抗凝药物概述课件

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1、抗凝药物李志华凝血系统正常生理状态下：凝血系统和抗凝血系统处于动态平衡状态病理情况下：凝血系统异常导致血栓形成，抗凝血系统异常导致出血。生理止血过程：小血管内膜损伤--激活凝血系统，血小板粘附--纤维蛋白原转变为纤维蛋白多聚体--形成血栓止血，同事血浆中出现抗凝血活动与纤维蛋白溶解活动，防止血凝块增大或蔓延。凝血因子凝血过程分为三个阶段：1、凝血酶原活物形成2、凝血酶形成3、纤维蛋白原形成凝血酶原复合物的形成又分为：1、内源性凝血2、外源性凝血内源性凝血过程：参与凝血的全部因子均来自血浆外源性凝血过程：由来自于血液之外的组织因子启动ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII+Xa静脉

2、间接Xa因子抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa因子抑制剂2008IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s抗凝药物发展史多靶点iv多靶点po多靶点IH单靶点po/iv双靶点iv单靶点poXIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa肝素+组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径外源性凝血途径肝素临床应用中的优点：抗凝效果显著，起效快。可快速被中和（硫酸鱼精蛋白）。临床应用中的缺点：分子量大（平均15KD）、化学结构上具有不均一性。与血浆蛋白

3、存在非常显著的非特异性相互作用。皮下注射生物利用度低、药动学难以预测。易引发出血、血小板减少等副作用。需要进行实验室监测。半衰期短（0.5-1h）。普通肝素低分子肝素（LMWH）与肝素相比具有的优势：1、出血发生率低于普通肝素，无需实验室检测，病人可居家使用。2、按体重给药，抗凝效果可以预测。3、对血小板功能影响小。4、更高的生物利用度（90%）VS30%。5、更长的血浆半衰期4-6hVS0.5-1h。6、分子量小，与Xa结合选择性高，对IIa作用弱，不影响已形成的凝血酶，抗血栓作用强。缺点：1、只能注射给药；2、仍然有HIT风险；3、无有效拮抗剂低分子量肝素：第二代肝素类抗凝剂，是普通肝素酶

4、解或化学降解产生的片段；不需要持续静脉滴注，经皮下注射生物利用度高，半衰期较长，出血不良反应较少，一般不需要检测凝血指标。可以用鱼精蛋白部分中和。VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活组织因子磺达肝癸钠纤维蛋白原纤维蛋白XIIa化学合成肝素类似物：磺达肝癸钠磺达肝葵钠：首个化学全合成的肝素类特异戊糖序列类似物，是FXa选择性抑制剂，在血浆中，磺达肝癸钠并不与其他血浆蛋白结合，不会引起HIT（血小板减少）。皮下注射生物利用度为100%，以原型从肾脏排泄肝素－低分子肝素－磺达肝癸钠普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高低无生物利用度(SC)15-30%90

5、%100%激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%监测抗凝活性常规非常规不需要骨质疏松症高低无清除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏半衰期（SC)2h3-5h17h根据体重调整需要需要不需要鱼精蛋白中和可以部分不可以VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活组织因子水蛭素类纤维蛋白原纤维蛋白XIIa水蛭素类：水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多个氨基酸组成的小分子蛋白质，是迄今最强的一类天然抗凝物质，通过抑制凝血酶上纤维蛋白原结合位点而发挥抗凝作用，同时也有抑制血小板聚集作用。缺点：口服抗凝效果弱，大多静脉使用，作用时间短

6、，可存在抗原性。水蛭素直接抑制凝血酶IIa抑制血小板聚集水蛭素类可被应用于肝素诱导血小板减少症患者的抗凝治疗。水蛭素通过直接抑制游离和结合的凝血酶活性而发挥抗凝血作用，不受血小板释放物质的影响，有明显的量效关系。水蛭素：比伐卢定临床主要用于:肝素导致的血小板减少性血栓预防手术后血栓形成防治冠状动脉成形术后再狭窄不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗DIC、血液透析中血栓形成特点：对已形成的血栓有抗栓作用较少引起出血存在抗原性美国（FDA）2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中，可以作为普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂的替代药物华法林华法林是

7、维生素K拮抗剂，通过抑制维生素K间接的抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IV、V而发挥抗凝作用。具有价廉、有效、维持时间长的特点，但治疗窗窄，个体差异大，不良反应多。华法林是过去唯一的口服抗凝剂。临床上应用广泛“主要用于需长期维持抗凝的病人，如深静脉血栓形成、心脏瓣膜置换术后及永久心房颤动等。优点：口服吸收率为100%吸收后60-90min后达到血药高峰半衰期约36h主要与白蛋白结合，结合率