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抗凝药物的发展历史在20世纪中期，发现UFH和维生素K拮抗剂(VKAs)，如华法林1985年以后，发现低分子量肝素(LMWH),如1985年发现达肝素，随后发现依诺肝素及其它药物2002年，发现用于皮下注射的间接Xa因子抑制剂(磺达肝癸钠)2004年，口服直接凝血酶抑制剂－希美加群/美拉加群在欧洲获批上市，但由于安全性问题，该药于2006年退出市场12008年，达比加群上市2008年，口服直接Xa因子抑制剂在欧洲获得批准(利伐沙班)2011年，欧盟批准阿哌沙班的VTEp适应症1.EuropeanMedicinesAgency.London,February2006(Doc.EMEA/57827/2006).
1普通肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径
2华法林抗凝机制内源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237（抑制肝脏合成IIa、VII、IX、X、蛋白C蛋白S）蛋白C/蛋白S
3低分子量肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426LMWH组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径
4切碎普通肝素－70年代低分子肝素的发明UFHLMWH高亲和力结构物理：过滤化学：解聚酶学：肝素酶
5普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d抗Xa大于抗IIa活性低分子量肝素抗凝机制ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175
6磺达肝葵钠抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426磺达肝葵钠：间接Xa因子抑制剂组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径
7普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d抗Xa大于抗IIa活性磺达肝葵钠分子量1728d只有抗Xa活性磺达肝葵钠作用机制示意图ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175
8传统抗凝药物存在局限性MavrakanasT,etal.PharmacolTher.2011Apr;130(1):46-58.药物类型给药途径注射疗效不可预测能引起肝素诱导的血小板减少症长期应用有导致骨质疏松的风险起效慢治疗窗窄疗效不可预测需要监测与许多药物、食物之间存在相互作用注射能引起肝素诱导的血小板减少症注射可能增加大出血风险普通肝素维生素K拮抗剂低分子肝素磺达肝癸钠注射口服皮下注射皮下注射AtⅢ+Ⅱa,ⅩaⅡ,Ⅶ,Ⅸ,ⅩAtⅢ+Ⅱa,ⅩaAtⅢ+Ⅹa1930s1980s1950s2002作用靶点诸多临床使用局限性
9理想抗凝药物的特点口服疗效可预测治疗窗宽固定剂量无需监测与食物、药物相互作用小有拮抗剂新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足…
10新型抗凝药物研发的主要靶点利伐沙班阿派沙班EdoxabanBetrixabanXimelagatran达比加群口服制剂XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原AdaptedfromWeitz&Bates,JThrombHaemost2005因子Xa抑制剂是目前研究的热点
11新型口服抗凝药物的临床研究达比加群利伐沙班阿哌沙班房颤卒中预防VTE预防DVT/PE治疗RE-LYAMPLIFYAMPLIFY-EXT
12NEJM11/11NEJM8/11NEJM2/11NEJM7/11骨科关节术后VTE的预防,2011年EMEA批准其上市内科急症患者VTE预防急性冠脉综合症(终止)VTE治疗急性/慢性房颤患者卒中的预防2012年EMEA/FDA/厚生省等批准上市阿哌沙班III期临床研究约60,000患者，45个国家NEJM7/09Lancet3/10NEJM12/10NEJM12/12NEJM7/13
13阿哌沙班–相对于依诺肝素，VTE发生风险更低，出血风险有减少的趋势任何VTE/全因死亡大出血或CRNM出血阿哌沙班（2.5mg,口服）依诺肝素(40mg,qd)事件(%)ADVANCE-2全膝关节置换术N=3057051015202530RRR:38%P<0.000115.124.4ADVANCE-3全髋关节置换术N=5407RRR:64%P<0.00011.43.9事件(%)01234567ADVANCE-2全膝关节置换术绝对风险差异:1.2%P=0.093.54.8ADVANCE-3全髋关节置换术绝对风险差异:0.2%P=0.724.85.01.LassenMR,etal.Lancet.2010;375(9717):807-8152.LassenMR,etal.NEnglJMed.2010;363(26):2487-98.CRNM：临床相关非大出血事件
