抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用.ppt

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Heinz-JosefLenz,M.D.ProfessorofMedicineandPreventiveMedicineUniversityofSouthernCalifornia/KeckSchoolofMedicineKennethNorrisComprehensiveCancerCenterDivisionofMedicalOncologyLosAngeles,USAShanghai,July2006抗-EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用 肺癌(非小细胞肺癌)结直肠癌头颈癌(头颈部鳞癌)肿瘤部位%结直肠癌72–89头颈癌95–100肺癌（非小细胞肺癌)40–80乳腺癌14–91卵巢癌35–70肾细胞癌50–90EGFR在实体瘤中的表达EGFR在多种实体瘤中均有表达Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337–345;Grandisetal.Cancer1996;78:1284–1292;Salomonetal.CritRevOncolHematol1995;19:183–232;Walker&Dearing.BreastCancerResTreat1999;53:167–176;Folprechtetal.ASCO2004(Abstract#283). 肿瘤EGFR表达可作为一种预后因素EGFR表达与预后不良差相关EGFR表达降低了临床疗效治疗有率低，增加了化疗耐药性有关肿瘤类型预后生存率转移危险因素引文结直肠癌差-增加Hemming(1992)肺癌(非小细胞肺癌)差差总生存率降低--增加Ohsaki(2000)Pavelic(1993)头颈部癌(头颈部鳞癌)差无病生存率降低总生存率降低-Grandis(1998)Maurizi(1996) EGFR阻断治疗的机理EGFR几乎在所有的实体瘤中均有表达EGFR参与细胞多种生物功能:促进肿瘤细胞生长帮助被放化疗损伤的肿瘤细胞修复和存活在血管新生中发挥重要作用在肿瘤的侵袭与转移中发挥关键作用EGFR表达提示预后不良，生存率降低，转移增加 MeyerhardtJA,MayerRJ.NEnglJMed.2005;352:476-487;VenookA.Oncologist.2005;10:250-261.存活（抗凋亡）基因转录启动细胞周期进程MYCMYCCyclinD1FOSJUNPPCyclinD1血管生成侵袭与转移放化疗抵抗增殖/成熟MAPKMEKRASRAFSOSGRB2PTENAKTSTATP13KpYpY配体EGFR——西妥昔单抗的作用靶点EGFR——酪胺酸激酶（TK）EGFT——TK抑制剂作用靶点pYEGFR：结直肠癌治疗的理想靶点 BrunsCJ,etal.ClinCancerRes.2000;6:1936-1948.西妥昔单抗:多潜能的单克隆抗体对照组吉西他宾爱必妥爱必妥/吉西他宾VEGFIL-8CD31L3.6pl胰腺肿瘤IL-8和CD31染色分析证实西妥昔单抗在血管生成中作用CD31是内皮细胞标志并且通常用来衡量微血管密度IL-8是参与血管生成的趋化因子 伊立替康治疗失败后爱必妥单药治疗的疗效6.64.212%346Lenz,20046.91.511%111Cunningham,20046.41.49%57Saltz,2004Mediansurvival(months)TTP(months)有效率患者数参考文献 爱必妥单药治疗复发转移性结直肠癌既往治疗次数有效率,n(%)[95%CI]中位生存期(月)[95%CI]Overall(N=346)40(11.6)[8.4-15.4]6.6[5.6-7.6]2(n=61)3(4.9)[1.0-13.7]5.8[4.5-9.0]3(n=90)11(12.2)[6.3-20.8]5.6[4.0-6.8]4(n=115)14(12.2)[6.8-19.6]6.6[4.5-7.9]5-9(n=80)12(15)[8.0-24.7]8.6[6.5-12.2]*AnalysisbasedonIRCassessment.LenzHJ,etal.ProcAmSocClinOncol.2005.Abstract3536andposterpresentation. 平均肿瘤体积(mm3)伊立替康治疗0102030405005001000150020002500治疗失败的老鼠被随机分入3组伊立替康爱必妥+伊立替康天数爱必妥在伊立替康基础上加用爱必妥能够逆转伊立替康耐药（人HT29结肠癌移植瘤）爱必妥能提高奥沙利铂的疗效并逆转其耐药（人结肠癌移植瘤）平均肿瘤体积(mm3)安慰剂爱必妥奥沙利铂爱必妥＋奥沙利铂天数051015202530354045050010001500200025003000Bars:+/-SEMPrewettM,etal.ClinCancerRes2002;8:994–1003;PrewettM,etal.AACR-NCI-EORTCconference,Nov2005.逆转伊立替康和奥沙利铂耐药 329例在含伊立替康化疗方案治疗期间或治疗后3个月内出现疾病进展的转移性结直肠癌患者2:1随机a爱必妥n=111伊立替康+爱必妥n=218伊立替康+爱必妥n=56(50%)Crossoverondiseaseprogression爱必妥的“BOND”研究a：2:1的比例设计源于既往非随机II期临床研究结果（联合治疗组的疗效优于单药组）CunninghamDetal.NEnglJMed2004;351:337–345. BOND研究结果——疗效Irinotecan+Erbitux(n=218)Erbitux(n=111)p-value总有效率,%(CR+PR)23[18–29]11[6–18]0.007疾病控制率,%(CR+PR+SD)56[49–62]32[24–42]<0.001中位TTP(月)4.11.5<0.0001Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337–345.