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分类号：R969.3UDC：密级：重庆医科大学硕士学位论文论文题目重庆市药品不良反应流行病学特点研究作者姓名赵全凤指导教师姓名（职称、单位名称）董志教授路晓钦教授重庆医科大学药学院药理学教研室重庆市生物化学与分子药理学重点实验室重庆市第九人民医院申请学位级别硕士学科、专业名称药理学（临床药理学）论文答辩年月2016年5月2016年5月 ？．’■重庆医科大学■’研究生学位论文独创性声明本人申明所呈交的论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成■‘．果。据我所知，除了文中特别加Ｗ标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经，发表或撰写过的研究成果，化不包含为获得重庆医科大学或其他教育机构的学位或．证书而使用过的材料，与巧同工作的同志对本研究所做的任何贾献均己在论文中作’了明确的说明并表示谢意。．‘申请学位论文与资料若有不实之处一，丰人承担切相关责任。■学位论文作者签名；曰期：、．令呵＾占文起Ｉ学位论文版权使用授权书．？Ｉ？＊．－．■？’本人完全了解重庆医科大学有关保护知识产权的规定，巧：研究生在攻读学位期间论文工作的知识产权单位属重庆医科大学。本人保证毕业离校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为重庆医科大学。学校有权保留并向国家有关部口或．机构送交论文的复印件和滋盘，允许论义被查阅和借巧。学校可Ｗ么布学位论义的全部或部分内容（保密内容除外），并编入有关数据库进行检索，可Ｗ采用影印；＇＊缩印或其他手段巧存论文？。保密论文在解密后适用本授权书。＇？？？’论文作者签名；■＇．指导教师签名？；参堂、日：期〇／Ｍａ２｜？■？击？．、？？，？？－？．＇－？１ 目录英汉缩略语名词对照..............................................................................................1中文摘要..................................................................................................................2英文摘要..................................................................................................................4论文正文：重庆市药品不良反应流行病学特点研究..........................................7前言................................................................................................................7第一部分药品不良反应流行病学分析系统的完善..........................................101ADR流行病学分析系统的设计............................................................101.1设计目标..........................................................................................101.2设计思路..........................................................................................101.3系统技术流程图.............................................................................101.4系统框架图.......................................................................................112ADR流行病学分析系统的技术基础.....................................................112.1开发基础..........................................................................................112.2开发工具及运行环境......................................................................112.3数据挖掘技术.................................................................................123ADR流行病学分析系统的完善............................................................123.1基础数据库的完善.........................................................................123.2数据信息标准化.............................................................................153.3病例报告数据库的完善.................................................................163.4分析统计数据库的建立.................................................................163.5ADR流行病学分析系统功能.......................................................17第二部分重庆市药品不良反应流行病学特点分析..........................................191数据与方法................................................................................................192结果............................................................................................................193讨论............................................................................................................27第三部分重庆市中药注射剂ADR流行病学特点分析...................................321数据与方法................................................................................................32 2结果............................................................................................................333讨论............................................................................................................38第四部分参芎葡萄糖注射液ADR流行病学特点分析...................................431数据与方法................................................................................................432结果............................................................................................................433讨论.............................................................................................................47全文总结................................................................................................................50参考文献................................................................................................................53文献综述................................................................................................................57致谢....................................................................................................................65硕士期间发表论文................................................................................................66 