抗egfr单克隆抗体治疗肿瘤进展

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1、抗EGFR单克隆抗体治疗肿瘤进展作者：王晶，孟志云，付守廷，窦桂芳【摘要】表皮生长因子受体（epidermalgroab,panitumumab和nimotuzomab）的药代动力学及其应用研究进行了综述。【关键词】表皮生长因子BiotherapyofCancerbyAntiEGFRMonoclonalAntibodyAbstractEpidermalgroutated,dysregulatedoroverexpressedinmanyepithelialmalignancies,andEGFRactivationhasbeenfoundtobeimportant

2、intumorgroonoclonalantibodiestargettheextracellulardomainofEGFR;andshoisingantitumorpotentialatclinicaltrialsacokeicsandclinicalstudyof3antiEGFRmonoclonalantibodies(cetuximab,panitumumabandnimotuzomab)algroonoclonalantibody;cetuximab;panitumumab;nimotuzomabJExpHematol2007;15(5):1135-

3、1138表皮生长因子受体（epidermalgroembraneregion，JM）、酪氨酸蛋白激酶区和C末端构成，含有542个氨基酸残基。EGFR属于Ⅰ型酪氨酸激酶受体亚族（ErbB1-4），具有酪氨酸激酶的活性。EGFR稳定的表达于许多上皮组织，以及间质和神经源性组织。不同器官发生的实体瘤也高表达EGFR，如头颈部癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和食管癌等［2］。转化生长因子α（transforminggroalgroab（西安昔单克隆抗体）Cetuximab（ERBITUX,IMCC225）是2004年2月FDA批准上市的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体。Cet

4、uximab由鼠抗EGFR抗体的Fv区与人IGg1重链和κ轻链恒定区构成，分子量约为152kD。Cetuximab与放疗结合用于治疗局部区域性早期头颈部鳞状细胞癌（squamouscellcarcinomaoftheheadandneck，SCCHN），与伊立替康合用治疗EGFR阳性、伊立替康化疗无效的转移性结直肠癌。Cetuximab特异性地与正常细胞和肿瘤细胞膜表面EGFR结合，竞争性抑制EGF和TGFα等配体与EGFR的结合。虽然cetuximab在体内抗肿瘤效应的机制并不明确，但体外分析和动物体内试验表明，cetuximab与EGFR结合阻断磷酸化和与受体

5、相关激酶的激活，从而抑制细胞生长，诱导凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管上皮生长因子的产生［5］。Cetuximab还可以使细胞膜表面的EGFR内化，表达量下调［6］；增强肿瘤细胞对伊立替康等化疗药物和放疗的敏感性，抗肿瘤效果比单独使用化疗或放疗有所增强［7］。动物体内体外试验表明，cetuximab能够抑制EGFR阳性肿瘤细胞的生长。也有Nimotuzomab具有与EGFR结合的高亲和力（Kd=10-9mol/L），体内外实验证明nimotuzomab有抗细胞增殖和抗血管生成作用，并且能够促进细胞调亡，阻滞细胞周期停留在G1/S期［17］。用99mTc标记的nimot

6、uzomab研究其在人体内的分布时发现，nimotuzomab在肝脏、心、肾、膀胱和脾有蓄积，其中肝脏的蓄积最显著。除肾、膀胱和胃肠道外，各个器官对nimotuzomab的摄取量随着时间的延长而降低，这是因为肾、膀胱和胃肠道是nimotuzomab的排泄器官。肿瘤对nimotuzomab的清除小于其他正常组织对nimotuzomab的清除，而肿瘤对nimotuzomab的摄取量相对于其他器官较恒定［18］，这说明nimotuzomab对肿瘤的靶向性强，在肿瘤部位能达到高浓度产生抑制肿瘤的效应。一项nimotuzomab与化疗联合应用的Ⅰ/Ⅱ期临床研究评价了nimot

7、uzomab的安全性和临床疗效。24位患者16.7%有完全反应，20.8%病情稳定。所有患者的生存时间的平均值和中位数分别为16.76和14.77个月［19］。值得一提的是nimotuzomab对儿童和青少年神经胶质瘤也有一定疗效，而且没有严重的毒副作用［20］。Crombet等［18］进行的小样本临床研究中，静脉滴注50，100，200和400mg4个剂量组的消除半衰期t1/2β分别为62.91，82.60，302.95和304.51小时；总的清除率分别为1.08ml/（h·kg），0.67ml/（h·kg），0.34ml/（h·kg）和0.76ml/（h·k