制药GMP概-论

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GMP检查常见问题剖析质量控制与质量保证

18/25/202222015年本市GMP认证缺陷分布图

2质量控制与质量保证常见缺陷分析涉及2010版GMP第十章，该章共有61条。3

34案例某企业质量控制实验室未配备红外标准图谱,不保证原辅料鉴别的准确性。（主要）第二百二十条　质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质

45案例直接接触药品的氮气未制定进厂检验操作规程；检验记录的修改不规范，例如个别容量瓶的校准记录无修改人员签名。例1对化验室仪器未制定维护、保养规程，无相关记录。例2第二百二十一条　质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：（二）每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况；（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；（四）除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，以方便查阅。GMP

56案例取样时使用的取样工具数量偏少，不能防止物料取样过程中的交叉污染，未记录每一取样包装的取样量；《原辅料取样SOP》中未规定工艺用水取样至分样后的存放时间及存放条件，水样的取样人员与检验人员为同一操作者。例1取样人员未经授权，未规定原辅料分样数量。例2第二百二十二条　取样应当至少符合以下要求：（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定：（三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性；（四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）；（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；（六）样品应当按照规定的贮存要求保存。GMP

67案例a）氢氧化钠标准溶液标化记录中基准物恒重仅有一次称量数据，未能体现恒重过程；b）部分项目检验原始记录未记录试验现象；c）成品检验原始记录缺少贮备液编号及储备液稀释处理的记录。第二百二十三条　物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（一）、（二）、（三）、（四）、（五）、（六）、（七）、（八）、（九）

78案例某企业地巴唑原料药供应商上于2011年6月7日获得药品补充申请批件（批件号：2011B00985），增加了有关物质的检测项，对特定杂质、其他单个杂质和总杂质进行了控制，但该企业未及时修订地巴唑原料药的检验标准操作规程，也未进行该项目的检验方法学确认，更未进行地巴唑原料药有关物质的检测。（第223条）

89案例地巴唑片14份检验记录（130101-150406）中原辅料如地巴唑（11131003）、糊精（20131029）、蔗糖（140101）等的检验记录缺仪器型号、温度、样品处理过程、滴定液名称、浓度、天平的使用、取样单等信息，不能对仪器天平取样信息等数据可靠性进行追溯（第223条）

910案例OOS调查记录不能完全体现《OOS调查处理规程》（编号：***）的要求。某中间体OOS调查表（编号：***）未体现炽灼残渣、重金属检查两个不合格项目的调查情况。第二百二十四条　质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。

1011案例干粉培养基台账中未记录培养基批号；2011年5月13日从黑龙江省所购买的枯草芽孢杆菌无销毁记录。例1培养基与化学试剂存放在同一个库房内。由于空间有限，空气流动性不好，培养基易造成被污染；用于无菌检查的外购0.9%NaCl溶液未进行无菌确认。例2第二百二十六条　试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求：GMP

1112案例10-DAB供应商标识贮存条件为凉暗处，作为起始物料使用时企业规定贮存温度为-15℃，而该物料作为对照品使用时企业实际贮存温度为2-8℃。第二百二十七条　标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求

1213案例对某注射液所用辅料三氯叔丁醇因水分超过《中国药典》标准规定，进行风险评估放行后，即将该物料内控质量修订，使得“水分”项低于国家标准的措施欠合理。例1企业使用BectonDickinson公司生产的猪源性胰蛋白酶用于原液生产中细胞消化，但未评估该物料是否含有动物可能携带的病毒（如猪细小病毒等），以及其对甲型肝炎灭活疫苗〔Vero细胞〕安全性和质量可能产生的风险。例2第二百二十九条　物料的放行应当至少符合以下要求：（一）物料的质量评价内容应当至少包括生产商的检验报告、物料包装完整性和密封性的检查情况和检验结果；（放行评定内容）（二）物料的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定；（评价结论的内容）（三）物料应当由指定人员签名批准放行。GMP

1314案例质量受权人无原料药生产和质量管理实践经验，自2012年7月进入企业后，未接受过所负责放行产品的专业知识培训，不能正确履行对**原料药放行审核的职责，如：未对**中间产品的批生产记录进行放行前审核,且**原料药批生产记录中有多处物料投料配比、实际操作与工艺规程的要求不相符，放行审核流于形式。第二百三十条　产品的放行应当至少符合以下要求：

1415案例某企业QC实验室未配备产品稳定性试验设备。稳定性考察样品存放在室温环境的样品柜内。第二百三十四条　持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容：

1516案例某质量控制实验室搬迁后未对检验仪器设备进行变更控制。（第242条）第二百四十一条　应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。第二百四十二条　变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。