重庆医科大学硕士研究生学位论文英汉缩略语名词对照英文缩写英文名称中文名称WHOWorldhealthorganization世界卫生组织ADRAdversedrugreaction药品不良反应ADEAdversedrugevent药品不良事件HPHCHarvardPilgrimHealthCare哈佛救助者健康保健数据库DMDataMining数据挖掘WHO-ARTWorldHealthOrganizationAdverse世界卫生组织药品不良反应ReactionTerminology术语集OLAPOn-LineAnalysisProcessing在线联机分析处理TCMITraditionalChineseMedicine中药注射剂InjectionPEPharmacoepidemiology药物流行病学HISHospitalInformationSystem医院信息系统1 重庆医科大学硕士研究生学位论文1重庆市药品不良反应流行病学特点研究摘要目的：建立药品不良反应流行病学分析系统，分析重庆市药品不良反应的流行病学特点，为药品不良饭监测及临床合理用药提供参考。方法：以重庆市2009-2014年药品不良反应数据资料为基础，利用数据挖掘技术，建立由基础数据库、病例报告数据库和分析统计数据库组成的药品不良反应流行病学分析系统。利用系统对2009-2014年重庆市药品不良反应进行流行病学研究；再进一步分析中药注射剂和参芎葡萄糖的药品不良反应发生特点。结果：①建立了药品不良反应流行病学分析系统；②2009-2014年109822例重庆市ADR报告中，新的和严重的ADR比例较少；60岁以上老年人居多；36.04%ADR涉及药物为抗感染药物，又以左氧氟沙星ADR报告最多；严重ADR以肿瘤用药比例最大；92.94%ADR为医疗机构上报；ADR主要累及消化系统损害；③14714例中药注射剂ADR主要累及60岁以上老年人和10岁以下儿童，活血化瘀类药物ADR比例最大；涉及药品以血塞通、炎琥宁、清开灵、香丹和参麦较多；32.07%严重ADR为超说明书用药，年龄、超适应症用药和合并用药为严重ADR的主要影响因素；ADR主要累及皮肤及其附件和全身性损害，主要表现为皮疹、发热、寒战、过敏样反应等类。④529例参1重庆市北碚区科技计划项目（No:2012-26）2 重庆医科大学硕士研究生学位论文芎葡萄糖注射液ADR报告中，“新的”ADR有262例（49.5%）；60岁以上老年人比例较高（49.1%）；86.2%的患者在用药30min内发生ADR；不良反应主要表现为瘙痒、皮疹、过敏样反应、心悸、恶心等。结论：药品不良反应流行病学分析系统具有自动统计、分析、更新和查询等功能，可提高药品不良反应报告的研究效率。重庆市ADR报告质量还有待提高，临床应加强抗感染药物、抗肿瘤药物和中药注射剂的ADR监测，注意左氧氟沙星和血塞通的合理应用。相关生产企业应及时完善参芎葡萄糖注射液说明书，并密切关注用药30min内的临床表现，提高用药安全性。关键词：药品不良反应，流行病学，数据库，数据挖掘，中药注射剂，参芎葡萄糖3 重庆医科大学硕士研究生学位论文RESEARCHOFEPIDEMIOLOGICALCHARACTERISTICSOFADVERSEDRUGREACTIONINSOFCHONGQINGABSTRACTObjective:Toestablishtheadversedrugreaction(ADR)epidemiologyanalysissystem,analyzetheepidemiologicalcharacteristicsofADRsinChongqing,andprovidereferencesforclinicalrationalmedicationandADRmonitoring.Methods:ADRepidemiologyanalysissystemwerebuildedbasedonADRcasesofChongqingfrom2009to2014,usingdatamining,whichincludingbasicdatabase,casesdatabaseandstatisticalanalysisdatabase.Usingthesystem,epidemiologicalcharacteristicsofADRinChongqingduring2009-2014werestudied;furthermorethecharacteristicsandpatternsofADRoftraditionalChinesemedicineinjectionandShenxiongglucosewereanalyzed.Results:①TheADRepidemiologyanalysissystemwasestablished.②Among109822ADRsduring2009-2014inChongqing,theproportionsofnewandseriousADRswereless;AmongthepeopleinvolvedinADRs,theelderly(≥60years)weremore;36.04%ADRsinducedbyanti-infectivedrugs,ADRsweremostlycausedbylevofloxacin.ThelargestproportionofseriousADRswasrelatedtoantineoplasticdrugs;4 重庆医科大学硕士研究生学位论文92.94%ADRswerereportedbythemedicalinstitution,andADRsmainlyinvolvedthedigestivesystemlesion;③In14714ADRsinducedbytraditionalChinesemedicineinjection,theproportionofADRswashighestintheelderly(≥60years)andchildren(<10years).ADRsinducedbyChineseactivatingbloodherbalinjectionwerelargest;theADRsweremostlycausedbyXuesaitong、Yanhuning、Qingkailing、XiangdanandShenmai;32.07%seriousADRswerebecauseofoff-labeluse;thesignificantfactorsofseriousADRswereage、sex、off-indicationsandcombinedmedication;ADRsmainlyinvolvedtheskinanditsappendagesandgeneralizedlesion.Theclinicalmanifestationswererash,fever,shivering,anaphylactoidreactionandallergicreactions.④Among529ADRs,therewere262newADRs(49.5%)；Theproportionoftheelderly(≥60years)werelargest(49.1%);86.2%oftheADRshappenedwithin30minofmedicationuse;themainclinicalmanifestationsofADRswereitching,rash,anaphylactoidreaction,palpitation,andnausea.Conclusions:ADRepidemiologicalanalysissystemwithautomaticallystatisticanalyzing,updatingandquerying,canimprovetheefficiencyofADRstudy.ThequalityofADRcaseshasyettobeimproved,andweshouldstrengthenthemonitoringtheuseofanti-infectiondrugs,antineoplasticdrugsandtraditionalChinesemedicineinjections,noticethereasonableapplicationoflevofloxacinandXuesaitong.DrugmanufacturingenterprisesshouldimprovetheinstructionofShenxiong5 重庆医科大学硕士研究生学位论文glucoseinjection.Itisnecessarytopayattentiontoclinicalmanifestationswithin30minofinjection,soastoenhancethemedicationsecurity.Keywords:adversedrugreaction,epidemiology,database,datamining,traditionalChinesemedicineinjection,Shenxiongglucose6 重庆医科大学硕士研究生学位论文重庆市药品不良反应流行病学特点研究前言1药品不良反应与药物流行病学任何药物都有可能引发不良反应，世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO）将药品不良反应（drugadversereaction，ADR）定义为正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。