乳腺癌内分泌治疗进展

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1、乳腺癌内分泌治疗进展武汉大学中南医院肿瘤科张京伟乳腺癌细胞的生长受多种因子的调控:类固醇激素:如雌激素、雄激素、孕激素生长因子:如EGF、IGF-1其中雌激素在乳腺癌的发生发展中起到重要作用。雌激素与其受体结合，通过激活雌激素敏感基因，促进细胞生长。内分泌治疗的理论基础ERER可分为ERα和ERßERα核受体超家族中的一员，包含595个氨基酸，通过调控雌激素反应基因（ERE）的转录活性发挥作用，该基因的异常（缺失，甲基化等）与肿瘤耐药（他莫昔芬）有关ERß包含530个氨基酸，可与ERα形成异二聚体，其表达与他莫昔芬耐药和肿瘤侵袭性增加，较差的预后

2、有关PRPR蛋白合成受ER所调控，其水平可能提示ER的功能。ER和PR共同表达常表示肿瘤对内分泌治疗有更好的反应。在所有乳腺癌中ER-/PR+的患者占5%左右，这可能是由于ER检测假阴性的存在或PR有独立于ER的调节通路。此类患者对内分泌治疗的反应与ER阳性肿瘤类似。雌激素及其代谢产物的肿瘤相关作用机制NENGLJMED354:3www.NEJM.ORGJANUARY19,2006雌激素合成和代谢基因的异常与罹患肿瘤风险增加有关NENGLJMED354:3www.NEJM.ORGJANUARY19,2006雌激素的合成与分解NENGLJMED34

3、4:No.4.www.NEJM.ORGJANUARY25,2001雌激素在绝经前后的合成和靶器官内分泌治疗的前提----雌激素受体（ER）ER相关信号传导通路内分泌药物治疗的作用机制雄激素雌二醇芳香化酶抑制剂三苯氧胺芳香化酶激素受体内分泌治疗机制AI类药物的作用机制其作用机制为抑制芳香化酶的作用，从而阻断绝经后妇女体内外源性雄激素向雌激素的转变。AI的分类TAM及其代谢产物的结构式AI的化学结构式ER状况与内分泌治疗的关系ER阳性者内分泌治疗的有效率为50-60%；阴性者低于10%。同时PR受体阳性者，有效率可达70%以上。ER受体阳性者的预后较

4、阴性者好。用于指导制订治疗方案。内分泌治疗的种类双侧卵巢切除：降低或阻断雌激素对肿瘤的作用手术切除或放射去势肾上腺切除术及脑垂体切除术内分泌药物治疗内分泌药物治疗1雌激素：治疗剂量；己烯雌酚；10%患者造成肿瘤的发展雄激素：治疗剂量；骨转移者效果好；丙睾酮；不良反应黄体酮类药物甲孕酮；一般作为内分泌二线用药；肾上腺皮质激素抑制脑垂体ACTH的生成内分泌药物治疗2抗雌激素药物：Tamoxifen他莫昔芬结构与雌激素相似，作用机制是与雌二醇在靶器官内争夺雌激素受体，减少胞质内雌激素受体的含量亦直接作用于癌细胞用于绝经前，绝经后雌激素合成抑制剂：肾上腺

5、分泌的雄烯二酮转化为雌酮需要芳香化酶的作用芳香化酶抑制剂（AI，AromataseInhibitor）第一代，第二代，第三代（阿诺新，Aromasin）甾体类，非甾体类推荐用于绝经后内分泌药物治疗3促生殖腺激素释放激素类似物GnRH-a选择性的药物垂体切除术，药物性卵巢去势其作用是可逆的主要应用于绝经前药物主要有Goserelin等内分泌治疗的问题----耐药三苯氧胺耐药耐药机制雌激素代偿及三苯氧胺的局部代谢ERα的缺失和突变选择性信号传导通路三苯氧胺的雌激素样作用和抗雌激素样作用的平衡内分泌治疗的问题----不良反应内分泌治疗的循证医学研究Up

6、front研究Switch主要研究Sequence主要研究Extended研究Upfront研究ATACBIG1-98TEAM芳香化酶抑制剂/灭活剂他莫昔芬5yrsRSwitch主要研究IES031AI3-2年他莫昔芬2-3年R他莫昔芬3-2年Sequence主要研究BIG1-98ABCSG8AI3年R他莫昔芬2年他莫昔芬2年他莫昔芬3年AI2年他莫昔芬3年BIG1-98ABCSG8Extended研究MA17B33他莫昔芬5年RAI5年Placebo5年AIsUpfront方案临床研究AIs研究设计病例总数中位随访期（月）ATAC阿那曲唑他莫昔

7、芬5年vs阿那曲唑5年vs他莫昔芬+阿那曲唑联合5年936668.0BIG1-98来曲唑他莫昔芬5年vs来曲唑5年vs他莫昔芬2年+来曲唑3年序贯vs来曲唑2年+他莫昔芬3年序贯4922（Upfront)51.0ATACTrialists’Group.Lancet2005;69:60–62.CoatesAS,etal.JClinOncol2007;publishedonlineJan2.AIsUpfront方案临床研究结果中位随访期（月）DFS5yrDFSdifferenceOSATAC*68.0HR0.832.8%HR0.97(nsd)BIG1

8、-98**51.0HR0.822.9%HR0.91(nsd)*HR+患者**单药治疗患者ATACTrialists’Group.Lanc