第十六章 遗传性疾病

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1作者：单位:第八章遗传性疾病

2第一节遗传学概述第二节临床细胞遗传学-染色体疾病第三节单基因遗传疾病

3重点难点熟悉了解掌握21-三体综合征的临床特征、诊断原则苯丙酮尿症的临床特征、诊断原则遗传性疾病的分类遗传性疾病的主要检查方法，及应用原则遗传性疾病的预防遗传咨询的主要原则

4遗传学概述第一节

5儿科学（第9版）前言01由遗传物质发生改变而引起的或者是由致病基因所控制的疾病特点先天性终身性家族性遗传和环境的共同作用遗传性疾病种类繁多，目前已超过2万种临床表型和致病基因都明确的遗传疾病有5167种常染色体X连锁Y连锁线粒体总数基因描述14989728493515801基因表型相结合7500277致病基因明确的表型48083244315167分子机制尚不明确1461124501590其他1663106201771总数229961282606824406

6儿科学（第9版）染色体病单基因疾病线粒体疾病基因组印记复杂遗传病遗传性疾病的临床分类02

7儿科学（第9版）（一）染色体病染色体的数目和结构的畸变数目异常缺失增加结构异常缺失易位倒位环形染色体微缺失/微重复常染色体疾病和性染色体疾病类型常染色体疾病性染色体疾病染色体微缺失/重复综合征病因由常染色体数目或结构异常引起性染色体X或Y发生数目或者结构异常所引起几十万到几百万碱基对缺失或重复引起概况约占染色体病的2/3，三体综合征、单体综合征、部分三体综合症和嵌合体约占染色体病的1/3，新生儿中性染色体异常的总发病率为1/500，其中男性发病率为1/400，女性发病率为1/650其症状受多基因影响表现一般均有较严重或者明显的先天多发畸形、智力和生长发育落后，常伴有特殊肤纹，即所谓的“三联征”表型与性染色体有关，除了Turner综合征及个别患儿外，大多在婴儿期无明显临床表现，要到青春期因第二性征发育障碍或异常才就诊综合征有特定的临床表现举例常见唐氏综合征，18三体综合征，偶见13三体及5p-综合征Klinefelter综合症、Tuner综合症、XYY综合症22q11.2缺失引起的DiGeorge综合征

8儿科学（第9版）（二）单基因疾病病因单个基因突变所致发病率低种类超过5000种遗传模式显性遗传隐性遗传类型常染色体显性遗传常染色体隐形遗传X连锁显性遗传X连锁隐性遗传Y连锁遗传病因致病基因在常染色体上，亲代只要有1个显性致病基因传递给子代，子代就会表现性状致病基因在常染色体上，为一对隐性基因。只携带1个致病突变的个体不发病，为致病变异携带者，只有携带纯合致病变异或复合杂合致病变异才致病致病基因定位于X染色体上，为显性遗传基因致病基因定位于X染色体上，为隐性遗传基因致病基因位于Y染色体上遗传特点父母有一方有病，子女患病的几率是50%；若父母双方有病，子女患病的几率是75%；男女发病机会均等父母均为携带者，患者纯合或复合杂合，同胞中25%发病，25%正常，50%为携带者男性患儿后代中女性都是患儿，男性都正常；女性患儿后代中，50%为患儿男性患儿与正常女性婚配，子女中男性均正常，女性均是携带者；女性携带者与正常男性婚配，子女中男性50%为患儿，女性50%为携带者只有男性出现症状，由父传子举例结节性硬化症、亨廷顿舞蹈病、多指（趾）苯丙酮尿症、白化病、先天耳聋抗维生素D佝偻病、遗传性慢性肝炎血友病、杜式肌营养不良、Rett综合征、重症联合免疫缺陷性别决定基因（SRY基因）突变所致的性反转

9儿科学（第9版）（三）线粒体疾病线粒体是真核细胞中具有自主DNA的细胞器线粒体DNA是独立于细胞核染色体之外的一组基因组线粒体突变或异常会导致人体几乎所有组织器官发生疾病线粒体肌病线粒体脑病（脑肌病）视神经疾病耳聋……

10儿科学（第9版）线粒体功能缺陷导致的疾病非常复杂遗传方式复杂常染色体显性或隐性遗传母系遗传疾病表现复杂累及多系统器官相同突变在不同个体的临床表现具有差异性环境因素和遗传背景对疾病的发生发展有复杂影响（三）线粒体疾病