根据WHO的定义，我国在《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号）中将其定义为合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无[1]关的有害反应，而由伪劣药品或用药错误导致的统称为药品不良事件（drugadverseevent,ADE）。药品不良反应/事件危害巨大，据报道约3.6%~25%的住院[2]患者因药品不良反应死亡。ADR/ADE致伤致残的报道也屡见不鲜:沙利度胺事件、甲氨喋呤事件及因不良反应撤市的“万络”（罗非昔布）、“利莫纳班”事件[3]等，均给患者的健康和经济造成了巨大的损失，也让人们意识到开展药品安全性研究的重要性。ADR产生的原因复杂，由于药物临床前研究多建立在动物上，与人体存在差异；加之上市前各期临床试验仍有各种样本量和目标群体的限制，药物上市后，随着临床应用的增多，ADR暴露机会亦增加。这就促进了药物流行病学的发展，药物流行病学通过运用临床药理学与流行病学的方法，对特定人群或特[4]定药品的使用情况、有效性及安全性进行研究。在ADR方面的运用主要体现在药品与不良反应间的关联性评价、不良反应危险因素评估、药品经济性评价等，旨在为临床安全合理用药提供科学依据，确保患者用药安全、有效。2开展药品不良反应流行病学研究的必要性[5]药品不良反应关乎患者安全，据Hug等调查发现，住院患者ADR发生率远高于上报率，约10%~15%，造成病情加重或住院时间延长的严重ADR比例[6]高达13%。每年因ADR死亡的人数约19万，医疗费用增加19.05%。利用药7 重庆医科大学硕士研究生学位论文物流行病学的方法，建立ADR药品流行病学数据库及分析系统，分析结果可为ADR信号检测、评价等提供依据，尽可能地减少ADR发生。我国于2001年明确实行“药品不良反应报告制度”，逐步推动ADR监测工作。经过各级监管部门的共同努力，我国药品不良反应监测工作取得了显著成绩，近年来通过“ADR自发呈报系统”收集的ADR病例报告数量显著提升，仅2014年收到132.8万份，但仍存在以下问题：①大量的报表资料为开展ADR流行病学研究创造了有利条件，但却缺乏相应的流行病学数据库/分析系统来对海量的ADR资料进行快速的提取分析，目前绝大多数医院对ADR报告资料的分析仍停留在繁琐的人工检索与统计，效率极低，无法及时、准确的发现危险药[7]物，形成有效的ADR预警。②绝大多数ADR报告来源于医疗机构，医师和护师是上报主体，但普遍对ADR了解程度不够，尤其在ADR因果关联性评价等方面缺乏药学专业知识判断；而我国临床药师的配备不足，对其指导有限。③各级机构担心暴露药品不良反应信息会影响药物流通，医院效益等，导致ADR信息的共享程度有限。④国家相关法规要求对上市后药品的安全性、有效性和经济性进行评价，传统的报表收集评价方式费时费力。开展ADR流行病学研究，建立ADR流行病学数据库/分析系统不仅可以快速、有效的提取ADR信息；帮助临床医务人员快速识别ADR，增加ADR上报积极性与规范性；加强ADR信息共享。同时还可为上市后药品风险管理与评估提供依据，规避ADR风险。总体来看，迫切需要开展药品不良反应流行病学相关研究。3国内外药品不良反应流行病学数据库的研究现状国外药品不良反应流行病学研究开展较早，发展迅速。早在1954年美国就建立了ADR监测报告系统，收集药品引起的ADR报告。目前世界各国都有相应的ADR信息收集、评价的数据库，主要分两类，一类是自发性的ADR报告系统，[8]如WHO药品不良反应监测数据库，由WHO国际药品监测中心收集包括加拿大、美国、英国等在内的84个成员国的ADR信息，旨在实现ADR信息共享。另外一类为观察性医药数据库，包括①医保数据库：如加拿大的萨斯咔其温数据库（Saskatchewan），作为加拿大一个省市区域性的医疗保健信息数据库，几乎涵盖[9]了约100万加拿大人口的药房、住院、门诊等医保数据。②电子病历数据库：8 重庆医科大学硕士研究生学位论文[10]如哈佛救助者健康保健数据库（HarvardPilgrimHealthCare,HPHC），HPHC数据库主要负责收集美国和英国在内的各区域医疗救助患者的药房信息及电子病历信息等，其中包括ADR信息，类似于我国部分医院采用的模块化电子病历系统。可高效提取ADR患者的医嘱、检验及体格检查等信息，实时分析预警。国内ADR流行病学数据库的研究起步较晚，目前只有国家药品不良反应监测系统收集的ADR报告形成的数据库，各省、市级机构间无法实现ADR信息共享，且此数据库是根据国家药品不良反应的系统及需求所建立，无法为各级医疗单位所用。为进一步了解我国的ADR流行病学情况，各地相继开展了ADR流行病学研究，以“药品不良反应流行病学数据库”or“ADR流行病学数据库”为关键词在中[11]国知网中检索，主要检索到有中药注射剂ADR流行病学特点研究和中国药物[12]不良反应数据库建设的研究与实践。这些研究均集中在沿海地带，西南地区还未见有相关研究报道，且规模、技术等与国外相比差距明显。整体来看，我国大型的ADR流行病学数据库还相对缺乏。9 重庆医科大学硕士研究生学位论文第一部分药品不良反应流行病学分析系统的完善1ADR流行病学分析系统的设计1.1设计目标开发ADR流行病学分析系统，旨在解决药品不良反应报告资料数据庞大、人工统计和分析难度大、效率低等问题，分析重庆市不良反应流行病学特点，探讨不良反应发生的一般规律，为ADR监测及临床合理用药提供参考。1.2设计思路以重庆市2009-2014年药品不良反应数据资料为基础，建立不良反应数据库。同时结合临床对ADR监测的统计分析要求，利用数据挖掘技术，开发ADR流行病学分析系统，系统通过在线联机分析处理，可实现多层次、多维度的挖掘ADR数据中潜在的用药安全信息，并将信息以Excel统计表的形式反馈给ADR监测人员和医务人员，供临床参考和决策。1.3系统技术流程图图1.1ADR流行病学分析系统技术流程图Figure1.1TheflowchartofADRepidemiologyanalysissystem10 重庆医科大学硕士研究生学位论文1.4系统框架图结合ADR流行病学分析系统的开发要求，经过与软件开发人员讨论商议后，从软件开发层面，得到了ADR系统的框架图（图1.2）。图1.2药品不良反应流行病学分析系统的框架图Figure1.2TheframeworkdiagramofADRepidemiologyanalysissystem2ADR流行病学分析系统的技术基础2.1开发基础药品不良反应分析系统的开发建立在省级药品不良反应监测中心收集的ADR病例报告数据的基础上，通过登录“全国药品不良反应监测网络”(http://www.adr.gov.cn)收集2009-2014年重庆市不良反应监测中心上报到国家药品不良反应监测中心的ADR报告，约10万份。2.2开发工具及运行环境客户机操作系统：MicrosoftWindows2000或以上版本，1G以上内存；开发工具：MicrosoftSQLServer2008、MicrosoftVisualStudio2010。11 重庆医科大学硕士研究生学位论文2.3数据挖掘技术数据挖掘（DataMining,DM）广义上又称数据库知识发现，是从大型信息源[13]或数据库中提取未知的、有效的、潜在可利用的信息的非平凡过程。整个过程包括数据信息采集、数据预处理、数据挖掘和数据分析与利用，而一些研究采用特定的数据库进行提取、分析，因此狭义上称此为数据挖掘。DM含聚类分析、关[14]联分析、孤立点分析、不均匀分析等多种统计学方法，常用于判断ADR信号及评价其信号强弱。本研究通过对重庆市ADR监测中心2009-2014年收集的ADR病例报告进行ADR信息挖掘等流行病学研究，属于数据挖掘范畴。3ADR流行病学分析系统的完善对本课题组先前初步建立的ADR流行病学分析系统进行试运行和验证，发现仍然存在较大的问题：①ADR术语集概括不全，无法适应后期ADR监测的需求；②中药注射剂药品目录不全；③药品目录表中存在近180种药品品规名称相同，但药品名不同现象，造成统计ADR涉及药品时出现递归错误；④因药品通用名称不规范，无法实现单一药品的快速分析；⑤ADR涉及剂型、给药途径、上报人群职业分布对照表不完善。