14NEJM11/11NEJM8/11NEJM2/11NEJM7/11骨科关节术后VTE的预防,2011年EMEA批准其上市内科急症患者VTE预防急性冠脉综合症(终止)VTE治疗急性/慢性房颤患者卒中的预防2012年EMEA/FDA/厚生省等批准上市阿哌沙班III期临床研究约60,000患者，45个国家NEJM7/09Lancet3/10NEJM12/10NEJM12/12NEJM7/13
15阿哌沙班–相对于华法林，卒中和体循环栓塞发生风险更低阿派沙班212事件,1.27%年华法林265事件,1.60%年HR0.79(95%CI,0.66–0.95);P(优效)=0.011No.atRisk阿派沙班912087268440605134641754华法林908186208301597234051768P(非劣效)<0.001P（优效）=0.01121%RRRGrangerCB,etal.NEnglJMed.2011(11);365:981-92.（INR2-3）（5mgor2.5mgBID）
16阿哌沙班–相对于华法林，大出血发生风险更低阿派沙班327例,2.13%peryear华法林462例s,3.09%peryearHR0.69(95%CI,0.60–0.80);P<0.001No.atRisk阿派沙班908881037564536530481515华法林90527910733551962956149131%RRRGrangerCB,etal.NEnglJMed.2011(11);365:981-92.ISTH定义（INR2-3）（5mgor2.5mgBID）
17阿哌沙班–相对于华法林，显著降低全因死亡风险事件（疗效终点）阿派沙班(N=9120)华法林(N=9081)HR(95%CI)PValue事件率(%/yr)事件率(%/yr)卒中或体循环栓塞*1.271.600.79(0.66,0.95)0.011卒中1.191.510.79(0.65,0.95)0.012缺血或不确定型卒中0.971.050.92(0.74,1.13)0.42出血性卒中0.240.470.51(0.35,0.75)<0.001体循环栓塞(SE)0.090.100.87(0.44,1.75)0.70全因死亡*3.523.940.89(0.80,0.998)0.047卒中，体循环栓塞或全因死亡4.495.040.89(0.81,0.98)0.019心肌梗死0.530.610.88(0.66,1.17)0.37*PartofsequentialtestingsequencepreservingtheoveralltypeIerrorGrangerCB,etal.NEnglJMed.2011(11);365:981-92.
18阿哌沙班相对于阿司匹林，显著降低降低卒中和体循环栓塞发生风险ConnollySetal.NEnglJMed.2011;10.1056/NEJMoa1007432.阿哌沙班风险比,0.45 (95%CI,0.32–0.62)036912180.000.010.020.030.040.05阿司匹林阿哌沙班P<0.001暴露的患者数阿司匹林27912716253021121543628阿哌沙班2808275825662125152261555%RRR卒中或体循环栓塞的累积风险比months（5mgor2.5mgBID）（81-324mgBID）
19阿哌沙班相对于阿司匹林，大出血发生风险相当暴露的病例数阿司匹林27912738255721401571642阿哌沙班28082759256621201521622ConnollySJetal.NEnglJMed.2011;10.1056/NEJMoa1007432.阿哌沙班的风险比,1.13 (95%CI,0.74–1.75)036912180.000.0050.0100.0150.020阿司匹林阿哌沙班P=0.57大出血的累积风险比Months（5mgor2.5mgBID）（81-324mgBID）
20NEJM11/11NEJM8/11NEJM2/11NEJM7/11骨科关节术后VTE的预防,2011年EMEA批准其上市内科急症患者VTE预防急性冠脉综合症(终止)VTE治疗急性/慢性房颤患者卒中的预防2012年EMEA/FDA/厚生省等批准上市阿哌沙班III期临床研究约60,000患者，45个国家NEJM7/09Lancet3/10NEJM12/10NEJM12/12NEJM7/13
21阿哌沙班相对于华法林，首次复发VTE/VTE相关死亡发生风险相当华法林治疗患者, TTRwas60.9%03060901201501802102402703001009080706050403020100Percentofpatients03060901201501802102402703003210阿哌沙班(事件:59/2691)依诺肝素/华法林(事件:71/2704)269126062586256325412523624100270426092585255525432533433110ApixabanEno/WarDaystoVTE/VTE-relateddeathNo.ofpatientsatriskTTR,timeintherapeuticrange.AgnelliG,etc.NEnglJMed.2013Aug29;369(9):799-808.P（非劣效）<0.0001
