;研究中位随访（月）AI对照药物AIvs对照药物(%)PATAC68阿那曲唑TAM36vs41<0.0001BIG1-9826来曲唑TAM34vs38<0.0015132.8vs37.4

31关节痛研究中位随访（月）AI对照药物AIvs对照药物(%)PATAC68阿那曲唑TAM36vs29<0.0001BIG1-982651来曲唑TAM20vs1220vs13.5<0.001ATACTrialists’Group.Lancet.2005;365:60;Thürlimannetal.www.ibcsg.org,Thurlimannetal.NEnglJMed.2005;353:2747;Coates.ESMO2006.At:http://www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;

32妇科症状/子宫内膜癌ATACTrialists’Group.Lancet.2005;365:60;Thürlimannetal.www.ibcsg.org,Thurlimannetal.NEnglJMed.2005;353:2747;Coates.ESMO2006.At:http://www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;研究中位随访（月）AI对照药物事件AIvs对照药物(%)PATAC68ANATAM阴道排液3.5vs13.2<0.001阴道出血5.4vs10.2<0.001子宫内膜癌0.2vs0.8<0.02BIG1-9826LETTAM阴道出血3.3vs6.6(3.8vs8.3†)<0.001子宫内膜活检1.9vs7.2NI子宫内膜癌0.2vs0.4NI†51-momonotherapyupdate

33血栓栓塞研究中位随访（月）AI对照药物事件AIvs对照药物(%)PATAC68ANATAM静脉血栓深静脉血2.8vs4.51.6vs2.40.00040.02BIG1-982651LETTAM血栓栓塞1.0vs2.42.0vs.3.8<0.001ATACTrialists’Group.Lancet.2005;365:60;Thürlimannetal.www.ibcsg.org,Thurlimannetal.NEnglJMed.2005;353:2747;Coates.ESMO2006.At:http://www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;

34心血管事件1.Thürlimannetal.NEnglJMed.2005;353:2747;2.FemaraEUSPC,March2006;3.Coates.ESMO2006.At:http://www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;4.Arimidex(anastrozole)PI,2005;研究事件PAITamoxifenBIG1-98心脏事件4.1(5.5)3.8(5.0)P=0.6126mo(51mo)心梗0.60.4NRCVA/TIA1.0(1.4)1.0(1.4)P=0.91ATAC缺血性心血管疾病4.13.4P=0.1(68mo)心梗1.21.1NR缺血性脑血管疾病2.02.8P=0.03发生率(%)

35骨质疏松/骨折*Patient-reported.Baumetal.Lancet.2005;365:60;Thürlimannetal.NEnglJMed.2005;353:2747;Thürlimannetal.NEnglJMed.2005;353:2747研究F/U(月)AI对照药物事件AIvs对照药物(%)PATAC68ANATAM骨折11.0vs7.7<0.0001BIG1-982651LETTAM骨折5.7vs4.08.6vs5.8<0.001ATAC研究显示，中位随访33.3个月，阿那曲唑导致骨折发生率明显高于他莫昔芬BIG1-98研究显示，中位随访25.8个月，来曲唑导致骨折发生率明显高于他莫昔芬

36AIsUpfront方案小结ATAC和BIG1-98研究显示，阿那曲唑和来曲唑作为初始辅助治疗，有效性稍优于他莫昔芬（在DFS方面，而非OS）毒性反应有差异，应根据每个个体病人进行衡量对于低危至中危患者，绝对收益非常小，鉴于一些特别的毒性反应（如关节痛）可考虑应用他莫昔芬SmithIE.SABCS,2007

37正在进行的Upfront研究－TEAM研究绝经后ER+早期乳腺癌随机化他莫昔芬5年依西美坦5年亚组研究包括：骨骼血脂绝经症状QOL/耐受性起始于2001年，约有4400例患者参与原设计为他莫昔芬5年与依西美坦5年对比，由于IES031研究结果显示Switch方案较他莫昔芬5年改善DFS，TEAM研究更改了设计方案他莫昔芬2-3年+依西美坦3-2年序贯由于IES031研究结果显示Switch方案较他莫昔芬5年，改善DFS，TEAM研究更改了原设计方案