⑥ADR并用药品未完全剔除，造成统计结果不准确。因此迫切的需要对原ADR流行病学分析系统进行重新规整、完善。3.1基础数据库的完善基础数据库包括ADR术语集(ADR名称标准库和ADR累及器官-系统分类表)、药品目录分类表（含通用名称标准库）、药品剂型、给药途径标准表等标准库及非标准库。3.1.1ADR术语集的完善由于原系统先前采用的是国家药品不良反应监测中心编译的《WHO药品不良反应术语集》（2003版）（worldhealthorganizationadversereactionterminology,WHO-ART），其仅是简单翻译了国外的ADR术语，并不适宜我国ADR的监测国情，且年代久远，无法适应目前ADR监测的统计分析要求。故本研究以WHO-ART为依据，并参考相关文献予以补充和完善。最终建立的ADR术语集（图1.3），包12 重庆医科大学硕士研究生学位论文括WHO-ADR名称标准库和ADR累及器官-系统分类表，共涉及1548条术语和31个器官或系统。图1.3ADR术语集Figure1.3Adversereactionterminology3.1.2药品目录分类表(含药品通用名称标准库)的完善原系统存在药品目录不全现象，在统计某类药物的ADR分布情况时多不准确。本研究以国家药品不良反应监测中心收录为参照，结合美康合理用药系统，规整药品各级目录，最终建立适应ADR流行病学分析的药品通用名称标准库和药品目录分类表（图1.4）。药品目录共分为七级，第一级为西药和中药，第二级中药分中成药和中药注射剂，最后一级为药品的具体制剂（如布地奈得福莫特罗粉吸入剂）。中药注射剂目录中共涵盖112种品种（图1.5）。13 重庆医科大学硕士研究生学位论文图1.4药品目录表Figure1.4Druglist图1.5中药注射剂药品目录表Figure1.4DruglistoftraditionalChinesemedicineinjection(TCMI)3.1.3药品剂型和给药途径标准表的完善依据《新编药物学》（17版）建立药品剂型和给药途径标准表，共涵盖69种剂型、42种给药途径（图1.6）。14 重庆医科大学硕士研究生学位论文图1.6药品剂型和给药途径标准表Figure1.6Dosageandrouteofadministration3.1.4报告人职业标准表的建立依据国家药品不良反应监测中心要求，将报告人职业分为医师、护师、药师、企业人员、不详和其他五类。医生、医士和医师等统称为医师；护士和护师统称为护师；企业人员包括药品生产和经营企业人员。3.1.5非标准名称表的建立每个标准库下都设置了非标准名称表，用于记录ADR病例报告中的不规范名称描述，通过ID值与标准库中的规范名称链接。3.1.6基础维护模块为适应各标准库的更新，本系统还设置了基础维护模块，用于处理部分未收录的标准名称，以及非标准名称标准化的更新维护。3.2数据信息标准化由于上报人员药学知识参差不齐，造成ADR数据描述不一。标准化的数据15 重庆医科大学硕士研究生学位论文信息是保障ADR流行病学分析结果有效、可信的基础，在尽可能的不改变原始数据的前提下，本研究参照对应的标准版对报告人职业、药品剂型、给药途径、药品通用名称等逐一规范，在其名称前打上“*”做标记，如“二甲双胍肠溶片”应对应标准名称“盐酸二甲双胍肠溶片”，为尽可能小的改动原始数据，将其改动为“*二甲双胍肠溶片”，与标准名称进行模糊匹配。而针对不良反应名称项，由于涉及不规范项太多，而原始数据量庞大，故只进行初步的标准化。3.3病例报告数据库的完善病例报告数据库主要包含ADR病例报告资料中的患者信息、药品相关信息、药品用法信息和其他信息，共建立80个字段，其中患者信息包括患者姓名、性别等11个字段，药品相关信息包括通用名称、生产厂家、生产批号、剂型等6个字段；药品用法信息包括怀疑/并用、用量、用量单位等5个字段，其中并用药品信息单独存放，以保障统计数据与原始数据的一致性；剩下的58个字段为其他信息。3.4分析统计数据库的建立分析统计数据库包括数据标准化模块和统计分析模块。3.4.1数据标准化模块数据标准化模块即数据的预处理，将病例报告数据库中的原始数据与各标准表进行对比，筛选出不符合标准名称的数据资料，加入非标准名称表。通过与标准名链接，实现标准名称与非标准名称的转换与对应关系，并将其加载到数据仓库，利于后续的统计分析。3.4.2统计分析模块统计分析模块是ADR流行病学分析系统的关键，分数据挖掘和在线联机分析处理（On-LineAnalysisProcessing,OLAP）。数据挖掘是通过建立关联分析、聚类和分类等方法建立分析模型，深入挖掘ADR数据中隐藏的知识和信息，形成ADR预警。OLAP则提供数据汇总和聚集等功能，面向用户，方便医务人员和ADR监测人员对海量ADR数据进行多维数据分析，并将分析结果可视化，供信息或数据的查询和分析。该模块统计分析的信息为四大类：①ADR相关信息:ADR类型、16 重庆医科大学硕士研究生学位论文ADR与药物相关程度、ADR转归；②涉及药品相关信息：涉及药物分类、涉及药品、涉及药品品规、涉及药品剂型、涉及药品用药途径；③累及器官：ADR累及器官与主要临床表现；④患者与报告人信息：患者的性别与年龄、ADR报告人职业分布。3.5ADR流行病学分析系统功能在基础数据库、病例报告数据库、分析统计数据库的基础上，利用存储过程，生成通用的统计算法，根据ADR统计分析常见的需求，建立ADR流行病学分析系统，系统可实现以下功能：①数据导入：用户可根据需要，导入某一时间段某个地区的ADR报表信息。②智能分析：系统提供ADR相关信息、涉及药品相关信息、累及器官、患者与报告人信息等不同方向的分析统计功能。③可视化输出界面：系统可以表格、图形等方式显示统计结果，并能根据类型、例次等表头项目进行排序。④结果导出和存储：统计分析结果可以excel表格形式导出，便于存储和对比分析。⑤药品分类管理：可以灵活、直观地对药品分类进行管理，包括添加和修改等处理。ADR流行病学分析系统的主界面以及各分析版块功能图见图1.7和图1.8。图1.7ADR流行病学分析系统的主界面图Figure1.7MaininterfacediagramofADRepidemiologyanalysissystem17 重庆医科大学硕士研究生学位论文图1.8ADR分析系统功能图Figrue1.8ADRepidemiologyanalysissystemfunctional18 重庆医科大学硕士研究生学位论文第二部分重庆市药品不良反应流行病学特点分析1数据与方法基于ADR流行病学分析系统，对重庆市2009年1月至2014年12月各单位通过国家药品不良反应监测系统上报的ADR病例进行流行病学特点研究，检索界2面如图2.1。多组间的构成比比较采用行×列卡方分析，以χ值表示统计值，P<0.05为有统计学意义，采用SPSS19.0软件。图2.1重庆市ADR流行病学分析系统检索界面Figure2.1RetrievalinterfaceofChongqinginADRepidemiologyanalysissystem2结果2.1ADR报告例数2009-2013年重庆市ADR报告数量持续增长，但2014年报告数量较2013年有所下降；除2012年外，年增长率均呈下降趋势（图2.2）。19 重庆医科大学硕士研究生学位论文图2.22009-2014年重庆市药品ADR报告例数和年增长率Figure2.2ADRcasesandannualgrowthrateofdrugsinChongqingduring2009-20142.2患者性别与年龄109822例ADR报告中，年龄最小者1天，最大者115岁，平均年龄（42.90±22.91）岁；男性52528例，女性57146例，男女之比为1：1.09；60岁以上的老年人居多（29.66%），其次为40至50岁患者（16.95%）。行×列卡方分析2结果显示，各年龄段ADR的性别构成比不同（χ=2108.347，P<0.0001）。发生ADR患者的年龄与性别分布见图2.3。图2.3ADR患者的年龄与性别分布Figure2.3DistributionofgenderandageinADRcases20 重庆医科大学硕士研究生学位论文2.3ADR类型根据《ADR报告与监测工作手册》的分类方法，ADR分一般、严重、新的一般和新的严重。109822例ADR报告中，一般的ADR上报率最高(74.26%)；严重（包括新的严重）ADR上报率共计3.76%。从ADR类型趋势分析（图2.4）来看，2009至2011年一般ADR比例高达90%，新的和严重的ADR比例均低于10%；但自2012年起一般ADR的比例逐年降低，新的和严重的ADR比例持续升高。图2.42009-2014年重庆市ADR类型分布Figure2.4TypedistributionofADRcasesinChongqingduring2009-20142.4涉及药物分类2009-2014年重庆市ADR涉及药物类别排名前五位的分别为抗感染药、中药注射剂、中成药、心血管系统用药和消化系统用药，其中抗感染药的比例高达36.04%，ADR涉及各类药物的构成比分布详见表2.1。