肿瘤患者女性生育力保存的研究进展

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1、肿瘤患者女性生育力保存的研究进展李洁，周黎明宁波市妇女儿童医院，315012摘要：随着新型化疗药物的出现，放化疗方案的改进，以及癌症早期诊断率的提高，年轻女性癌症患者的生存率得到明显提高。然而放化疗在治疗肿瘤的同时，也会不同程度的损伤卵泡，削减卵巢储备，导致患者生育力下降甚至不孕不育。辅助生殖技术则为有生育要求的年轻女性肿瘤患者带来了福音。本文简要综述了近年来肿瘤治疗的现状，放化疗对女性生育力的影响，以及辅助生殖技术在肿瘤患者女性生育力保存中的应用，希望为肿瘤患者女性生育力保存方法的发展提供新的思路。关键词：生育力保存，辅助生殖，肿瘤，女性近年来

2、，女性癌症患病率不断升高，年轻化趋势日益明显。2006年，美国新发癌症患者约140万，其中约70万为女性，而在这些女性患者中，8%的患者年龄小于40岁[1]。12%的乳腺癌患者年龄在35岁以下[2]。2015年，美国新发癌症患者165.837万，其中81.017万为女性[3]。2016年，中国国家癌症中心根据22个肿瘤登记处上报的覆盖了全国4440万人口的数据，统计并公布了2000年至2011年全国癌症发病趋势。数据显示，2000年至2011年间，我国男性人群的肿瘤发病率较为稳定，每年提高约0.2%，而女性人群的肿瘤发病率呈逐年显著上升趋势，每年

3、上升约2.2%；至2015年，预计将有新发癌症患者429.2万[4]。随着新型化疗药的出现，放化疗方案的改进，以及癌症早期诊断率的提高，从1997年至2011年，美国癌症患者的总体生存率提高了22%[3]，至2016年1月，癌症幸存者将超过1550万[5]。在我国，自2006年起，男性及女性癌症死亡率均显著下降[4]，年轻女性癌症患者的生存率得到明显提高。一、放化疗对女性生育力的影响卵巢组织对放射线和细胞毒性药物非常敏感，放射治疗的辐射作用与化疗药物的毒性会不同程度地损伤卵泡，削减卵巢储备，导致患者肿瘤治愈后排卵功能和内分泌功能异常甚至衰竭[6-

4、8]，致使患者生育力下降甚至不孕不育。1.放疗对女性生育力的影响放疗对卵巢的损伤程度与放疗的部位、剂量以及患者的年龄等有关。盆腔或者脊髓的放疗直接辐射到卵巢，会导致各级卵泡的凋亡。单纯的盆腔放疗<2Gy即可破坏原始卵泡[9]。Chiarelli等[10]对进行腹盆腔放疗的患者进行了分析，发现，当辐射量<20Gy时，发生卵巢早衰的相对风险为1.02；当辐射量为20~35Gy时，发生卵巢早衰的相对风险为1.37，导致不孕症的发生率为22%；而当辐射量>35Gy时，发生卵巢早衰的相对风险达到了3.27，导致不孕症的发生率高达32%。Wallace等[1

5、1]将可使97.5%接收治疗的患者在短期内即发生卵巢早衰的放疗总剂量定义为“有效绝育剂量”，女性在新生儿期时该剂量为20.3Gy，10岁儿童期时为18.4Gy，20岁时为16.5Gy，到30岁时仅为14.3Gy。而对于40岁以上的女性，6Gy就可导致卵巢功能衰竭[12]。除此之外，放疗还会损伤患者子宫，导致妊娠并发症增加。2.化疗对女性生育力的影响化疗对于卵巢功能的损伤程度也与化疗药物的毒性、剂量以及患者年龄等相关联。低性腺毒性化疗药物主要有长春新碱、氨甲蝶呤、博来霉素、氟尿嘧啶、巯嘌呤和放线菌素D等；中性腺毒性的化疗药物主要有卡铂、顺铂和多柔比

6、星等；高性腺毒性的化疗药物主要有环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、左旋苯丙氨酸氮芥、丙卡巴肼、替莫唑胺、白消安和塞替派等[13]。Hodgson等[14]对应用了ABVD（多柔比星、博来霉素、长春碱、氮烯唑胺）化疗方案后的女性霍奇金淋巴瘤幸存3年以上者进行研究发现，与正常人群相比，其生育力并无显著下降。环磷酰胺等烷化剂属于细胞周期非特异性抗肿瘤药，可导致处于休眠状态的始基卵泡发生凋亡[15]。有研究发现，卵子和颗粒细胞对环磷酰胺具有剂量依赖性，如结合腹部放疗，会导致女性100%不孕。并且，女性化疗后发生卵巢早衰的风险随年龄的增加而增加，30

7、岁以上的乳腺癌患者化疗后有13%~68%的可能性会出现永久性的卵巢功能衰竭[16]。而肿瘤患者愈后能否具有生育力，是关系其治愈后生活质量的重要问题。放化疗的不良反应所导致患者生育力下降甚至不孕不育，会为患者带来抑郁、焦虑、自尊心下降等精神压力，严重影响其生活质量和家庭圆满。为有生育要求的少女和育龄期妇女及早治疗肿瘤的同时，制订合理的生育力保存方案，可使其有能力获得健康子女，增强精神支柱和心理期待。因此，为女性肿瘤患者的保存生育力是非常必要的。二、辅助生殖技术在肿瘤患者女性生育力保存中的应用现如今，国内外肿瘤患者保存女性生育力的辅助生殖技术有胚胎冷

8、冻、卵母细胞冷冻和未成熟卵体外成熟（Invitromaturation，IVM）技术等，利用这些辅助生殖技术均已有成功分娩的案例。1.胚