11儿科学（第9版）线粒体疾病分类线粒体基因组突变引起的疾病缺陷基因位于核基因组的疾病核基因组与线粒体DNA信息交流缺陷引起的疾病线粒体DNA获得性突变造成的疾病遗传特征母系遗传半自主复制和异质性高突变率累积效应（三）线粒体疾病

12儿科学（第9版）同一基因改变，但来源不同亲代，在子女产生不同表型的现象不遵循孟德尔遗传定律可能是生殖细胞分化过程中等位基因受到不同修饰（DNA甲基化等）两条等位基因的表达取决于它们的亲代来源父系印记基因：来源母本的等位基因表达而来源父本的等位基因不表达的基因母系印记基因：来源父本的等位基因表达而来源母本的等位基因不表达的基因（四）基因组印记

13儿科学（第9版）Prader-Willi综合征和Angelman综合征（四）基因组印记疾病Prader-Willi综合征Angelman综合征别称肌张力减退-智力减退-性腺功能减退与肥胖综合征快乐木偶综合症、天使人综合症遗传机制15q11~13染色体片段的基因组印记父源性基因不表达；15q11~13染色体片段父源性缺失；15号染色体母源性单亲二倍体15q11~13染色体片段的基因组印记母源性基因不表达；15q11~13染色体片段母源性缺失；15号染色体父源性单亲二倍体；UBE3A基因突变发病率1/10000~1/20000，多为散发，男性多见1/50000~1/24000，多为散发，女性多见临床表现以影响中枢神经系统为主，临床特征性表现为肌张力减退、轻到中度智力低下、性腺机能减退、肥胖、杏仁眼等小头畸形、无意识发笑、智力和语言障碍、失调步态、好动症、癫痫发作等

14儿科学（第9版）多基因疾病又称复杂遗传病病因由多个基因与环境因素共同作用引起的单个基因的作用是很小的，贡献率较低（微效基因）多个基因共同作用形成累积效应，一旦超过阈值就会导致疾病发生这些微效基因的总和加上环境因素的影响，决定了个体的疾病性状遗传方式不符合孟德尔遗传定律，常表现为家族倾向，又有性别和种族差异（五）复杂遗传病

15儿科学（第9版）特点家族聚集，但无明显遗传方式发病率与亲缘关系远近有关：一级亲属与患儿有相同的发病率，随亲属级别降低，患病风险逐渐下降亲属再患病风险与亲属受累人数有关：家族患患儿数越多，亲属再发风险越高疾病或畸形越严重，亲属再患病风险越高存在性别差异的多基因遗传病，亲属再发病风险与性别有关常见的先天性出生缺陷，以及高血压、糖尿病、肿瘤、精神疾病等慢性病等（五）复杂遗传病

16儿科学（第9版）病史的采集体格检查遗传性疾病的实验室诊断技术及对应疾病遗传性疾病的诊断03

17儿科学（第9版）家系调查和家谱分析对有先天性畸形、特殊面容、生长发育障碍、智力发育落后、性发育异常或有遗传性疾病家族史者记录母亲妊娠史详细询问母亲孕期用药史及病史详细询问不良物理、化学或生物环境因素暴露史（一）病史的采集

18儿科学（第9版）头面部、肢体、脏器、神经系统对结构性出生缺陷的诊断具有重要临床意义重大异常患儿有内科、外科严重畸形的后果脑结构性异常、智力低下、生长迟缓、唇腭裂、先天性心脏缺陷、二次性发育异常、泌尿生殖系统缺陷、骨骼发育不良以及严重的肢体异常轻微异常患儿没有内科、外科严重畸形的后果耳朵或眼睛性状异常、乳头内翻、胎记、手和足的结构异常以及异常的皮肤褶皱或折痕（二）体格检查

19儿科学（第9版）（三）遗传性疾病的实验室诊断技术及对应疾病染色体数量、结构异常核型分析CMA检测FISHMLPA检测基因序列异常DNA测序Panel检测WES

20儿科学（第9版）遗传咨询04遗传咨询的过程是以个人、夫妻或家庭分享信息的方式开展它包括从患儿或临床医生获得既往史及家庭史，获得并查阅患儿及家属的病程记录，了解患儿对病情发展或复发的看法，告诉患儿基因检测的优缺点，协助选择最合适的遗传试验，并确定遗传检测结果的提示和可减少风险的干预措施，整个过程需紧密围绕着患儿与其家庭的相关价值体系