21 重庆医科大学硕士研究生学位论文表2.12009-2014年重庆市ADR涉及药物分类Table2.1DrugclassificationofADRcasesinChongqingduring2009-2014排报告构成比排报告构成药品类别药品类别名例次（%）名例次比（%）1抗感染药4989436.0417肿瘤用药15541.122中药注射剂1471410.6318眼科用药15501.123中成药82855.9819代谢及内分泌系统用药14731.064心血管系统用药62554.5220其它药物12390.895消化系统用药62014.4821口腔科用药11700.856镇痛药55784.0322精神障碍用药11580.847神经系统用药48623.5123男性生殖系统用药6980.508皮肤及皮下用药47803.4524其它专科用药6960.50女性生殖系统942553.0725抗变态反应药6880.50用药电解质、酸碱平衡麻醉用药及麻醉辅1039982.89266020.43及营养药助用药11呼吸系统用药39582.8627肾/泌尿系统用药4250.3112血液系统用药37112.6828酶类及其它生化药3920.2813免疫系统用药26281.9029制药用品及医疗用具2930.2114不详25721.8630运动系统用药2600.1915耳鼻喉科用药25111.81合计13845110016生物制品20531.48注：由于一种药品可同时存在于两种或两种以上亚类，故ADR报告例数与总报表例数不等。2.5涉及药品109822例ADR报告中，除药品名称不详者以外，ADR涉及药品排名前20位的均为抗感染药物和中药注射剂，其中抗感染药物15种，中药注射剂4种。ADR报告例数较多的前五位药品为左氧氟沙星、头孢曲松钠、克林霉素、头孢哌酮钠舒巴坦钠和血塞通，ADR涉及药品前20位分布见表2.2。表2.22009-2014年重庆市ADR涉及药品前20位分布Table2.2Top20ofdrugsinADRcasesinChongqingduring2009-2014排报告构成比排报告构成比药品名称名例次（%）名药品名称例次（%）1左氧氟沙星71656.3612清开灵13561.22头孢曲松钠34123.0313头孢他啶13521.23不详25722.2814头孢硫脒13271.184克林霉素21921.9515头孢噻肟钠12671.135头孢哌酮钠舒巴坦钠21541.9116头孢唑林钠11881.066血塞通19221.7117头孢呋辛钠11090.997阿奇霉素18121.6118美洛西林钠10820.968奥硝唑17831.5819盐酸头孢吡肟10220.919炎琥宁17831.5820香丹9370.8310青霉素钠16801.49合计3827434.3922 重庆医科大学硕士研究生学位论文11甲硝唑16091.432.6严重ADR涉及药品2.6.1药品种类4129例严重ADR报告中涉及的药品种类包括30大类，其中抗感染药物的例数最多；而从药物所致严重ADR占该类药物总的ADR报告的比例（构成比）来看，肿瘤用药的风险最大，详见表2.3。表2.3严重ADR涉及药品类别Table2.3DrugclassificationinseriousADRcases药品类别例数构成比药品类别例数构成比肿瘤用药17811.45抗感染药18273.66麻醉用药及麻醉辅助用药6110.14眼科用药543.48精神障碍用药1149.84免疫系统用药913.46肾/泌尿系统用药358.23呼吸系统用药1333.36制药用品及医疗用具227.51皮肤及皮下用药1543.22其它药物897.18心血管系统用药1973.15运动系统用药155.77抗变态反应药213.06生物制品1085.26耳鼻喉科用药682.71中药注射剂7284.94女性生殖系统用药1102.59代谢及内分泌系统用药644.34镇痛药1442.58神经系统用药2094.3消化系统用药1592.56电解质、酸碱平衡及营养药1644.13男性生殖系统用药162.3血液系统用药1483.98酶类及其它生化药212.3不详993.85中成药951.15其它专科用药263.73口腔科用药110.942.6.2涉及药品品种严重ADR涉及药品前20位（表2.4）主要为抗感染药物（12种）、中药注射剂（5种）和呼吸系统用药（3种）；以注射用头孢曲松钠ADR报告例数最多。表2.4严重ADR涉及药品前20位分布Table2.4Top20ofdrugnameinseriousADRcasesADRADR药品名称例次药品名称例次注射用头孢曲松钠133注射用头孢呋辛钠44注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠130注射用美洛西林43注射用青霉素钠109注射用头孢他啶4323 重庆医科大学硕士研究生学位论文注射用头孢噻吩钠75注射用盐酸头孢吡肟41香丹注射液64乙胺吡嗪利福异烟片40清开灵注射液63乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液38注射用血塞通（冻干）59参麦注射液36注射用炎琥宁56异烟肼片32盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液54注射用氨曲南32奥硝唑氯化钠注射液44氨茶碱注射液292.7剂型和给药途径109822例ADR报告涉及药品剂型69种，其中注射液（47.56%）、注射用无菌粉末（22.40%）、片剂（14.00%）为主要剂型。剂型通常决定给药途径，相应的静脉滴注（64.13%）和口服（26.68%）为ADR主要给药途径。2.8累及器官或系统2009-2014年重庆市ADR报告共累及16个器官或系统，以消化系统损害、皮肤及其附件损害和全身性损害的报告例次最多，ADR累及器官与主要临床表现分布见图2.5.注：由于有些ADR报告同时涉及多个系统-器官，故总数大于109822例图2.5ADR累及器官或系统临床表现Figure2.5OrgansorsystemsinvolvedinADRanditsclinicalmanifestations24 重庆医科大学硕士研究生学位论文2.9ADR转归不良反应转归共分痊愈、好转、未好转、后遗症和死亡五级。109822例ADR患者经治疗后好转的有54329例（49.47%），痊愈的54303例（49.45%），未好转的405例，有后遗症的94例，死亡61例，不详630例。2.10报告人职业109822例ADR报告中，医师上报比例最高（61.11%）其次为药师（17.23%）和护师（14.60%）药品经营企业及生产企业上报率最低，仅占1.38%。2.11药品相关性评价ADR与药品的相关性评价分为报告单位评价、县级评价、市评价、省评价和国家评价5个阶段，考虑到数据的完整性，本研究选用报告单位评价进行分析。据ADR系统分析结果，因果关系判定为“肯定”占24.79%，“无法评价”及“可能无关”所占比例约3%，详见图2.6。图2.6ADR报告因果关系评价Figure2.6AssessmentofADRcasesaccordingtocausation2.12头孢菌素类ADR表现进一步对49894例抗感染药物ADR报告进行分析，以头孢菌素类药物ADR报告例次最多（17571例），其ADR累及器官或系统以皮肤及其附件损害最为严重，其次为消化系统损害和全身性损害，三者所占比例均在10%以上。25 重庆医科大学硕士研究生学位论文图2.7头孢菌素类ADR累及器官或系统Figure2.7InvolvedorgansorsystemsofCephalosporinantibioticsADRcases2.13肿瘤用药ADR表现进一步对肿瘤用药ADR报告进行分析得知，共涉及抗肿瘤药（1113例）和抗肿瘤辅助药（446例）两大类，其中核糖核酸Ⅱ的ADR报告例次最多（212例），其次为紫杉醇（171例）。消化系统损害是肿瘤用药最常见的ADR，其次为全身性损害、血液系统损害和皮肤及其附件损害。26 重庆医科大学硕士研究生学位论文图2.8肿瘤用药ADR累及器官或系统Figure2.8InvolvedorgansorsystemsofantineoplasticADRcases3讨论3.1ADR报告数量与质量从图2.2可知，2009-2013年我市ADR报告例数逐步上升，2014年有所回落，但在年增长率方面，除2012年外，均呈现下降趋势，尤其是2014年下降明显。据国际药品不良反应监测工作发展的经验，在经历成立初期的ADR报告迅速[15]增长势态后会进入平台期，近年来，我市ADR报告例数增长放缓，2013-2014年ADR报告例数相近，分析可能我市目前处于ADR监测的平台期。结合图2.4，自2012年起新的和严重ADR比例逐年上升，说明我市ADR的报告质量有一定提升。3.2患者年龄与ADR109822例ADR报告中，男女比例为1：1.05，女性报告多于男性。ADR各个年龄段均有累及，且各年龄段ADR的性别构成比不同。60岁以上老年人所占比[16]例最高，据研究发现，老年人ADR发生率是中青年的2-3倍，随着我国人口老龄化的问题加重，未来老年人用药安全问题应成为ADR监测的重点。40-50岁年27 重庆医科大学硕士研究生学位论文龄段患者比例亦较高，值得关注，可能与这个年龄段人群生活和工作压力较大，且身体机能逐渐减退有关。10至20岁年龄段患者比例最低，可能是因为青少年身[17]体素质较好，用药机会相对较少，且对药物的耐受性相对较高。3.3新的和严重的ADR新的和严重的ADR是ADR监测工作的重点，新的ADR是指说明书中未载明[18]的不良反应，严重的ADR是指因服用药品后可引起以下损害情形之一的反应：①死亡；②致癌、致畸、致缺陷；③对生命有危险并能够导致人体永久或显著伤残；④对器官功能产生永久损伤；⑤导致住院或住院时间延长。