CADASIL--病例分享及文献复习

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CADASIL病例报道及文献复习中山市中医院神经内科王本国王寅杨楠

1CADASILCerebralAutosomalDominantArteriopathywithSubcorticalInfarcts&Leuko-encephalopathyInheritedsmallvesseldiseasecausingstrokeandsubcorticalvasculardementiathatstartsinearlyadulthoodandprogressesovertime.Thisisanonatherosclerotic,nonamyloidangiopathyinvolvingsmallarteriesandcapillariesofthebrainandotherorgans.CausedbymissensemutationsintheNotch3geneonchromosome19p13.

2CaseStudiesMostreportedcasesfromEurope105peoplefrom33affectedfamiliesVascularriskfactorsareuncommonMeanageofinitialsymptomonset36+12yearsMigrainein40%(28+11yrs)Stroke/TIA43%(41+9yrs)Depression8%Cognitivedecline6%Seizure3%

3杨务辉，男性，44岁，ID:0223534主诉：反复头晕头痛、四肢乏力7天余2011-10-70:12由急诊拟“脑梗塞？”收入院。病例资料

4现病史：7天前无明显诱因出现头晕头痛，头晕呈晕沉感，头痛为左侧颞顶部放电样疼痛，每次持续数秒，伴四肢乏力，疲倦喜卧，无意识丧失、视物黑曚、发热恶寒、咳嗽咯痰、腹痛腹泻等，经休息后仍反复发作。门诊CT：双侧半卵圆中心-放射冠及基底节区多发稍低密度灶，脑梗塞与其他脑白质病变鉴别，建议颅脑MRI进一步检查。病例资料

5既往史：无高血压、糖尿病、冠心病等病史。间断头痛个人史：出生生长于中山，生活环境可，无到过疫区。吸烟，1包/天，饮酒3-4量/天，10年余。无其他不良嗜好，无工毒物、粉尘、放射性物质接触史，无冶游史。婚育史：适龄婚育，已育，子女及配偶均体健。家族史：其弟患可疑脑梗塞病史。病例资料

6神清，反应稍迟钝，颅神经检查正常。四肢肌力、肌张力对称正常，四肢深浅感觉检查正常，四肢未见肌肉萎缩及肌束颤动；共济运动正常，双侧肱二头肌反射、肱三头肌腱、桡骨膜反射、双侧膝腱反射、跟腱反射(+)。双罗索利莫征（+）、双掌颏反射(＋)。神经系统检查

7血管彩超示：两侧颈动脉及血流未见明显异常。考虑右侧椎动脉颈段供血不足。右侧椎动脉血流速度稍快。血液：血脂、血糖、糖化血红蛋白、风湿3项、自免12项、HIV、梅毒、HBV、免疫5项未见明显异常病例资料

8MR：1.右侧丘脑、内囊区脑梗塞（考虑亚急性期）。2.双侧大脑半卵圆中心及基底节区多发脱髓鞘。3.大枕大池。4.脑部MRA检查未见异常。认知功能检查：MMSE22MoCA20肌电图：右侧正中神经腕部部分损害，考虑腕管综合征。病例资料

9头颅CT

10MRI:DWI

11

12

13病史补充：杨志辉脑白质病及痴呆

14青年脑梗塞，无明显危险因素；间断头痛病史；认知功能障碍为主要临床表现；家族中有一兄弟脑白质病、痴呆病史；排除其它风湿、自身免疫病及血管炎；进一步完善notch3基因检查明确有无CADASIL诊断思路

15分子遗传检查Notch3外显子杂合C.457C>T点突变

16患者陈信洪，男性，55岁，ID:02253923因“右侧肢体乏力6年，加重2月”于2012-9-610:11由门诊拟“脑梗塞”收入我科。病例资料

17病例资料现病史：缘患者6年前无明显诱因突发右侧肢体乏力，可自行步行，于中山市人民医院住院，经治疗病情好转，遗留右侧肢体少许乏力，每于天气变化时右侧肢体乏力稍加重，可自行缓解，无规律服用药物。2月前患者自觉右侧肢体乏力加重，下肢为主，偏瘫步态，间断有头晕，晕沉感，视物模糊，偶有饮水呛咳，无重影，无头痛、胸闷心悸、恶心呕吐、肢体抽搐等，遂来我院就诊头部CT：1.双侧半卵圆中心脑梗塞；2.脑白质变性。由门诊拟“脑梗塞”收入院。

18入院症见：患者神清，精神可，反应稍迟钝，言语基本清晰，右侧肢体乏力，可单独站立及行走，偏瘫步态，轻微头晕，晕沉感，无头痛、恶心呕吐、胸闷心悸、饮水呛咳、视物重影、四肢抽搐、二便失禁等症状，平纳眠可，二便正常。病例资料

19既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病等病史。否认肝炎、结核等传染病史，否认手术、输血及外伤史。否认有药物、食物过敏史。预防接种史不详。个人史：出生生长于本地，生活条件一般。无工业毒物、粉尘、放射物接触史。无冶游史。无吸烟饮酒史。婚育史：已婚已育，家人体健。家族史：否认家族遗传病史。病例资料