21儿科学（第9版）（一）定义根据美国国家遗传咨询师协会（NationalSocietyofGeneticCounseling，NSGC）2006年：遗传咨询是帮助患儿理解和适应遗传疾病对医学、心理和家庭影响的过程收集患儿详细的家族史；用病史解释家族史以评估疾病发生或复发的可能性为患儿及家属提供遗传、检测、家庭管理、风险降低、可用资源和相关情况研究等方面的教育促进知情选择和适当干预的咨询

22儿科学（第9版）03（二）遗传咨询应遵循的原则在提供检测结果时，必须考虑下列重要问题，特别是结果为可靠的阳性报告时：a）对报告是否有足够了解，可提供准确结果信息并回答患儿及家属问题（或可推荐相关领域专家）？b）会对生殖产生影响吗？c）是否有足够的时间来解释潜在的结果并回答问题？d）需要其他专家参与吗？e）患儿或其父母是否了解了结果及其意义？f）在同类疾病筛查上该做些改变吗？g）对可能会出现社会心理问题的结果如何处理？h）目前怎么干预最为合适？i）是否已通知其他家庭成员？可能会发生什么？j）向患儿提供了什么样的书面或电子资源？

23儿科学（第9版）在检测结果处理和决策中，支持患儿是遗传咨询的基本组成部分在儿科领域保持患儿与家庭的自主性是至关重要的，这是遗传咨询的中心原则让家庭了解检测结果所带来的负面或意外消息的潜在可能，能够富有成效的应对，对于未来长期接受遗传信息和健康管理尤为重要（三）遗传咨询的心理支持

24儿科学（第9版）心理支持可采取多种形式，视患儿及家庭的需要而定，其中在移情环境中提供准确和适当的信息对咨询很有帮助许多咨询师已获得了遗传性疾病对家庭心理社会方面影响的经验，特别是在患儿护理或早期死亡的发生也可考虑加入其他心理干预专业人士，如营养师、社会工作者、护士和科研人员，提供额外支持；团体支持也可影响个人和家庭（三）遗传咨询的心理支持

25儿科学（第9版）治疗避免诱发因素外科干预纠正代谢失衡预防对出生缺陷的防治遗传性疾病的治疗及预防05

26儿科学（第9版）遗传治疗的基本策略针对突变基因的体细胞基因的修饰与改善针对突变基因转录的基因表达调控蛋白质功能的改善在代谢水平上对代谢底物或产物的控制临床水平的内、外科治疗以及心理治疗（一）治疗

27儿科学（第9版）依据不同类型的遗传性疾病的发病基础和机制不同，采用的治疗方法不同单基因疾病的治疗根据去其所余和补其所缺的原则进行多基因疾病因往往累及多系统，且有环境因素参与，故需要多学科团队协同治疗并注重环境条件的改善染色体疾病往往无法根治，且症状较重，治疗困难对于尚未出现临床表现的杂合子、症状前患儿依据实际情况实施预防性的治疗措施基因治疗和干细胞治疗技术（一）治疗

28儿科学（第9版）（二）预防出生缺陷三级预防加强遗传病普及教育，提高预防意识巩固发展防治体系，推广三级预防制度保护环境，减少与诱变剂的接触携带者筛查群体筛查全人群预防婚前检查婚育指导新生儿筛查

29临床细胞遗传学-染色体疾病第二节

30儿科学（第9版）21-三体综合征02

31（一）病因21号染色体三体征（Trisomy21）亲代之一生殖细胞在减数分裂形成配子时受精卵在有丝分裂时21号染色体不分离胚胎体细胞内存在一条额外21号染色体儿科学（第9版）

32特殊面容皮纹异常多发畸形智能落后生长发育迟缓儿科学（第9版）（一）临床表现

33特殊面容出生时即有眼裂小，眼距宽眼外眦上斜，内眦赘皮鼻梁低平外耳小硬腭窄小，张口伸舌头小而圆前囟大且关闭延迟颈短而宽常呈现嗜睡和喂养困难儿科学（第9版）

34皮纹异常手掌出现猿线（俗称通贯手）轴三角的atd角度一般大于45°，第4、5指桡箕增多儿科学（第9版）智能落后低IQ行为动作定型化抽象思维能力受损生长发育迟缓出生身长和体重低，生后体格发育迟缓矮小，骨龄落后，出牙迟且顺序异常四肢短，关节过度弯曲肌张力低下，腹膨隆，脐疝