新的和严重的ADR均有助于发现有价值的ADR信号，是衡量ADR报告质量的指标之一。我市2009-2014年ADR报告中，绝大部分为已知的、一般的ADR，新的和严重的ADR[19]报告占25.74%，虽高于2012年我国报告20%的平均水平，但低于WHO规定的30%的标准，ADR警戒效能较弱，仍需进一步加强，以满足利用监测体系发现警示信号或通过安全评估及时控制风险的要求。3.6药物种类与ADR3.4.1抗感染药物与ADRADR涉及药物种类主要为抗感染药物，比例高达36.57%，远高于其他种类。一方面与抗感染药物品种多，临床应用频率高有关；另一方面则源于临床不合理应用。抗感染药物的应用应严格遵循相关指导原则，根据患者病理和生理特点，结合药物特性、抗菌谱及耐药菌水平等合理选用。本研究的比例低于2012年[19]全国抗感染药物48.8%平均上报水平，若不考虑漏报因素，则提示我市抗感染药物的管理成效相对较为显著。未来仍应持续加强此类药物合理使用的培训和分级管理，避免抗感染药物滥用、重复用药等不合理用药现象，减少ADR的发生。以ADR涉及药品品种来看，左氧氟沙星的ADR报告例次最多。左氧氟沙星作为氟喹诺酮类药物的代表药物，抗菌谱广且抗菌活性强，临床广泛用于呼吸道、泌尿道感染性疾病的治疗。目前相关研究已明确左氧氟沙星对增生活跃的软[20]骨组织有直接毒性作用，故18岁以下患者禁用，但查阅本研究中左氧氟沙星累及的ADR报告，仍有近30例18岁以下患者，虽只发生了ADR，但不能否认28 重庆医科大学硕士研究生学位论文无潜在的危害，故临床应用应慎重。头孢菌素类药物为抗感染药物中ADR上报例数最多的亚类，其主要累及皮肤及其附件，与多数研究报道一致。其中又以头孢曲松钠的ADR报告最多，且作为[21]严重ADR报告涉及最多的药品，临床应重视其ADR的监测。张羽钦等研究表明，不合理使用、快速静滴和有青霉素过敏史是头孢曲松钠发生不良反应的危险因素。过敏性休克是头孢曲松钠致死的主要原因，经查阅本研究中其所致的ADR报告，ADR主要表现为皮疹、过敏样反应等类过敏反应。头孢曲松钠本身无免疫原性，其高分子聚合物是主要过敏原，虽说明书不要求皮试，但对于过敏体质或有其他药物过敏史患者最好用原药稀释后皮试。3.4.2肿瘤用药与ADR肿瘤用药所致严重ADR的上报比例最大，这与肿瘤用药自身因素有关，多数肿瘤用药缺乏治疗靶向性，在杀死肿瘤细胞的同时，也会损伤正常细胞；且肿瘤患者经化疗后免疫功能降低，用药后更易引发严重ADR。结合图2.13，骨髓抑制、白细胞减少等血液系统损害的比例均较高，这类损害多隐匿且严重，提示医务人员应注意这类ADR的重点监测，防止药源性疾病的发生。本研究中肿瘤用药分抗肿瘤药物和抗肿瘤辅助药，虽抗肿瘤药物的比例远大于肿瘤辅助药，但ADR涉及药品却以核糖核酸Ⅱ的例数最多，高于多数ADR研究报道的紫杉醇。核糖核酸Ⅱ是从牛胰腺中提取分离得到的RNA，临床广泛用于[22]胰腺癌、肝癌等肿瘤疾病的辅助治疗，其不良反应鲜有报道。2015年，国家卫计委与国家发改委等五部门联合印发《关于控制公立医院医疗费用不合理增长的[23]若干意见》中，明确要求建立对辅助用药等的跟踪监控制度。目前北京、云南等地均开始“辅助用药”的整治工作。单从我市ADR报告来看，推测我市可能存在辅助用药不合理应用的现象，临床及有关部门应予以重视，促进肿瘤用药合理使用，避免ADR风险。3.5给药途径与ADRADR涉及剂型以注射制剂为主，通常药物剂型决定给药途经，给药途径中以静脉给药引发居多。分析原因有以下几点：①静脉给药为临床常用的给药方式，29 重庆医科大学硕士研究生学位论文药物直接进入体循环，无肝脏首过效应，ADR发生相对其他给药途径迅速且强烈；②注射剂的内毒素及输液的速度等都可能成为ADR的诱发因素；③静脉给药多在医务人员的监管下进行，ADR发生后可得到及时上报。在临床用药中，应根据患者的病情针对性地选择不同给药途径，遵循“可口服勿注射”的原则。3.6ADR累及器官或系统本研究中药物引发的ADR多累及消化系统，主要表现为恶心、呕吐、腹痛等消化道反应，与其他ADR大数据的研究结果以皮肤及其附件损害为主要累及系统[24]不一致。主要考虑以下因素：①多数药物均易造成消化道反应，且恶心、呕吐等消化道反应多为患者的直观感受，容易判断；②本研究中“其他（填写不规范的”ADR术语）比例高达24.36%，皮疹、荨麻疹等皮肤及其附件损害分类较细，上报人员填写时多随意，不按WHO规范填写，就造成许多不规范的皮肤及其附件损害被纳入“其他”类，造成比例下降；③研究样本量或地域人口的差异。总体来看，排名靠前的均为一些易于观察和诊断的器官或系统损害，而一些需要临床检查或深入了解才能发现的器官或系统损害上报比例却较低，提示临床医务人员应重视患者出现的生理异常及实验室指标，提高隐性ADR上报水平。3.7ADR上报人群92.94%的ADR报告源于医疗机构上报人员（包括医师、药师和护师），医疗机构是我市ADR上报的主体。作为药品使用的主要单位，医疗机构ADR监测数据的质量直接影响我市ADR监测工作及药物警戒水平，因此，医疗机构的ADR监测工作仍需加强。虽然相关法规强制要求药品生产和经营企业报告ADR，但本[19]研究中药品生产和经营企业上报率极低，这与全国监测情况一致。整体来看，我市药品生产和经营企业上报的积极性不高。药品回扣利益的驱动、企业盲目夸[25]大药品功效与适应证，而对基本的ADR与安全用药剂量避而不谈等均可能是企业上报率低的原因。3.8ADR相关性评价109822例ADR的报告单位评价中“很可能”和“可能”的比例均高于“肯定”，这主要是因为我国ADR因果关系评价标准中规定“肯定”评价必须是“重复用药且30 重庆医科大学硕士研究生学位论文ADR再次出现”，而一般情况下临床怀疑发生ADR，则不会再重复用药。但本研究中24.79%为“肯定”评价，由此可知存在部分患者重复使用ADR药品。医务人员在临床用药前，应仔细询问患者过敏史，避免ADR的重复发生。31 重庆医科大学硕士研究生学位论文第三部分重庆市中药注射剂ADR流行病学特点分析中药注射剂作为我国传统医药的发展剂型，其临床应用极其广泛。作为一类高风险的特殊制剂，药品不良反应（包括严重ADR）的临床报告亦较多。近年来相关管理机构亦广泛强调中药注射剂的安全性问题，2010年国家中医药管理局明[26]确要求医疗机构加强中药注射剂临床应用的管理，减少不良反应的发生。为探讨中药注射剂ADR发生的规律及特点，现就重庆市中药注射剂所致ADR报告进行回顾性分析，为临床安全用药提供参考依据。1数据与方法基于ADR流行病学分析系统，对重庆市2009年1月至2014年12月各单位通过国家药品不良反应监测系统上报的，怀疑药品为中药注射剂的ADR病例报告进行流行病学特点研究，检索界面如图3.1。图3.1中药注射剂(TCMI)ADR分析系统检索界面Figure3.1RetrievalinterfaceoftraditionalChinesemedicineinjection(TCMI)32 重庆医科大学硕士研究生学位论文2结果2.1ADR报告例数2009-2014年重庆市中药注射剂类药物共累及ADR报告14714例，2009-2013年ADR的报告例数及百分比增长趋势明显（图3.2）。2014年报告例数有所回落，所占百分比与2013年持平，与整体趋势一致。图3.22009-2014年重庆市中药注射剂ADR报告例数及所占百分比Figure3.2sumandpercentageofTCMIinChongqingduring2009-20142.2患者年龄与性别分布14714例中药注射剂ADR报告中，男性7314例(49.71%)，女性7381例(50.16%)，男女之比为1：1.01。从年龄结构来看，60岁以上的老年人最多，达61392例(41.72%)，各年龄段ADR患者性别分布如图3.3。经χ检验，ADR在不同年龄2段存在性别差异（χ=150.414，P<0.001）。33 重庆医科大学硕士研究生学位论文图3.3中药注射剂ADR患者的年龄与性别分布Figure3.3DistributionofgenderandageofADRcasesinvolvedinTCMI2.3ADR类型ADR类型以一般的ADR最多，9504例(64.59%)，新的一般4482例（30.46%），严重的（包括新的严重）ADR共728例(4.94%)，高于总体3.76%的上报率。2.4ADR转归绝大部分ADR患者经治疗后痊愈或好转14608例(99.28%)；未好转的37例，有后遗症的6例，不详53例，死亡10例，死亡患者平均年龄(56.50±23.78)岁；涉及药品中清热类中药注射剂5例；7例来自于一级医疗机构；不良反应相关死亡8例；以过敏样反应、过敏性休克造成死亡6例，ADR死亡病例情况如表3.1。表3.1中药注射剂引起的死亡病例报告Table3.1DeathreportsinducedbyTCMI年ADR名称来源单位对原患疾病怀疑药品既往过敏史龄影响39黄芪注射液不详死亡一级导致死亡79黄芪注射液不详心脏停搏一级导致死亡69清开灵注射液不详过敏性休克一级导致死亡44清开灵注射液不详猝死、心悸二级导致死亡7痰热清注射液无皮疹、过敏样反应一级不明显73香丹注射液无过敏性休克二级导致死亡43血必净注射液有（青霉素）过敏性休克二级导致死亡54注射用血栓通不详过敏性休克一级不明显85注射用炎琥宁不详过敏性休克一级导致死亡72注射用炎琥宁不详死亡一级导致死亡34 重庆医科大学硕士研究生学位论文2.5涉及药品14714例中药注射剂所致ADR主要涉及清热解毒类、活血化瘀类及补益类三大类药物，54.88%ADR报告活血化瘀类药物所致。