20神清，理解力、记忆力、计算力下降；右侧面部痛触觉稍减退，双侧额纹对称，右侧鼻唇沟轻微变浅。右侧肢体肌张力稍增高，右上肢肌力5-级，右下肢肌力4级，右侧指鼻试验、跟膝胫试验稍欠稳准。双侧腹壁反射减弱。直线行走稍欠稳。双侧Hoffmann′ssign（+）、Rosslimo′ssign（+）、掌颏反射（+）。右侧Babinski′ssign（+）、双划征（+）。神经系统检查

21血管彩超：颈动脉硬化。实验室检查：空腹血糖6.67mmol/L；同型半胱氨酸（Hcy）16.5umol/L；TG：1.88mmol/L；糖化血红蛋白、梅毒2项、乙肝5项、大便3项未见异常。尿液分析：尿糖2+；糖耐量检查：空腹葡萄糖5.91mmol/L，120min葡萄糖8.85mmol/L。吞咽评估：障碍吞咽9级，可经口进食，但需临床观察指导。辅助检查

22颅脑MR：1.右侧半卵圆中心单发腔隙性脑梗塞（急性或亚急性期）。2.双侧半卵圆中心多发斑片状脑梗塞。3.脑萎缩，脑白质疏松。4.脑MRA检查脑动脉主干及大分支未见明显狭窄及扩张。颈椎MR：颈椎退变，C4/5、5/6椎间盘变性，C5/6、6/7椎间盘突出。认知功能评估：痴呆前期。病例资料

23MRIDWI

24DWIT2及MRA

25老年前期脑梗塞，反复2次脑梗死病史；严重脑白质病，皮质下白质多发性腔隙性脑梗死；认知功能障碍，轻度假性球麻痹；糖耐量异常、血脂偏高，无严重血管病基础；完善notch3基因检查明确有无CADASIL不符合之处在于患者发病年龄偏大，无明显偏头痛病史，无家族史；诊断思路

26分子遗传学：NOTCH3点突变

27CADASIL相关知识复习

28CADASIL最常见的单基因显性遗传性脑动脉病发病年龄：成年遗传特点：常染色体显性致病基因：19p的Notch3基因MRI特点：颞极白质疏松、腔隙性脑梗死病理特点：动脉平滑肌细胞表面GOM

29发病年龄发病平均年龄45岁病程10－30年平均死亡年龄65岁，范围可介于30－80岁

30典型临床特点多在中年发病，具有家系遗传性临床主要症状为缺血性卒中、皮质下痴呆先兆性偏头疼和精神症状

31临床特点偏头痛：高加索患者常有偏头痛发作；首次发作时间早于卒中发作约10年，大约30岁，与性别无关；发生率大约为20%～30%；

32临床特点中风：大约80%的患者有多发性皮质下梗死表现，发作时间通常在40～50岁；部分表现为短暂性脑缺血发作（TIA）部位主要在颞叶、顶叶、额叶白质，内囊、外囊、基底节和丘脑等

33临床特点部分病人可表现为4种腔隙性脑梗死症状，如纯运动性卒中，共济失调性偏瘫、纯感觉性卒中、感觉动物性卒中。部分患者表现为后循环梗死的病理表现，如构音困难、共济失调、表达性言语困难、视野障碍等。CADASIL的重要特点之一是约84%患者无高血压、糖尿病、高血脂等血管危险因素。

34临床特点进行性血管性痴呆和精神障碍：约30-60%患者表现为进行性痴呆，此为该病发展的一个阶段，例如注意力下降、认知障碍、记忆力下降伴假性球麻痹、步态困难、锥体束征阳性等。约20%患者精神异常，如严重抑郁、躁狂、自杀行为或自杀倾向。

35临床特点癫痫：少见，有报道一个法国家系45名患者中有3例为癫痫大发作。一个意大利家庭并无CADASIL典型表现，仅以癫痫发作为主要表现。

36CADASIL发病规律

37检验检查头颅MRI：MRI通常表现为大脑半球白质广泛长T1、长T2异常信号，多位于皮层下、脑室周围，弓状纤维不累及，早期可散在、斑片状、逐渐进展并左右大脑半球近似对称。基底节区可出现多发散在边界清晰的腔隙性脑梗死灶。脑干可出现腔隙性梗死灶或边界欠清的白质病变。小脑一般不受累及。

38检验检查外囊和胼胝体病变对于CADASIL的诊断具有较高的敏感性和特异性；

39颞极受累对诊断CADASIL的敏感性和特异性亦可分别达到89%和86%；检验检查

40检验检查眼底检查可直接观察弥漫性视网膜动脉狭窄

41典型病理改变是平滑肌细胞表面出现GOM检验检查

42DSA:CADASIL患者不适宜行脑血管造影。有报道，16例患者作脑血管造影，11例发生并发症。其中38%患者为一过性副反应，可逆性反应占19%，永久性反应占13%。发生机制可能是Notch3基因突变导致血管超微结构功能改变，加之造影剂毒性反应诱发谨慎DSA检查