22阿哌沙班相对于华法林，显著降低大出血发生风险阿哌沙班(事件:15/2676)03060901201501802102402703001009080706050403020100Percentofpatients2100306090120150180210240270300依诺肝素/华法林(事件:49/2689)267625192460240923732339614100268924882426238323392310433110ApixabanEno/WarDaystomajorbleedingNo.ofpatientsatriskRR,0.31;95%CI,0.17–0.55RR,relativerisk.69%AgnelliG,etc.NEnglJMed.2013Aug29;369(9):799-808.P（优效）<0.0001
23新型口服抗凝药与华法林比较卒中或体循环栓塞HR0.65(95%CI,0.52to0.81)HR0.90(95%CI,0.74to1.10)HR0.88(95%CI,0.74to1.03)HR0.79(95%CI,0.66to0.95)ConnollySJetal.NEnglJMed.2010;363:1875-1876.PatelMRetal.NEnglJMed.2011;365:883-891.GrangerCBetal.NEnglJMed.2011;365:981-992.GiuglianoRPetal,fortheENGAGE-AFTIMI48Investigators;NEnglJMed2013;369:2093-2104November28,2013达比加群150mgBID1达比加群110mgBID1利伐沙班20mgQD2阿哌沙班5mgBID3依度沙班60mgQD4依度沙班30mgQD4HR1.13(95%CI,0.96to1.34)0.51HazardRatio研究药物更好华法林更好1.5HR0.87(95%CI,0.73to1.04)
24达比加群150mgBID1达比加群110mgBID1利伐沙班20mgQD2阿哌沙班5mgBID3HR0.80(95%CI,0.70to0.93)HR1.04(95%CI,0.90to1.20)HR0.69(95%CI,0.60to0.80)依度沙班60mgQD4依杜沙班30mgQD4HR0.93(95%CI,0.81to1.07)HR0.80(95%CI,0.71to0.91)HR0.47(95%CI,0.41to0.55)0.511.5HazardRatio研究药物更好华法林更好新型口服抗凝药与华法林比较：大出血ConnollySJetal.NEnglJMed.2010;363:1875-1876.PatelMRetal.NEnglJMed.2011;365:883-891.GrangerCBetal.NEnglJMed.2011;365:981-992.GiuglianoRPetal,fortheENGAGE-AFTIMI48Investigators;NEnglJMed2013;369:2093-2104November28,2013
25HR0.41(95%CI,0.28to0.60)HR0.30(95%CI,0.19to0.45)HR0.67(95%CI,0.47to0.93)HR0.42(95%CI,0.30to0.58)达比加群150mgBID1达比加群110mgBID1利伐沙班20mgQD2阿哌沙班5mgBID3依度沙班60mgQD4依度沙班30mgQD42.0HR0.47(95%CI,0.34to0.63)HR0.30(95%CI,0.21to0.43)华法林更好研究药物更好HazardRatio00.51.01.5新型口服抗凝药与华法林比较：颅内出血ConnollySJetal.NEnglJMed.2010;363:1875-1876.PatelMRetal.NEnglJMed.2011;365:883-891.GrangerCBetal.NEnglJMed.2011;365:981-992.GiuglianoRPetal,fortheENGAGE-AFTIMI48Investigators;NEnglJMed2013;369:2093-2104November28,2013