共涉及药品64种，ADR报告例数较多的五种药品分别为：血塞通（包括注射用血塞通（冻干）、血塞通注射液）、炎琥宁（注射用炎琥宁、炎琥宁注射液）、清开灵注射液、香丹注射液和参麦注射液，共计占45.19%。ADR涉及药品前20位分布详见图3.4。图3.4中药注射剂ADR涉及药品前20位分布Figure3.4Top20ofTCMIinADRcases2.6累及器官及临床表现本研究14714例ADR累及15个器官或系统，其中以皮肤及其附件损害、全身性损害、消化系统和循环系统损害较为严重，临床多表现为皮疹、寒战、过敏样反应、恶心、心悸等。具体累及器官及临床表现详见图3.5。35 重庆医科大学硕士研究生学位论文图3.5中药注射剂ADR累及器官或系统Figure3.5OrgansorsystemsofADRcasesinvolvedinTCMI2.7ADR报告较多的五种药品经ADR流行病学系统分别对五种ADR报告例数较多的中药注射剂单独分析，在患者的年龄结构上，香丹（54.11%）、血塞通（52.76%）、参麦(47.17%)和清开灵（30.01%）、主要累及60岁以上老年人，而炎琥宁（43.80%）主要累及10岁以下儿童。五种药品均主要累及皮肤及其附件和全身性损害，临床表现为过敏性休克、发热、寒战、过敏样反应等。其中皮肤及其附件损害以炎琥宁比例最高；全身性损害则以参麦最多，且参麦的循环系统损害比例亦较高，值得关注。ADR报告例数排名前五位药品与其主要ADR损害类型见图3.6。图3.6前五位药品的主要损害器官或系统Figure3.6OrgansorsystemsofADRcasesinvolvedinTop5TCMI36 重庆医科大学硕士研究生学位论文2.8严重ADR报告2.8.1一般情况从ADR流行病学分析系统中提取出中药注射剂所致的728例严重ADR报告，并对报ADR名称等项目一一进行规范，根据原患疾病、药品用量信息判断是否超适应证、超剂量用药；依据ADR过程描述提取药品联用情况及ADR发生时间。中药注射剂所致严重ADR统计结果如下：728例严重ADR患者男性357例，女性371例；平均年龄（52.04±22.60）岁，60岁以上老年人居多；“新的严重的”ADR289例（39.70%）；主要累及全身性损害（312例）、呼吸系统损害（145例）、皮肤及其附件损害（90例）和心血管系统损害（83例）等；81.39%的不良反应发生于30min内。超剂量应用82例，以香丹注射液最多；超适应症用药173例，以注射用血塞通（冻干）最为严重；合并用药87例，多联用抗生素和其他中药注射剂；ADR对原患疾病影响明显(加重病情或导致死亡)264例。2.8.2多因素Logistic回归分析采用多因素Logistic回归分析统计中药注射剂的严重ADR影响因素。根据中药注射剂所致严重ADR的类型，即“因变量y”为ADR损害类型（包括全身性损害、呼吸系统损害、皮肤及其附件损害、心血管系统损害、神经系统损害等），将对因变量的影响有统计学意义的5组自变量作为候选变量进行多因素Logistic回归分析，其中“性别”、“超适应症用药”、“药物用量”和“合并用药”属于二分类变量，直接用0、1赋值；其他有序分类变量，则按等级高低予以“1、2、3……”赋值。各项自变量的意义及赋值见表3.2，多因素Logistic回归分析结果见表3.3。表3.2自变量的意义及赋值Table3.2Significanceandvaluationofvariables变量变量名称赋值全身性损害=1，呼吸系统损害=2，皮肤及其附件损害=3Y1严重ADR损害类型心血管系统损害=4，消化系统损害=5，神经系统损害=6，中枢及外周神经系统损害=7，其他系统损害=837 重庆医科大学硕士研究生学位论文X1性别男=0，女=10≤~20岁=1，20≤~40岁=2，40≤~50岁=3，50≤~60岁=4，X2年龄60≤~70岁=5，70≤~80岁=6，80岁以上=7X3是否超剂量用药否=0，是=1X4是否超适应症用药否=0，是=1X5是否合并用药否=0，是=1表3.3多因素Logistic回归分析结果Table3.3Thelogisticregressionanalysisresultsofmultiplefactors因变量有统计学意义的自变量OR95%CIP值神经系统损害性别0.1670.04-0.750.020心血管系统损害年龄1.6021.22-2.10.001是否超适应症用药0.4340.21-0.910.027中枢及外周神经系统损害是否超适应症用药4.2721.28-14.260.018其他系统有无并用药品2.6851.22-5.890.0143讨论3.1ADR一般情况据图3.2显示，2009-2013年中药注射剂所致ADR报告例数总体呈上升趋势，2014年报告例数虽有所下降，但所占百分比仍较高。中药注射剂是除抗感染药物外ADR上报率最高的药物，分析主要与其在临床的广泛应用有关，尤其是清热解毒类和活血化瘀类。[27]ADR累及患者多为60岁以上老年人，与文献报道结果一致。10岁以下儿童ADR上报率亦较高，涉及品种主要为炎琥宁、喜炎平、痰热清等儿科用清热解毒类。目前儿科专用中药注射剂缺乏，医生选择范围小；且由于儿童群体的特殊性，在药物用法用量上缺乏儿童临床数据，超说明书用药现象十分普遍；加上儿童肝肾功能未发育完善，对药物的耐受性差，尤其是低龄儿童极易发生不良反应[28]。临床应密切关注儿童中药注射剂的应用，保障儿童用药安全。3.2ADR死亡病例分析绝大多数ADR经救治后转归良好，但仍有10例死亡报告。由于死亡报告例数较小，难以进行进一步的相关性分析，单从引发例数看，以清开灵、痰热清、炎琥宁的清热解毒类中药注射剂报告最多，这类药物本身临床应用频率较高，目[29]前已有相关耐药菌增多的文献报道，应引起临床医药人员及相关部门的高度重38 重庆医科大学硕士研究生学位论文视。死亡报告主要来源于基层医疗机构，基层医疗机构人员ADR知识有限，不能及时辨别和救治；同时急救设施相对匮乏，往往错失抢救时机。过敏性休克是导致死亡的重要因素，多与患者过敏史有关，而本研究10例死亡患者中只有1例有药物过敏史，7例不详，说明医务人员对患者过敏史询问和记录的重视程度不够。鉴于中药注射剂成分的复杂性，且绝大多数使用前均不需皮试，因此要求临床医生应用前详细了解患者过敏史，审慎用药，提前做好急救准备，最大化地减少患者用药风险。3.3ADR临床表现分析不良反应表现中，近40%为皮肤及其附件和全身性损害（本资料中仍有28.55%的ADR名称不规范或不详，因此实际情况可能会更严重），主要临床表现为皮疹、[27]发热、寒战、过敏样反应等，与文献报道一致。分析可能有以下几方面因素:（1）皮疹、发热等临床表现均容易观察和判断；（2）绿原酸、挥发油等中药注射剂自[30]身的活性成分具有致敏性，可引起变态反应；（3）中药注射剂多为复方制剂，目前相关制备工艺不足，一些大分子的致敏物质不能完全除尽，且国家相关检查标准缺失，中药注射剂中多存在不明物质；（4）临床不合理用药，包括联合用药、冲管不完全、溶媒选择不当、滴速过快等。3.4严重ADR分析3.4.1新的严重ADR比例高虽然14714例ADR报告中95.05%为一般的ADR报告，但严重ADR的上报比例仍高于总体3.76%的上报率。728例严重ADR报告中，39.70%为新的严重ADR，这就意味着近40%的严重ADR都是药品说明书中未载明的，也从侧面反映[31]出中药注射剂药品说明书中相关ADR信息较少，存在警示缺陷。3.4.2超适应症和超剂量用药比例高超适应症和超剂量用药导致的ADE比例较高，又以注射用血塞通（冻干）超适应症用药的比例最高，此药说明书要求用于心脑血管阻塞性疾病，但本研究中[32]不乏用于腰椎间盘突出、骨折、慢性阻塞性肺疾病等治疗，虽有文献报道，但39 重庆医科大学硕士研究生学位论文循证医学证据质量不高。中药的应用讲究辩证辨病结合，注射用血塞通（冻干）制剂虽有活血化瘀、通脉活络的作用，但根据说明书用于非心脑血管疾病，仅属于证相符，而病不符。现代医学研究的迅猛发展，相应的药品说明书可能存在一定的滞后性，现有的说明书不是绝对的金标准，但与严格按照说明书用药相比，[33]超说明书用药的风险必然更大。目前我国相关卫生监督与管理部门均未出台[34]相关的法律法规对超说明书用药进行界定和规范，故建议临床医师多搜集相应的循证医学证据，最大程度地规避患者用药风险；同时建议相关部门积极推进相关制度的建设，规范超说明书用药行为。3.4.3Logistic回归分析多因素Logistic回归分析结果显示，患者年龄是中药注射剂导致严重心血管系统损害的显著影响因素（OR=1.602，P=0.001），提示具有年龄倾向性。老年人是心脑血管疾病的高发群体，提示临床密切关注高龄患者用药后的心血管表现。超适应症用药对心血管系统损害（OR=0.434，P=0.027）和中枢及外周神经系统损害都（OR=4.272，P=0.018）能产生显著性影响，尤其是超适应症用药引起严重中枢及外周神经系统损害的可能性大，临床医生应注重循证用药，规避患者用药风险。包括免疫系统、用药部位等损害与合并用药有关（OR=2.685，P=0.014），中药注射剂与其他药物混合使用后，可能引起药品澄明度、PH值等改变，造成严重ADR的发生。