35（三）检查标准型：95%左右，47，XX（XY），＋21易位型：2.5％～5％，46，XY，der（14;21）（q10;q10），＋21罗伯逊易位（Robertsoniantranslocation）嵌合体型:约2%～4%，46，XY（XX）/47，XY（XX），+21临床表现严重程度与正常细胞所占比有关荧光原位杂交患儿细胞中呈现3个21号染色体的荧光信号儿科学（第9版）

36儿科学（第9版）

37易位型DS核型儿科学（第9版）

3821三体嵌合型儿科学（第9版）患儿体内存在两种细胞系，一种为正常细胞，一种为21-三体细胞，形成嵌合体。此型患儿临床表现的严重程度与正常细胞所占百分比有关

39儿科学（第9版）（四）遗传咨询母亲育龄与胎儿先天愚型发病率母亲育龄>35岁者应进行产前诊断

40儿科学（第9版）产前诊断FirsttrimesteronlySecondtrimesteronlyCombinedFirst&SecondtrimesterNIPTExamplesFirstScreen，UltraScreenQuadruplemarkerscreen，PentaScreenIntegratedScreen，SequentialScreenMaterniT21plusTM，VerifiTM，HarmonyTMWhen11～14wks15～24wks（16～18optimum）11～14wks&15～21wks10wksandoverHowage+NT+2serumanalytesage+4or5serumanalytesage+NT+4serumanalytescell-freefetalDNAWhatT21（DR/FPR）80%～90%，5%80%，5%90%～94%，3.5-5.5%>99%，<1%T18（DR/FPR）80%～95%，<0.5%60%～80%，<0.5%90%～95%，<0.5%>99%，<1%T13（DR/FPR）Notdone*NotdoneNotdone*70%～90%，<1%ONTDs（DR/FPR）Notdone80%，1.5%80%，1.5%NotdoneTAT5～7days5～7days5～7days~10daysCostSerum$200US$400Serum$400Serum$600US$400$795～$2，700*Somelabswillreportoutriskw/sameDR/FPRasT18

41儿科学（第9版）先天性卵巢发育不良综合征021938年Turner医师首次报道，故称为Turner综合征（TS）1959年证实染色体X呈单体性活产女婴发生率1︰2500人类唯一能生存的单体综合征

42儿科学（第9版）（一）病因亲代生殖细胞减数分裂不分离有丝分裂中X染色体部分丢失

43儿科学（第9版）（二）临床表现特殊面容，眼睑下垂，近视斜视，眼球震颤，耳大位低，腭弓高，后发际低，颈短而宽，有颈蹼皮肤多痣多毛，桶状胸，乳距宽，乳头内翻，下肢淋巴水肿肘外翻，脊柱侧弯，第4或5掌骨或跖骨短，通贯手主动脉弓狭窄，二叶式主动脉，动脉瘤肾发育畸形：马蹄肾，肾不发育，肾血管畸形生殖器与第二性征不发育，女性外阴，发育幼稚，有阴道，子宫小或缺如，乳房不发育身材矮小，身高一般低于150cm智力发育程度不一，有完全正常，有智力较差

44儿科学（第9版）（三）辅助检查内分泌激素水平监测：LH、FSH水平增高，雌激素水平极低。生长曲线明显偏离正常，生长激素激发试验显示生长激素缺乏。盆腔彩超：卵巢可呈条索状或囊状，子宫幼稚型。超声检查：发现先天性心脏畸形或肾脏畸形。

45儿科学（第9版）（三）辅助检查X单体型45，X占55%左右，临床表现较典型嵌合型45，X/46，XX；45，X/47，XXX等约占本征的25%，易存活，症状亦较轻X染色体短臂or长臂缺失46，X，del（Xp）或46，X，del（Xq）等X染色体长臂or短臂等臂46，X，i（Xq）或46，X，i（Xp）环状X染色体46，X，r（X）标记染色体46，X，mar正常环状短臂缺失长臂缺失等臂染色体

46儿科学（第9版）（四）治疗激素治疗，促进身高生长单用雄激素单用雌激素含有雌、孕、雄三种激素生长激素开始治疗的年龄、时间、和药物的剂量

47儿科学（第9版）再发风险第一胎是Turner，第二胎的发病率1.4%极少数嵌合型患儿可能有生育能力其自然流产率和死胎率极高30％活产子代患有染色体畸变45，X／46，XX47，XX（或XY），＋21（五）遗传咨询