26HR0.88(95%CI,0.77to1.00)HR0.91(95%CI,0.80to1.03)HR0.92(95%CI,0.82to1.03)HR0.89(95%CI,0.80to0.998)达比加群150mgBID1达比加群110mgBID1利伐沙班20mgQD2阿哌沙班5mgBID3依度沙班60mgQD4依度沙班30mgQD426HR0.92(95%CI,0.83to1.01)HR0.87(95%CI,0.79to0.96)0.7511.25HazardRatio华法林更好研究药物更好0.800.901.101.20新型口服抗凝药与华法林比较：全因死亡ConnollySJetal.NEnglJMed.2010;363:1875-1876.PatelMRetal.NEnglJMed.2011;365:883-891.GrangerCBetal.NEnglJMed.2011;365:981-992.GiuglianoRPetal,fortheENGAGE-AFTIMI48Investigators;NEnglJMed2013;369:2093-2104November28,2013
272012年ACCP9：拒绝或不愿接受注射或IPCD的患者推荐使用阿哌沙班或达比加群接受骨科大手术的患者若患者不愿接受注射给药或IPCD治疗推荐使用阿哌沙班、达比加群(假如阿哌沙班或达比加群不可获得时，则推荐利伐沙班、调整剂量VKAs)而不是其他药物治疗方法(证据级别1B)YngveFalck-Ytter,etal.Chest2012;141;e278S-e325SACCP:美国胸科医师学会
28为何ACCP9对于拒绝或不愿接受注射或IPCD的患者优先推荐使用阿哌沙班或达比加群？药物类别优点缺点LMWH起效快，长期应用经验注射给药，有肝素诱导的血小板减少症(HIT)的风险磺达肝癸钠预防效果优于LMWH相对LMWH可能增加出血事件，长期应用安全性未知，注射给药利伐沙班预防效果优于LMWH,口服相对LMWH可能增加出血事件，长期应用安全性未知阿哌沙班预防效果优于LMWH,不增加出血，口服长期应用安全性未知达比加群预防效果及出血风险与LMWH相当,口服长期应用安全性未知VKA口服相对LMWH可能增加出血事件，疗效不足低剂量UFH疗效不足阿司匹林口服疗效不足IPCD可单独用于高出血风险患者疗效不足YngveFalck-Ytter,etal.Chest2012;141;e278S-e325S
29SatoshiOgawa,etal.JournalofArrhythmia,2013,3（29）:190–200June20132012ESC/2013亚太心律失常学会（APHRS）抗栓治疗推荐汇总ESC2012CHA2DS2-VASc评分>=210NOACNOAC不抗栓华法林(替代治疗)APHRS>=210口服抗凝药（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或华法林）NOAC（达比加群或阿哌沙班）不抗栓华法林或利伐沙班（替代治疗）CammAJetal.EurHeartJ2012
302014美国神经病学学会（AAN）非瓣膜性房颤患者卒中预防指南有TIA或卒中病史的NVAF患者应常规抗凝治疗（B级）未确诊房颤的的不明原因卒中患者，需要明确是否存在隐匿性NVAF（C级）未确诊房颤的不明原因卒中患者，应获取较长时间（如>1周）而非较短时间（如24小时）的心律资料（C级）不愿/不能定期监测INR的患者，应予以达比加群、利伐沙班或阿哌沙班治疗（B级）CulebrasAetal.Neurology2014;82:716-724
312014AAN指南对NOAC的推荐CulebrasAetal.Neurology2014;82:716-724颅内出血高危且需抗凝治疗的患者应当优先使用达比加群、利伐沙班或阿哌沙班（B级）不愿意或不适合使用华法林的患者，优先推荐阿哌沙班（B级）如阿哌沙班不可获得时，推荐达比加群或利伐沙班（C级）如口服抗凝药物不可获得时，推荐联合使用阿司匹林和氯吡格雷（C级）胃肠道出血风险高且需要抗凝治疗的非瓣膜性房颤患者，优先推荐阿哌沙班（C级）
32原因不明的急性缺血性卒中或TIA患者，应延长心律监测时间至30天（IIa类,C级）阵发性或永久性非瓣膜性房颤患者（NVAF）卒中二级预防推荐使用VKA（I类,A级），阿哌沙班（I类,A级），达比加群（I类,B级）治疗，也可选择利伐沙班（IIa类,B级）急性心肌梗死合并左室附壁血栓所导致的缺血性卒中或TIA，或者是前尖壁室壁运动异常合并左室射血分数LVEF<40%，不能耐受VKA治疗的患者，推荐选择LMWH，达比加群，利伐沙班或阿哌沙班替代VKA治疗3个月用于卒中或TIA二级预防（IIb类,C级）2014美国心脏协会/美国卒中学会卒中二级预防指南心源性卒中抗栓治疗推荐KernanWN,etal.Stroke.2014.May1.
33口服给药便于长期使用，患者依从性好与食物和药物间无相互作用提高安全性，降低监测必要性或频度固定剂量增宽适用人群，降低药物过量风险作用机制明确可预期疗效单靶点、同时抑制游离和结合的凝血因子为佳，对影响初级止血影响小治疗窗宽提高安全性，降低出血等并发症风险无需监测节约时间和治疗费用无意料外的毒副作用避免HIT等不良反应有拮抗其作用的药物药物过量时可快速纠正小结：理想抗凝药物应具备的特点
34谢谢！
35小结：不同类型抗凝药物比较口服给药初级止血影响不大可预期疗效剂量固定无需常规监测拮抗剂食物/药物相互作用不大不诱发HIT华法林维生素K普通肝素鱼精蛋白LMWH鱼精蛋白？磺达肝葵钠√/？抗IIa√/？抗Xa√
