心力衰竭生物标志物研究的进展

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1、心力衰竭生物标志物研究的进展王继贵中南大学湘雅二医院心力衰竭(HF)的定义是心脏无力泵足够的血液通过循环到达周围组织，或仅在增加灌注压才能达到时。HF的主要原因包括：冠状动脉疾病、心肌梗死、高血压、肥胖、心脏瓣膜疾病、代谢异常如糖尿病以及心脏结构和功能的遗传缺陷。1概况HF是一种蹂躏性疾病，在老年人群中流行率逐年增加，据报告，该病的流行在—般人群中为3～20‰，在年龄>65岁的病人中高达100‰。HF死亡率高，财政花费大，在诊断后有85％男性和65％女性将在6年内死亡；在出院病人中，重新接纳住院率在6个月内是55％。1.1HF的临床方面HF是—种复杂的临床综合征，

2、其表现为心脏输出量降低及肺和／或全身充血的信号和症状。HF的症状包括疲劳、咳嗽、夜尿症、运动性呼吸困难、端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难及喘呜。左心室功能和神经激素调节异常是这种状况的主要特征。仅根据病人的病史和体检可能不能提供决定性诊断，额外的检查像胸部放射摄片、回波心电图、全血细胞计数、生化、尿分析、心电图及甲状腺刺激素测定被用于帮助诊断。1.2HF的分级纽约心脏病协会(NYHA)基于促使症状出现的体力活动程度，已发展了四级分类系统：Ⅰ级：病人有疲劳，或仅在费力活动时，即有呼吸困难。Ⅱ级：病人中度活动即有这些症状。Ⅲ级：病人日常生活活动，即出现症状。Ⅳ级：个体在休

3、息时即有症状。虽然这个分类己广泛用于对HF的诊断和治疗评估，但从根本上讲，它是—个主观的手段。美国心脏病学会和美国心脏病协会基于HF的进展和治疗策略，推荐了新的分类方案：PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建www.fineprint.com.cn疾病A阶段：病人处于发展成HF的高度危险状态，但是心脏不显示任何明显结构异常。疾病B阶段：病人心脏有结构异常，但没有症状。疾病C阶段：病人有心脏结构异常，当前或早先就有HF症状。疾病D阶段：对标准治疗难以控制的、有终末期HF症状的个体。HF病理生理复杂，表现各异，以致发展生物学标志物的兴趣日益增加，以预

4、测易感性及帮助早期诊断和治疗这种疾病，生物标志物对于无症状的或较少症状的HF病人的早期诊断和预后可能是有用的，通过定期预防及治疗干预能改善病人的后果。当前研究最多的生物标志物有以下几类。2在正常内环境稳定时自心脏释放的标志物：钠尿肽二十世纪五十年代中期，大量的科学研究表明心脏是一个内分泌器官。Hisch及其同事首先在豚鼠的心房中发现了分泌颗粒。1981年deBold在鼠的心房中发现了具有利钠利尿作用的物质，并证实有血管舒张的性质，称之为心房钠尿肽(arialnatriureticpeptide，ANP)，也叫A型钠尿肽。几年后，Sudoh等自猪脑中分离出另一种具有

5、利钠利尿作用的肽，它的性质类似于ANP，命名为脑钠尿肽(brainnatriureticpeptideBNP)，又叫B型钠尿肽。随后的研究表明，BNP的主要分泌部位在心室，它在血中的浓度大约是循环ANP浓度的1/6。1990年Sudoh等自猪脑中发现C型钠尿肽(CNP)，它主要分布于中枢神经系统和血管内皮组织。而Urodilatin(尿舒张肽)是钠尿肽家族的另一个成员，是一种含32个氨基酸的独特的ProANP片断，由肾脏产生分泌入尿，作为—种旁分泌因子。CNP和Urodilatin两者都没有促尿钠排泄的性质。不同钠尿肽激素原前体由不同基因编码，表达调控和组织分布也

6、不相同，但它们有一个共同的结构特征：由17个氨基酸通过两个半胱氨酸残基之间二硫键连接构成环状结构，这个环状结构在不同的钠尿肽之间具有高度的同源性，在两个半胱氨酸分子之间有11个氨基酸的定位是相同的，并且对于受体识别和生物学功能是必不可少的。钠尿肽通过与三种钠尿肽受体(natriueticpeptidereceptors，NPR)结合发挥生物学作用。这三种受体分别是NPRA、NPRB和PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建www.fineprint.com.cnNPNC，均已克隆出。NPRA是最丰富的受体型，位于脂肪组织、肾上腺、肺及主动脉。NPR

7、B以高浓度在子宫、卵巢、肺和脑中产生。而NPRC在心房和肾上腺产生。ANP和BNP两者都可结合到NPRA上，发挥它们的促尿钠排泄、血管舒张以及经由第二信使cGMP抑制肾素效应。所有三种肽通过结合到NPRC上，随后通过溶酶体以及神经内肽酶(NEP)的作用胞吞和变性而清除。2.1正常生理时的钠尿肽早在deBold等在哺乳动物心房发现ANP之前，已怀疑心房细胞有分泌功能，因为它们含颗粒性物质。给麻醉动物注射心房抽提物，发现肾钠及氯化物和尿量排泄增加，此为发现ANP的阶段。ANP最初以preproANP的形式合成，含151个氨基酸，在转运过程中25个氨基酸的信号肽被切去后

8、成为含12