48儿科学（第9版）先天性睾丸发育不全综合征03Klinefelter综合征发病率较高的性染色体疾病性染色体异常导致睾丸发育不全和不育（一）病因

49儿科学（第9版）（二）临床表现男性表型，体格较瘦长乳房女性化（40％）男性第二性征不明显无胡须，无喉结，皮肤白皙，睾丸小，阴茎亦小，阴毛发育差青春期发育常延缓，由于无精子，一般不能生育（偶有例外）智力在正常范围

50儿科学（第9版）（三）实验室检查染色体核型分析标准型：三体型47，XXY可有性染色体四体型或者五体型生化检验睾酮降低垂体促性腺激素黄体生成激素（LH）卵泡刺激素（FSH）升高其他精液中一般无精子生成

51儿科学（第9版）（四）治疗雄激素长效睾酮制剂，如庚酸睾酮治疗患儿自11～12岁开始开始每次肌注50mg，每3周1次，每隔6～9个月增加剂量50mg，直至达到成人剂量（每3周200mg）

52儿科学（第9版）22号染色体长臂中段11.2区域包含约30～40个基因的片段连续性缺失所致，故又名22q11.2缺失综合征。（一）病因TBX1基因，图片来自UCSCDiGeorge综合征04

53儿科学（第9版）（二）临床表现以先天性甲状旁腺功能减退和胸腺发育不良所致的细胞免疫缺陷为特征，症状类型和严重性多变先天性心脏病74%上颚畸形69%免疫系统缺陷所致的反复感染77%学习障碍70%～90%低钙血症50%

54儿科学（第9版）（三）辅助检查荧光原位杂交（FISH）多重连接探针扩增（MLPA）染色体微阵列（CMA）

55儿科学（第9版）（四）鉴别诊断Smith-Lemli-Opitz综合征Alagille综合征眼-耳-脊柱（Goldenhar）综合征CHARGE综合征

56儿科学（第9版）（五）治疗原则目前对于病因尚无有效治疗方法，治疗方案主要集中于主要畸形的纠正产前诊断孕10～12周时绒毛穿刺取样孕15～18周时羊膜穿刺获得胎儿细胞孕18～22周可通过高分辨超声检查筛查

57单基因遗传疾病第三节

58儿科学（第9版）单基因遗传病常染色体显性常染色体隐性X连锁显性X连锁隐性Y连锁概述01

59儿科学（第9版）系谱图

60遗传代谢病（inbornerrorsofmetabolism，IEM）遗传性生化代谢缺陷的总称基因突变--蛋白质分子在结构和功能改变--酶、受体、载体缺陷--生化反应和代谢异常--反应底物或者中间代谢产物蓄积--临床表现遗传代谢病种类繁多，目前已达数千种，常见有400～500种单一病种患病率较低，但是总体发病率较高、危害严重，是临床的疑难杂症儿科学（第9版）

61儿科学（第9版）遗传代谢性疾病的分类氨基酸代谢病苯丙酮尿症、枫糖尿病、同型胱氨酸血症、高甲硫氨酸血症、白化病、尿黑酸症、酪氨酸血症、高鸟氨酸血症、瓜氨酸血症、精氨酸酶缺乏症等碳水化合物代谢病半乳糖血症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、果糖不耐受症、糖原贮积症、磷酸烯醇丙酮酸羧化酶缺陷等脂肪酸氧化障碍肉碱转运障碍、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症尿素循环障碍及高氨血症氨甲酰磷酸合成酶缺陷、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷、瓜氨酸血症、精氨酸琥珀酸血症、精氨酸血症、N-乙酰谷氨酸合成酶缺陷等有机酸代谢病甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、多种辅酶A羧化酶缺乏症、戊二酸血症等溶酶体贮积症戈谢病、黏多糖病、GM1神经节苷脂贮积症、尼曼-皮克病等线粒体代谢异常Leigh综合征、Kearns-Sayre综合征、MELAS综合征等核酸代谢异常着色性干皮病、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症金属元素代谢异常肝豆状核变性（Wilson病）、Menkes病内分泌代谢异常先天性肾上腺皮质增生症（21-羟化酶缺乏症、11-羟化酶缺乏症、17-羟化酶缺乏症等）其他卟啉病、1-抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维变性、葡萄糖醛酸转移酶缺乏症等