43基因改变1993年，Tournier-lasserve等首次从两个法国CADASIL家系中将CADASIL基因定位于19q12，即在D19S199到D19S226的2cM区域上。进一步用微小卫星标志物D19S885，D19S253，D19S923和D19S929分析发现CADASIL基因位于着丝点区域D19S253，端粒区域位于D19S929。1996年，确定CADASIL缺陷基因为Notch3基因。Notch3基因主要编码高度保守跨膜受体，并参与胚胎发育过程中特异性细胞死亡过程。它包含33个外显子，编码一个2321氨基酸的跨膜蛋白，其细胞外结构域包含有34个EGF重复片段。

44基因改变德国和法国的研究为75%的突变在3和4外显子意大利患者多数在11号外显子，18%在4号外显子DottiMTJNeurolNeurosurg精神病学.2005;76(5):736-8

45基因突变外显子4突变英国73%德国58.3%意大利18％。中国大陆28.6%，外显子3最多，其次为4。中国大陆应先测外显子3和4，其次是6和11。

46脑外器官受累早发心肌梗死以及视神经的损害周围神经损害肾脏的损害免疫功能异常

47鉴别诊断隐性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病(Maeda综合征)：发病年龄比CADASIL略早,多在25-30岁发病,具有常染色体隐性遗传特点,家族中有近亲结婚史,患者多有秃头和腰痛症状,出现进行性智能障碍、锥体束征及假性延髓麻痹。MRI检查可以发现脑白质多灶性或融合性病灶。病理检查发现严重的动脉硬化,血管内膜纤维增生、中层玻璃样变、内弹力板分裂和肥厚,导致管腔向心性狭窄。血管平滑肌细胞表面无GOM

48鉴别诊断皮质下动脉硬化脑病：多在中、老年人分散发病。临床特点为阶梯性发展的痴呆以及反复出现的脑卒中发作,有长期严重的高血压病史。MRI检查可以发现脑室周围白质弥漫性损害,也可以发现基底节、丘脑、脑干梗死改变,一般没有双侧颞极的白质损害。外周血管病理检查可以发现高血压小动脉硬化导致的内膜肥厚；血管平滑肌细胞表面无GOM；

49鉴别诊断多发性硬化：临床上常把CADASIL误诊为多发性硬化,而较少把多发性硬化误为CADASIL。多发性硬化多在青春期或成年早期分散发病,病程进行性加重或出现缓解复发。我国患者多出现视神经和脊髓损害,这些部位的损害在CADASIL非常罕见。MRI表现为中枢神经系统白质内多灶性损害,进展期病灶增强MRI阳性,一般不出现双侧颞极白质损害。90%的患者脑脊液出现寡克隆区带阳性。外周血管无异常改变。

50Whatcanbedoneforthesepatients?TreatmentControlvasculardiseaseriskfactorsBPIncreasedSBPindependentriskfactorforprogressionofCADASILCholesterolDMSmokingObesityAvoidOCP,HRT

51TreatmentAntiplatelettherapyInvestigateforothercausesofstroke(cardiac,afib,hypercoagstate,etc.)CholinesteraseinhibitorsWorkinvasculardementiaScreenformooddisorders,cognitivedecline,seizureLifeexpectancymaybeshortenedby6years

52治疗方法谨慎强化抗血小板、抗凝及降脂治疗；20%存在脑出血现象；乙酰唑胺改善脑血液循环；不采取舒张平滑肌的药物，如钙离子拮抗剂，无效或加重病情的发展。

53SummaryThediagnosisofCADASILisestablishedclinically:(1)developstheconditionatarelativelyyoungage(40-50years);(2)isnotatriskforstroke;(3)hasrepeatedattacksoflacunarinfarctionwithgradualprogressiontopseudobulbarparalysisanddementia;(4)hasotherfamilymemberswithsimilarsymptoms.

54Thediagnosisisalsoestablishedbyimagingandlaboratorystudiesif:MRIrevealsleukoaraiosisandmultiplesmallinfarctsinthedeepwhitematter,basalganglia,thalamus,andpons,withhyperintensitiesofthetemporalpoleandexternalcapsulebilaterally;electronmicroscopydemonstratesgranularosmiophilicmaterial(GOM)aroundvascularsmoothmusclesinthebrain,skeletalmuscle,andskin;DNAanalysisshowsnotch3mutations.Summary

55WhentoSuspectCADASILRecurrentsubcorticalischemicstrokesEsp.<60yrsoldEsp.inabsenceofvascularriskfactorsEarlycognitivedeclineMigrainewithauraComorbidpsychiatricsymptomsDepressionBipolar

56WhentoSuspectCADASILAbnormalMRISignificantwhitematterlesionsbeforeage35MultipleT2hyperintensitiesw/ovascularriskfactorsBilateralT2hyperintensitiesinwhitematter,esp.w/lesionsinant.TemporalpolesFamilyhistoryStroke,dementia,depression,migrainew/aura,otherwhitematterdiseases(whichmaybemisdiagnosed)PrematureCAD

57卒中危险因素血脂、血糖、特殊脂蛋白、凝血功能和免疫功能方面均未找到异常。个别患者也可以存在高血压的表现和长期饮酒等危险因素。

58CADASIL诊断流程

59致谢致谢