38正在进行的Upfront研究－MA27绝经后ER+乳腺癌术后随机化阿那曲唑依西美坦随机化随机化塞来昔布安慰剂塞来昔布安慰剂起始于2004年，预计包括6830例患者，AIs疗程5年，主要终点为DFS，次要终点包括OS、至远处复发时间、对侧乳腺癌证据、安全性由于心血管毒性反应的报道，随机化至塞来昔布组已经中止

39正在进行的Upfront研究－FACE研究绝经后ER+早期乳腺癌随机化来曲唑5年阿那曲唑5年预计纳入4000例患者，全球250个中心FACE试验主要研究终点为无病生存率(DFS);次要终点(疗效)为总生存率(OS),至远处转移时间及至对侧乳腺癌发生时间。研究还将对比来曲唑及阿那曲唑的安全性和耐受性,包括骨折发生率、心血管事件发生率和血脂水平等。在预计的试验分析中,还包括对不同淋巴结累及数目的分层分析,对HER-2状况的分析等

40AIsSwitch方案临床研究AIs研究设计病例总数中位随访期（月）IES依西美坦他莫昔芬2-3年+依西美坦3-2年序贯vs他莫昔芬5年472455.7ITA阿那曲唑他莫昔芬2-3年+阿那曲唑3-2年序贯vs他莫昔芬5年44836.0ARNO95阿那曲唑他莫昔芬2年+阿那曲唑3年序贯vs他莫昔芬5年97930.1

41AIsSwitch方案临床研究结果中位随访期（月）DFSDDFSOSIES55.7HR0.76,p=0.0001HR0.76,p=0.0001ITT:HR0.85,p=0.08ER+/ER?:HR0.83,p=0.05ITA36.0HR0.35,p=0.001HR0.49,p=0.06NR,p=0.1ARNO9530.1HR0.61,p=0.023NRHR0.48,p=0.025TheIntergroupExemestaneStudy(IES)group.Lancet.2007Feb17;369(9561):559-70.BoccardoF,etal.JClinOncol2005;23:5138–47.KaufmannM.AmericamSocietyofClinicalOncologyAnnualMeeting,Atlanta,Georgia,June2–6,2006

42IES研究显示Switch方案显示提高总生存率在不同的患者亚组，依西美坦均显示其总生存优势TheIntergroupExemestaneStudy(IES)group.Lancet.2007Feb17;369(9561):559-70.

43Switch方案显示良好的安全性IES研究显示，依西美坦Switch方案能显著降低血栓栓塞事件的风险，其他心血管不良事件的发生率无显著差异严重妇科事件发生率显著低于他莫昔芬可逆转他莫昔芬引起的子宫内膜增厚依西美坦治疗组试验治疗开始时，原用他莫昔芬报告有子宫内膜增厚(>5mm)的患者，其中有50％的子宫内膜转变为正常可显著延长骨折差异的出现Coombesetal.JClinOncol.2006;24(18S):933s.AbstractLBA527TheIntergroupExemestaneStudy(IES)group.Lancet.2007Feb17;369(9561):559-70.