62儿科学（第9版）遗传代谢病的致病机制SP基因突变蛋白酶功能降低底物的堆积产物的缺乏旁路代谢途径旁路代谢产物产生

63苯丙氨酸羟化酶四氢生物蝶呤（BH4）二氢生物蝶呤酪氨酸苯丙氨酸3，4二羟苯丙氨酸转氨酶苯丙酮酸转氨酶苯乳酸＋苯乙酸多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素黑色素甲状腺素智力低下，癫痫精神行为异常尿液、体液常有鼠尿味皮肤白皙头发黄儿科学（第9版）苯丙酮尿症02（一）病因

64儿科学（第9版）（二）临床表现患儿出生时正常，通常在3～6个月时开始出现症状，1岁时症状明显。神经系统：智力发育落后最为突出，智商常低于正常。有行为异常，如兴奋不安、忧郁、多动、孤僻等。可有癫痫小发作，少数呈现肌张力增高和腱反射亢进。皮肤：患儿在出生数月后因黑色素合成不足，头发由黑变黄，皮肤白皙。皮肤湿疹较常见。体味：由于尿液和汗液中排出较多苯乙酸，可有明显鼠尿臭味。

65（三）实验室检查Phe浓度：哺乳3~7天，经典型PKU＞1200μmol/L轻度PKU＞360μmol/L～＜1200μmol/L轻度HPA＞120μmol/L～≤360μmol/L尿蝶呤图谱分析：BH4缺乏症鉴别诊断HPLC分析尿中新蝶呤（N）增加和生物蝶呤（B）极低，N/B增高，比值（B/B+N%）<5%DHPR活性测定：二氢生物蝶啶还原酶缺乏症时该酶活性明显降低DNA分析苯丙氨酸羟化酶、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶、二氢生物蝶啶还原酶等基因缺陷儿科学（第9版）

66苯丙氨酸负荷试验（phenylalanineloadingtest）口服苯丙氨酸100mg/kg，1~4小时测定血苯丙氨酸浓度。BH4负荷试验（BH4loadingtest）口服BH420mg/kg（静脉2~10mg/kg），1，2，4，8小时测定血苯丙氨酸浓度，负荷前、负荷后4~8小时进行尿蝶呤谱分析（urinarypterineanalysis）。（四）鉴别诊断经典型PKU和异型PKU，苯丙氨酸负荷后血苯丙氨酸浓度均升高。异型PKU（BH4缺乏者）BH4负荷后４～８小时，血苯丙氨酸浓度正常，经典型PKU血苯丙氨酸浓度无明显下降。儿科学（第9版）

67（五）诊断治疗确诊后应立即治疗。开始治疗的年龄越小，预后越好采用低苯丙氨酸配方奶治疗，血浓度降至理想浓度较大婴儿及儿童低苯丙氨酸食物原则，Phe浓度过高或过低影响生长发育饮食治疗中需定期测定血苯丙氨酸浓度，调整食谱，低苯丙氨酸饮食治疗至少持续到青春期怀孕前血苯丙氨酸应控制120～360μmol/L，避免高苯丙氨酸血症影响胎儿再生育时进行产前基因诊断对BH4缺乏症，诊断6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症患儿需补充BH4、5-羟色胺和L-DOPA二氢生物蝶啶还原酶缺乏症采用饮食限制苯丙氨酸摄入、5-羟色胺和L-DOPA及四氢叶酸治疗儿科学（第9版）

68儿科学（第9版）肝豆状核变性03又称Wilson病常染色体隐性遗传性疾病临床上以肝硬化、眼角膜K-F环和锥体外系三大表现为特征发病率约为1︰30000~1︰100000

69儿科学（第9版）基因突变，铜蓝蛋白和铜氧化酶活性降低，铜自胆汁中排出锐减，但由于患儿肠道吸收铜的功能正常，因此大量铜贮积在体内重要脏器组织，影响细胞的正常功能。（一）病因

70儿科学（第9版）（二）临床表现起病年龄：5～12岁多见肝脏损害最常见，可呈慢性或者急性发病神经系统的症状：程度不等的锥体外系症状眼角膜K-F环：多见于晚期患儿其他伴发的症状：溶血性贫血、血尿或蛋白尿、精神心理异常等。

