脏器急性损伤生物标志物研究进展

《脏器急性损伤生物标志物研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、急性肾损伤见微知著——脏器急性损伤生物标志物研究进展（一）北京大学人民医院外科ICU赵慧颖安友仲刘丹张柳曹晓菁李晖器官功能不全的早期诊断和预后评估对危重患者的诊疗非常重要。近年来，用于早期评价器官损伤的生物标志物检测逐渐受到重视。本报特邀专家就各脏器急性损伤早期的生物学标志物作一阐述。全文分3期刊登，敬请关注。急性肾损伤(AKI)是指多种原因引起肾小球滤过率急剧、持续下降，导致代谢产物在血液蓄积的一种临床综合征。AKI是对急性肾功能衰竭（ARF）概念的扩展，不仅包括需肾脏替代治疗的重度ARF，还包括多原因引起的早期、轻微、可逆的ARF，强调肾功能从轻微

2、病变向终末期肾衰竭演变的全过程。作为反映肾损伤最主要的生物标志物，血清肌酐(SCr)和尿素氮(BUN)有下述局限：①其血液蓄积只与肾小球滤过率降低相关，不能反映肾小管损伤、坏死；②其水平升高常发生于肾损伤后数天至数周，无法监测早期病变；③其水平变化易受年龄、性别、种族、饮食、机体内环境等因素影响。近年来，能早期、精确反映肾功能变化及诊断AKI的生物标志物陆续出现。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）对病情相对简单的AKI患者，NGAL似乎是特异性及敏感性最高的标志物，但其水平受很多共存变量（如已存在的肾脏病变及全身或泌尿系感染）影响。NGAL是

3、表达于肾、肺、胃和结肠等组织的脂质运载蛋白超家族的一员，常态下表达水平很低，但AKI发生后，其表达明显增加。米什拉（Mishra）等在缺血再灌注诱导小鼠肾损伤模型中，发现NGAL是肾小管细胞最早表达的产物之一，在缺血再灌注后2小时即可在尿中检测到，3小时表达量增加3~4倍，远早于其他标志物。米什拉等还观察了71例心肺转流术儿童，以SCr水平升高50%作为诊断AKI的标准。术后21%的患者发生AKI，其血和尿NGAL水平在术后2小时明显升高，而SCr在术后1~3天才显著升高。术后2小时尿NGAL水平是AKI最强的独立预测因子。以50μg/L作为诊断界值，

4、NGAL诊断AKI的敏感性和特异性分别达100%和98%。拉塞尔（Russel）等观察造影术后发生AKI的患者，发现血和尿NGAL水平在术后2小时就明显增高，而SCr在6~24小时才升高。NGAL还可作为肾移植后AKI生物标志物。肾血管吻合后1小时肾活检表明，NGAL水平与移植后肾功能显著相关。肾损伤分子-1（KIM-1）KIM-1不仅对早期AKI敏感，还能监测重症患者肾功能恶化，使监测AKI病程不同阶段的演变成为可能。但KIM-1能否替代SCr成为独立的生物标志物尚待研究。KIM-1由肾脏近曲小管上皮细胞表达，在正常肾组织中表达水平极低，但在肾损伤因

5、素作用下，KIM-1受金属蛋白调节，在其胞外近膜部位的裂隙处发生断裂，使胞外片段被释放到尿液中，成为检测指标。维沙尔（Vishal）等将不同剂量顺铂经腹腔注射入斯普拉-道来（Sprague-Dawley）大鼠体内，收集1天后尿样，发现各剂量组KIM-1水平均升高3~5倍。伊基姆拉（Ichimura）等一项研究显示，其他肾毒性物质也可在早期引起大鼠KIM-1分子表达上调，并于尿液中检测到。这提示，尿KIM-1可作广谱肾毒性物质导致AKI的标志物。在肾缺血-再灌注大鼠模型中，尿KIM-1同样有重要价值。大鼠双侧肾脏缺血10分钟，1天后尿KIM-1水平升高1

6、0倍。聚合酶链反应（PCR）和免疫组化均显示其表达水平随缺血损伤加剧而增高。研究同时显示，SCr水平未出现明显变化。汉（Han）等对AKI患者的研究显示，尿KIM-1可作为预测和诊断AKI、尤其是急性肾小管坏死（ATN）的标志物，其特异性和敏感性不仅明显优于SCr，甚至比近年来为人们广泛关注的NAG更具优势。近期，一项历时3年、纳入201例ARF患者的前瞻性队列研究显示，KIM-1水平升高可作为已有明确ARF的AKI患者预后不良的预测因子。白介素-18（IL-18）IL-18不仅是早期AKI的良好标志物，并且对AKI严重程度及预后评估有重要作用。IL-

7、18是一种促炎症细胞因子，AKI时常在近曲肾小管表达并粘附。细胞内半胱氨酸酶-1激活IL-18，在近曲小管表达后被分泌入尿液。动物实验表明，尿IL-18浓度在缺血性AKI早期明显升高。帕里克（Parikh）等观察100例心肺转流术儿童，以SCr升高50%作为诊断AKI的标准，术后20例患儿发生AKI，其尿IL-18在术后4~6小时开始升高，第12小时达基础值的12倍，而SCr在术后1~3天才明显升高。金伯利（Kimberly）等对137例肾病患儿的研究显示，尿IL-18水平在SCr变化前48小时就开始升高，在诊断AKI当天达峰值。以100pg/ml作为

8、界值，尿IL-18可比SCr早24小时预测AKI发生，其特异性和阴性预测价值分别为81%和83