1617案例《偏差调查处理规程》（编号：***）规定偏差分为产品偏差和非产品偏差，但未定义产品偏差和非产品偏差。第二百四十八条　企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。

1718案例某注射液生产过程中出现的尘埃粒子超标现象未进行调查；某注射液批生产记录（批号：AR121001）对灯检合格率超出限度标准情况未进行调查处理。第二百五十条　任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。

1819案例对购进的灌封操作人员的独立包装已消毒一次性使用防护服拆包装放入1个无纺布口罩后重新封口，送到另一公司重新消毒（环氧乙烷熏蒸），未对该公司提供的消毒规程进行确认，未规定该项消毒操作后的有效期限，双方也未签订相关的质量协议。企业未对部分物料供应商进行现场审计。如维生素C原料药、用于灭菌后胶塞转运的无菌袋进行现场审计。第二百五十五条　质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素。企业法定代表人、企业负责人及其他部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独立作出质量评估。

1920案例某企业2014年收到地巴唑片不合格检验报告后，未将地巴唑原料药供应商（某公司）纳入2015年供应商现场审计计划。（第264条）第二百六十四条　质量管理部门应当定期对物料供应商进行评估或现场质量审计，回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录。如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影响质量的关键因素发生重大改变时，还应当尽快进行相关的现场质量审计。

2021案例《2014年度产品质量回顾分析报告》未涵盖成品持续稳定性考察数据、未记录对抽检不合格产品的召回。（第266条）第二百六十六条　应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。

2122案例企业未对洁净区使用的橡胶外科手套（灭菌）进行供应商的审计。第二百六十五条　企业应当对每家物料供应商建立质量档案，档案内容应当包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。

2223案例氯化钠注射液产品年度质量回顾报告内容不全：未对原辅料的质量情况、原辅料和内包材供应商发生的变更情况、中间产品的质量情况进行回顾分析；纯化水、注射用水年度趋势分析结果未纳入产品年度质量回顾中进行汇总分析。第二百六十六条　应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。回顾分析应当有报告。

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2526投诉与不良反应报告主动收集药品不良反应详细记录、评价、调查和处理及时采取措施控制可能存在的风险近年来，从药品不良反应事件中，发现的一些药品企业违规生产问题

26计算机系统附录共有6章24条。适用范围：在药品生产质量管理过程中应用的计算机化系统。（第1条）原则：1）计算机化系统代替人工操作时，不增加总体风险。2）风险管理应当贯穿计算机化系统的生产周期全过程。3）应当针对计算机化系统供应商的管理制定操作规程。人员要求验证要求系统要求关于计算机化系统附录

27术语：电子签名电子数据基础架构计算机化系统生产周期数据审计跟踪数据完整性应用程序关于计算机化系统附录

28定义：是指数据的准确性和可靠性，用于描述存储的所有数据值均处于客观真实的状态。目前检查的重点数据可靠性关于数据完整性

29岛津LC-10AT的实验日志显示存在修改检验日期的痕迹：（1）2015年10月11日后，出现2015年9月29日的地巴唑（批号：1309-3、1309-1、1209-8、1209-9、1209-10）稳定性考察有关物质的检测记录；（2）2015年12月17日后，出现2015年4月16日的食母生片精密度、耐用性等的检测记录。岛津LC-20AT存在图谱删除现象，且未说明原因：（1）地巴唑（批号：1406-1）有关物质项目，编号为15/16图谱被删除；（2）以预算普罗帕酮为标记物的固体制剂生产设备清洁验证中，2015年6月16日的系统适用性试验有四张图谱被删除。数据可靠性方面缺陷

30样品图谱进样时间有重叠；保存的检测图谱不是原始电子数据；多次修改电脑时间。漏做检测项目和检测不合格，修改电脑时间，不按规程要求补做和重做试验。部分记录不真实，有重新誊写记录、编造数据的情况。记录填写内容不真实，如：无压差计但有压差监测记录。未对电子数据处理系统及电子数据进行控制；未建立电子数据管理文件，工作站没有审计追踪功能，没有设置人员权限、密码。色谱仪计算机系统未设置登陆密码，色谱工作站未设置分级权限管理，也未制订检验计算机系统的相关管理制度数据可靠性方面缺陷

31数据完整性管理不规范，如：1）未建立数据完整性相关管理规程；2）未设置权限控制，且管理员权限分配给QC经理助理，该人员也进行日常检验操作；3）系统时间显示不一致，可修改系统时间，且显示系统时间被修改过；4）选择性使用数据。文件未明确规定各级用户的具体权限设定，也未规定对电子数据的审核程序规定标准品连续进样5针，但实际连续进样6针选择其中连续5针未制定电子方式保存的液相、气相等记录的备份标准规程数据可靠性方面缺陷

32请批评指正