71儿科学（第9版）血清铜蓝蛋白患儿通常低于200mg/L血清铜氧化酶活性明显降低24小时尿铜排出量增高可高达100～1000μg，伴有血铜浓度降低K-F环检查早期需在眼科裂隙灯下检查，以后肉眼亦可见到DNA分析（三）辅助检查

72儿科学（第9版）根据肝脏和神经系统症状体征：特别是角膜K-F环阳性实验室检查结果，血清铜蓝蛋白低于200mg/L，铜氧化酶吸光度低于0.17可确立诊断（四）诊断

73儿科学（第9版）原则：防止或减少铜在组织内蓄积，终身治疗促进铜排泄的药物青霉胺（penicillamine）减少铜吸收硫酸锌青霉胺与锌盐联合治疗可减少青霉胺的用量低铜饮食避免食用含铜量高的食物，如肝、贝壳类、蘑菇、蚕豆、豌豆、玉米和巧克力等（五）治疗原则

74儿科学（第9版）糖原贮积症04型号和病名酶缺陷主要临床表现0型糖原合成酶酮症低血糖Ⅰa型VonGierke病葡萄糖-6-磷酸酶矮小、肝大、低血糖Ⅱ型Pompe病α-1，4-葡萄糖苷酶肌张力低下、肥厚型心肌病、心脏扩大Ⅲ型Cori病脱支酶低血糖、惊厥、肝大Ⅳ型Andersen病分支酶肝大、进行性肝硬化Ⅴ型McArdle病肌磷酸化酶疼痛性肌痉挛、血红蛋白尿Ⅵ型Hers病肝磷酸化酶轻度低血糖、生长迟缓、肝肿大Ⅵ型Tarui病肌磷酸果糖激酶肌痉挛、肌红蛋白尿Ⅸ型肝磷酸化酶激酶肝大

75儿科学（第9版）糖原贮积症Ⅰa型（一）病因葡萄糖-6-磷酸酶（G6PC）基因缺陷常染色体隐性遗传性疾病是肝糖原贮积症最常见的类型

76儿科学（第9版）（二）临床表现重症：新生儿低血糖和乳酸酸中毒典型：婴儿期肝肿大、生长落后、身材矮小、部分患儿有低血糖症状，四肢瘦弱，肝肾增大，骨质疏松长期并发症：肝腺瘤、进行性肾功能不全

77儿科学（第9版）（三）辅助检查生化异常低血糖、酸中毒，血乳酸、血脂及尿酸升高，肝功能异常口服糖耐量试验血乳酸明显下降提示GSDⅠa型胰高血糖素刺激试验患儿血糖无明显升高肝组织活检可见PAS染色阳性物增多；电镜见胞浆糖原增多DNA分析进行基因诊断肝脏病理

78儿科学（第9版）（四）诊断临床诊断：病史、体征血生化检测结果辅助诊断：口服糖耐量试验、胰高血糖素刺激试验准确分型：基因诊断

79儿科学（第9版）（五）治疗原则：维持血糖正常，抑制低血糖所继发代谢紊乱，延缓并发症在严重低血糖时，可静脉给予葡萄糖0.5g/（kg·h）。饮食治疗是治疗的重要手段日间：少量多次喂给碳水化合物食物夜间：使用鼻饲点滴葡萄糖（维持血糖4～5mmol/L）1岁后：生玉米淀粉治疗补充各种微量元素和矿物质

80儿科学（第9版）黏多糖贮积病05黏多糖降解酶的缺乏黏多糖积聚在机体不同组织骨骼畸形、智能障碍、肝脾增大等一系列临床症状和体征

81儿科学（第9版）（一）病因黏多糖：结缔组织细胞间的主要成分硫酸皮肤素（dermatansulfate，DS）硫酸肝素（heparansulfate，HS）硫酸角质素（karatansulfate，KS）硫酸软骨素（chondroitinsulfate，CS）透明质酸（hyaluronicacid，HA）多糖链的降解在溶酶体进行糖苷酶硫酸脂酶乙酸转移酶不同的黏多糖需不同的溶酶体酶进行降解