[]=95%CI 爱必妥+贝伐单抗±伊立替康伊立替康化疗失败后治疗—BONDIISaltzL,LenzHJetal.JClinOncol2005;23(Suppl.16s):248s[AbstractNo.3508]伊立替康化疗进展的结直肠癌患者n=81a爱必妥+贝伐单抗爱必妥+伊立替康+贝伐单抗随机aEGFR表达阳性非入组条件 BONDII研究结果爱必妥+贝伐单抗＋伊立替康爱必妥+贝伐单抗总病例数4140有效率（CR+PR）37%20%TTP7.9月5.6月皮疹:2级3级60%17%65%20%3/4级腹泻24%0%BOND研究a:ERBITUX+irinotecanERBITUXRR:23%RR:11%TTP:4.1月TTP:1.5月SaltzL,etal.ProcASCO2005:aCunninghamDNEngJMed2004 伊立替康化疗失败后爱必妥联合治疗研究总结参考文献爱必妥+病例数有效率TTP(月)中位生存期(月)Cunningham,2004Irinotecan21823%4.18.6Saltz,2005BONDIIBevacizumab4020%5.6—Saltz,2005BONDIIIrinotecan+bevacizumab4137%7.9—TaberneroGefitinib956%—— 目前被批准二线治疗方案的有效率Responserates2ndline(%)*82%为3线患者;**被批准用于伊立替康治疗失败者.1)Tournigandetal,JCO2004;2)Rothenbergetal,JCO2003;3)Cunninghametal,NEJM2004.1stline:FolfoxIribased2Folfox/FolfiriFolfiriIribased2ndline:Folfiri1FolfoxERBITUXmono3**Folfox1ERBITUX+iri3** 三线治疗的有效率Responserates3rdline(%)BevacizumabMitomycin2ERBITUX3ERBITUX+irinotecan3+5-FU/FA1爱必妥被证明是奥沙利铂和伊立替康化疗失败后唯一有效的治疗药物1)Chenetal,ASCO2004;2)Hartmannetal,AnticancerDrugs1998;3)Cunninghametal,NEJM2004*82%in3rdlinepatients 爱必妥持续治疗时出现的一过性痤疮样皮疹Week123456789101112甲沟炎皮肤干燥局部使用抗痤疮软膏（干燥）+/-四环素类药物+/-抗组胺类药物软化剂水胶体敷抹抗生素浸泡或硝酸银涂抹皲裂仅14％患者出现3级痤疮样皮疹IntensityImageskindlyprovidedbyProf.Segaert痤疮样皮疹Grade3Acne-likerash推荐治疗方法 爱必妥治疗后皮肤反应与疗效的相关性皮肤反应级别（直至4周）患者数(%)有效率(%)中位TTP(月)中位生存期(月)032(14.7)6.31.43.0158(26.6)8.61.56.5299(45.4)27.34.210.3329(13.3)55.28.213.7爱必妥+伊立替康(n=218)皮肤反应可以作为疗效的预测指标皮肤反应可以得到有效控制Cunninghametal,NEJM2004 爱必妥治疗后皮疹和生存期的相关性1.Saltzetal.ProcAmSocClinOncol2001;19(Abstract#7);2.Saltzetal.JClinOncol2004;22:1201–1208;3.CunninghamDetal.NEnglJMed2004;351:337–345;4.VanCutsemetal.EORTC/NCIGeneva2004;5.Abbruzzeseetal.ProcAmSocClinOncol2001(Abstract#518);6.Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;20(Abstract#925).Survival(months)1614121086420NoreactionGrade2Grade1Grade3Study:9923Saltzetal(2001)1CRC0141Saltzetal(2004)2CRCBONDCunninghametal(2004)3CRCEORTC/NCIVanCutsemetal(2004)4CRCAbbruzzeseetal(2001)5PancreaticKiesetal(2002)6SCCHN SlidefromDr.Perez-SolarHER1/EGFR在皮肤中的表达HER1/EGFR表达于-表皮-皮脂腺-毛囊上皮HER1/EGFR在皮肤毛囊和角化细胞的正常分化和生长中扮演重要角色 SlidefromDr.Perez-Solar“Knockout”或抑制小鼠模型中的HER1/EGFR“敲除”HER1/EGFR-胚胎发育和出生(存活18天)1,2-表皮薄,结肠和肝的上皮细胞变形,低出生体重显性HER1/EGFR缺失突变3-毛囊坏死及消失-皮肤炎症部分抑制HER1/EGFR4-可存活及繁殖-头发、皮肤和眼异常数据显示，抑制人类HER1/EGFR是可行的，但会可能引起皮肤毒性1ThreadgillW,etal.Science1995;269:230-42SilbiliaM,etal.Science1995;269:234-73MurillasR,etal.EMBOJ1995;14:5216-234LuettekeN,etal.GenesDev1994;8:399-413 爱必妥IgG1单克隆抗体特异性靶向EGFR及其异二聚体阻止配体与EGFR的结合与体内内源性配位体相比，与EGFR有更高的亲和力阻断受体的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及信号传导刺激受体内化Fc区域可能诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADDC）（免疫反应） 抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)SlideprovidedbyCarlosArteaga抗体胞被的溶解低亲和力NK细胞抗体胞被表面抗原 PBMC’s51Cr-labeledTCs±爱必妥Fab’2FcSlideprovidedbyCarlosArteaga Fanetal.CancerRes.53:4322,1993与完整的EGFR抗体相比，EGFR抗体F(ab’)2片断对肿瘤生长的抑制作用较弱 ZhangetalASCO06西妥昔单抗治疗的时间（月）无疾病进展的概率 结论——2线、3线治疗对于不能或不愿接受伊立替康治疗的患者来说，爱必妥单药是一种可选择的治疗方案爱必妥＋伊立替康与爱必妥单药相比，具有显著的统计学优势客观有效率疾病控制率中位至疾病进展时间（mTTP）有延长中位生存期的趋势