44骨折发生依西美坦导致骨折发生率与他莫昔芬比，在内分泌治疗7年后才发生显著差异Coombesetal.JClinOncol.2006;24(18S):933s.AbstractLBA527TheIntergroupExemestaneStudy(IES)group.Lancet.2007Feb17;369(9561):559-70.A

45AIsSwitch方案小结IES031研究显示，依西美坦Switch方案显著提高DFS和OS；荟萃分析显示阿那曲唑Switch方案能提高DFS和OSSwitch方案具有良好的安全性对低危至中危患者，Switch方案是很好的选择

46AIsExtended方案临床研究AIs研究设计病例总数中位随访(月)MA17来曲唑他莫昔芬5年序贯+来曲唑5年vs他莫昔芬5年序贯+安慰剂518729NSABPB-33依西美坦他莫昔芬5年序贯+依西美坦5年vs他莫昔芬5年序贯+安慰剂1598/300030ABCSG6a阿那曲唑他莫昔芬±氨鲁米特5年vs他莫昔芬±氨鲁米特5年序贯+阿那曲唑3年85660*MA17结果公布后，NSABP数据监察委员会决定中止B-33继续招募患者并揭盲，此时共招募53%病例，揭盲后安慰剂组有44%的患者改服依西美坦

47AIsExtended方案临床研究结果中位随访(月)DFSRFSOSMA1729HR0.57,p=0.00008HR0.76,p=0.25NSABPB-3330RR0.68,p=0.07RR0.44,p=0.004RR1.20,p=0.63ABCSG6a60HR0.64,p=0.047Gossetal.JNCI2005Mamounasetal.SABCS2006Jakeszetal.ABCO2005b

48AIsExtended方案临床研究AIs研究设计病例总数中位随访(月)MA17来曲唑他莫昔芬5年+来曲唑5年序贯vs他莫昔芬5年+安慰剂序贯518729NSABPB-33依西美坦他莫昔芬5年+依西美坦5年序贯vs他莫昔芬5年+安慰剂序贯1598(3000)30ABCSG6a阿那曲唑他莫昔芬±氨鲁米特5年vs他莫昔芬±氨鲁米特5年+阿那曲唑3年序贯85660

49AIsExtended方案临床研究结果中位随访(月)DFSRFSOSMA1729HR0.57,p=0.00008HR0.76,p=0.25NSABPB-3330RR0.68,p=0.07RR0.44,p=0.004RR1.20,p=0.63ABCSG6a60HR0.64,p=0.047Gossetal.JNCI2005Mamounasetal.SABCS2006Jakeszetal.ABCO2005b

50MA17研究的安全性不良反应AIvs安慰剂(%)p值热潮红58vs540.003关节痛25vs21<0.001阴道出血6vs80.005血栓栓塞0.4vs0.2NR高胆固醇血症16vs160.79心血管疾病5.8vs5.60.76心梗0.3vs0.4NR骨折5.3vs4.60.25新报告的骨质疏8.1vs6.00.003

51AIsExtended方案小结MA17、B-33、ABCSG6a研究显示，Extended方案能显著降低患者复发风险Extended方案的安全性良好

52Switch方案可能更适合我国国情在我国，对于低危/中危的激素受体阳性早期乳腺癌患者，Switch方案可能是更好的选择我国乳腺癌发病的流行病学特点：发病年龄轻经济状况他莫昔芬的疗效、骨保护和心血管保护作用

53其他辅助AIs策略的应用对高危复发风险患者先卵巢去势/抑制，之后初始全程应用AIs对已用TAM5年的高危复发风险患者如卵巢功能已达绝经水平，或经卵巢去势/抑制之后，可再后期扩展应用AIs

54总结(1)对所有原发性浸润性乳腺癌，都需确定其ER和PR状态。对受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。

55总结(2)芳香化酶抑制剂已成为辅助内分泌治疗的选择之一Upfront方案、Switch方案、Extended方案DFS,均较他莫昔芬提高，但OS仅Switch方案优于他莫昔芬AI总体来说耐受性良好，其不良反应是可以预测和管理的监测和预防AI治疗引起的骨丢失问题是必要的，IES研究显示，Switch方案有一定的骨优势仍需对AI的心血管和血脂代谢影响作更多研究结合我国国情，对低危/中危的雌激素阳性早期乳腺癌，Switch方案可能是更好的选择

56Thanks！咨询及联系武汉大学中南医院肿瘤科