82儿科学（第9版）（二）临床表现疾病缺陷酶累积代谢物受累部位MPSⅠHurler，Scheieα-1艾杜糖醛酸苷酶（α-lduronidase）硫酸皮肤素、硫酸肝素脑，心，骨，关节，眼及其他MPSⅡHunter艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶硫酸皮肤素、硫酸类肝素脑，心，骨，关节，眼及其他MPSⅢASanfilippoA类肝素-N-硫酸酯酶硫酸肝素脑MPSⅢBSanfilippoBα-N-乙酰葡糖胺酶硫酸肝素脑MPSⅢCSanfilippoCN-乙酰基转移酶硫酸肝素脑MPSⅢDSanfilippoD葡糖胺-6-硫酸酯酶硫酸肝素脑MPSⅣAMorquioA半乳糖-6-硫酸酯酶硫酸软骨素、硫酸角质素脑，关节，眼及其他MPSⅣBMorquioBβ-D半乳糖酶硫酸角质素心，骨，关节，眼及其他MPSⅥMaroteaux-LamyN-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶硫酸皮肤素、硫酸软骨素心，骨，关节，眼及其他MPSⅦSlyβ-D-葡糖醛酸酶硫酸皮肤素、硫酸类肝素、硫酸角质素脑，心，骨，关节，眼及其他MPSⅨN-乙酰氨基葡糖-6-硫酸酯酶硫酸角质素、硫酸类肝素骨，关节

83儿科学（第9版）（三）辅助检查尿黏多糖测定骨骼X线检查骨质疏松颅骨增大，蝶鞍增大脊柱后凸或侧凸，胸骨端增宽椎体呈楔形或扁平掌骨短粗，基底尖，指骨远端窄圆，骨化成熟延迟酶学分析特异性酶活性测定结果，可对黏多糖病分型DNA分析

84儿科学（第9版）（四）治疗酶替代治疗KatherinePPonder，etal.ExpertOpinBiolTher.2007

85儿科学（第9版）甲基丙二酸血症06甲基丙二酸血症（methylmalonicacidemia，MMA）常染色体隐性遗传性疾病甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或其辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺陷所致患病率约为1/34000

86儿科学（第9版）（一）病因MMA分为甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏（mut型）和辅酶钴胺素代谢障碍两大类。甲基丙二酰辅酶A变位酶（MUT）辅酶钴胺素（cblA、cblB、cblH、cblC、cblD和cblF）单纯型甲基丙二酸血症：mut、cblA、cblB及cblH缺陷MMA合并同型半胱氨酸血症：cblC、cblD和cblF缺陷

87儿科学（第9版）（二）临床表现早发型1岁内起病神经系统症状严重：惊厥、运动功能障碍、舞蹈徐动症等血液系统：巨幼细胞贫血肝肾功能损伤甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷患儿发病早，迅速进展迟发型多在4～14岁，甚至于成年期起病脊髓、外周神经、肝、肾、眼、血管及皮肤等多系统损害儿童或青少年期：急性神经系统症状，亚急性脊髓退行性变

88儿科学（第9版）（三）辅助检查一般检查常规生化检查包括血尿常规、肝功能、肾功能、血气分析、血糖、电解质、血氨、血乳酸及血清同型半胱氨酸测定等。串联质谱血酰基肉碱检测血丙酰肉碱水平及丙酰肉碱与乙酰肉碱比值升高。气相色谱-质谱尿有机酸检测尿液中甲基丙二酸、甲基柠檬酸和3-羟基丙酸排量显著增加。

89儿科学（第9版）（四）辅助检查酶学分析MMA酶缺陷类型基因突变检测基因突变分析是MMA分型最可靠的依据影像学检查

90儿科学（第9版）（五）治疗急性期治疗补液、纠酸为主，限制蛋白质摄入，保证热量腹膜透析或血液透析：持续高氨血症（血氨＞600μmol/L）左旋肉碱，维生素B12长期治疗饮食治疗：限制天然蛋白质摄入，给予不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉维生素B12有效型患儿每周肌内注射维生素B12左旋肉碱：促进甲基丙二酸和酯酰肉碱排泄甜菜碱和叶酸：用于合并同型半胱氨酸血症、贫血患儿甲硝唑、新霉素：减少肠道细菌产生的丙酸

91人类每个有核细胞都存在一套完整的基因组，估计约含有25000个基因。在临床上，遗传学正迅速地成为“核心要素”的角色。了解人类和医学遗传学的术语、概念、典型疾病，并从遗传学与基因组学的视角探讨健康和疾病，会逐渐成为每一个医生、及医学生需要掌握的基础知识。

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