而全身性损害、皮肤及其附件损害、呼吸系统损害三个主要ADR损害类型却未显示与年龄、合并用药等因素相关，分析可能是受原始数据资料内容不够完整（如合并用药等信息可能存在人为漏填等情况）以及样本量不够充分或考虑模型较多的影响。3.5ADR报告率较高的五种药物分析3.5.1血塞通本研究主要包含血塞通注射液和注射用血塞通（冻干），主要成分为三七总皂苷，临床主要用于治疗癖血阻络导致的中风偏瘫、脑梗死等心脑血管疾病。陈[35]华英等对血塞通的ADR发生率进行Meta分析显示，血塞通注射液治疗组的ADR发生率显著高于以丹参注射液治疗的对照组，尤其在治疗脑梗死和心绞痛患40 重庆医科大学硕士研究生学位论文者方面安全性较低。虽然Meta分析检验结果有一定的局限性，但在缺乏多中心随机双盲对照试验的研究下，结合本研究血塞通制剂ADR的高上报率，临床应用应给予格外关注，尤其是2010年批准上市的注射用血塞通（冻干）制剂。3.5.2炎琥宁临床多用于治疗病毒性肺炎和上呼吸道感染，主要成分为穿心莲内酯精制而[36]成的穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐，具有致敏作用，可能是导致以发热、过敏样反应等全身性损害ADR比例最高的原因。其ADR主要累及10岁以下儿童，本[37]研究虽无法获得炎琥宁具体的ADR发生率，但与朱永坤等采用调查分析方法得出炎琥宁ADR发生率的主要累及人群一致，仍需提请临床关注炎琥宁的儿童用药风险。3.5.3清开灵清开灵注射液是临床常用的清热解毒类中药注射剂，自2002年批准上市以来，广泛用于脑出血、脑血栓、中风偏瘫、上呼吸道感染等疾病的治疗。主要含胆酸、珍珠母、桅子、水牛角、板蓝根、黄岑苷、金银花8味中药有效成分，其中板蓝根会损伤骨髓细胞，金银花所含的绿原酸以及水牛角所含蛋白本身即为致[38]敏原，极易引发患者的过敏反应。而在配伍用药方面，清开灵与环丙沙星、维[39]生素B6注射液等药物配伍易产生混浊，临床应用应格外注意。3.5.4香丹香丹注射液的主要成分为丹参、降香二味中药，过半的ADR患者为60岁以[40]上老年人，这与该药主要用于冠心病等心脑血管疾病治疗有关。王丽等通过“触发器”技术集中监测香丹注射液的ADR情况，得到其ADR发生率为10.56%；而本研究中香丹注射液的ADR上报率仅为6.35%，可能仍有一定程度的漏报现象。在严重ADR报告分析中，香丹注射液超剂量用药的现象较为突出，虽然作为上市14年的老药，药品说明书可能存在一定的滞后，但临床超剂量应用需要有相应的循证医学支持，否则极易造成ADR的发生。相应的生产企业也应积极推进循证评价，为合理用药提供必要依据。3.5.5参麦41 重庆医科大学硕士研究生学位论文参麦注射液的主要成分为红参和麦冬，属于补益类中药注射剂，临床主要用于治疗肺心病、冠心病、心肌炎等心血管疾病；同时也是抗肿瘤辅助用药，用于提高肿瘤患者的免疫功能。本研究中参麦所致ADR累及临床表现中，心血管损害比例排名第二，表现为心悸、低血压、室上性心动过速等。查阅国家食品药品监督管理局网站得知，目前共有7家获批生产参麦注射液的药企，其中只有两家获批药企的说明书中ADR信息纳入了心血管损害临床表现，其余五家均为“偶见过[41]敏反应”，这也是中药注射剂药品说明书的普遍现象---描述差异大。石庆平等对参麦注射液ADR相关因素进行Logistic回归分析显示，循环系统损害与溶媒选择有关，参麦注射液说明书中规定用5%葡萄糖注射液作溶媒，但心血管疾病患者中不乏糖尿病患者，则应选用0.9%氯化钠注射液。回顾分析本研究中循环系统损害的几例严重ADR如心悸、低血压等病例发现，其溶媒选择有10%葡萄糖注射液和10%氯化钾注射液这类高渗溶液，且0.9%氯化钠注射液应用较多，这本该是特殊情况下才选择的溶媒。故临床医生在选择溶媒时应遵照说明书，同时充分考虑患者的个体因素，合理选用输液载体。中药注射剂是传承我国中药特色的制剂，临床疗效显著，但近年来ADR报告增多，尤其应注重老年人和儿童两类特殊人群的用药监测。由于本研究资料中原患疾病、药品联用等信息上报不详或不规范，不能获得本研究中具体超说明书用药的比例，但结合本文严重ADR病例分析，推测这一现象可能较为普遍，因此临床医生因尤为重视。且严重ADR中新的严重比例较高，相关生产企业应积极开展循证中药注射剂上市后再评价工作，与药监部门一同收集相关不良反应信息及循证医学证据，及时完善说明书，以确保患者用药安全。42 重庆医科大学硕士研究生学位论文第四部分参芎葡萄糖注射液ADR流行病学特点分析参芎葡萄糖注射液是我国第一个含丹参素和川芎嗪单体的小输液剂型，具有活血化瘀、通脉养心等作用，临床上广泛用于脑栓塞、脑血栓等闭塞性脑血管疾病以及心绞痛、心肌梗塞等缺血性心血管疾病。随着参芎葡萄糖注射液在临床的[42]应用增多，相关不良反应也日益增多，但少有文献报道。本研究基于ADR流行病学分析系统对参芎葡萄糖注射液所致ADR报告进行分析，为临床合理用药提供参考。1数据与方法利用ADR流行病学分析系统的“快速选择”功能，检索2012-2014年重庆市不良反应监测中心收到的，怀疑药品为“参芎葡萄糖注射液”所致ADR报告（图4.1），并结合手工筛选方法对其进行流行病学特点研究，统计分析软件采用SPSS19.0。图4.1参芎葡萄糖注射液ADR分析系统检索界面Figure4.1RetrievalinterfaceofShengxiongglucoseinjection43 重庆医科大学硕士研究生学位论文2结果2.1患者性别与年龄分布529例上报的参芎葡萄糖注射液不良反应中，男性237例（44.6%），女性292例（55.2%），1例性别不详，男女构成比无显著差异（P=0.749，P>0.05）。不良反应患者中年龄最小者12岁，年龄最大者94岁，平均年龄（58.89±14.25）岁；60岁以上老年人比例最高，具体情况见图4.2。不同年龄组的患者性别构成比无显著2性差异（χ=7.431，P=0.191＞0.05）。图4.2参芎葡萄糖注射液ADR的性别与年龄分布Figure4.2GenderandageofADRcasesinvolvedinShenxiongglucoseinjection2.2ADR类型529例ADR报告中，“新的”ADR有262例(49.5%)，其中“新的一般”244例（46.1%），“新的严重的”18例（3.4%）；“严重的”与“新的严重的”共计27例（5.1%），其中13例危及生命，主要表现为呼吸困难、过敏性休克、心悸、喉水肿、过敏样反应。2.3患者疾病史及过敏史529例参芎葡萄糖注射液ADR病例报告中有36例原患疾病不详，原患疾病主要为冠心病（77例）、脑供血不足（58例）、骨折（49例）、脑梗塞（25例）、高血压（25例）、腰椎间盘突出症（25例）、软组织损伤（20例）、胃炎（16例）、脑梗死（12例）、关节炎（11例）、慢性阻塞性肺疾病（11例）、风湿性心脏病（10例）、支气管炎（7例）、脊椎病（7例）、颈椎病（7例）、肺源性心脏病（6）、脑血栓（6例）、肾结石（5例）、突发性耳聋（5例）。对上述主要原患疾病报告进行统计，闭塞性/缺血性心脑血管疾病有213例（43.2%），非闭塞性/缺血性心脑血管疾病累计169例（34.3%）。529例中有既往药品过敏史13例（2.5%），无过敏史292例（55.2%），不详44 重庆医科大学硕士研究生学位论文224例（42.3%），有青霉素、头孢类过敏史4例，硝苯地平过敏史1例、肾康注射液过敏史1例。2.4合并用药情况529例ADR报告中存在61例合并用药情况，占总数的11.5%；涉及患者年龄全为40岁以上人群，其中60岁以上老年人有40例。涉及药品52种，其中抗生素14种，有盐酸左氧氟沙星注射液、注射用阿莫西林钠克拉维酸钾、注射用哌拉西林钠舒巴坦钠(4:1)、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、注射用青霉素钠、注射用盐酸头孢吡肟等；心脑血管药10种，有前列地尔注射液、脑苷肌肽注射液、长春西汀注射液、注射用奥扎格雷钠等；中药9种，有疏血通注射液、注射用血栓通（冻干）、银杏叶提取物注射液、注射用七叶皂苷钠、注射用血塞通（冻干）、参麦注射液等；其他药物19种，有注射用奥美拉唑钠、注射用兰索拉唑、地塞米松磷酸钠注射液、注射用左卡尼汀等。61例合并用药中，只有2例注明换药时用生理盐水冲管。2.5ADR发生时间529例参芎葡萄糖注射液不良反应报告中，以“输液过程”作为不良反应发生时间描述的有223例；未描述发生时间的有9例；明确描述时间的有297例，其中最短2~3s，最长10d，86.2%的不良反应发生于30min内，见表4.1。表4.1297例参芎葡萄糖注射液ADR发生时间分布Table4.1Theoccurrencetimeof297ADRcasesofShenxiongglucoseinjection发生时间例数构成比0～≥5min6722.6%5～≥30min18963.6%30min～≥1h124.0%1h～≥1d175.7%1d～≥3d51.9%＞3d72.4%2.6累及器官或系统由于原始报表中ADR术语填写不规范等因素，流行病学分析系统无法准确45 重庆医科大学硕士研究生学位论文识别，造成累及器官或系统中的“其他”项比例较高（占33.1%），影响分析结果的准确性。故本研究事先对529例ADR报告进行ADR术语规范，再进行人工统计。877例次参芎葡萄糖注射液ADR/ADE共涉及9个器官或系统，62种临床表现；皮肤及其附件损害最为多见（34.1%），其次为全身性损害（19.2%）、呼吸系统损害（13.9%）等（表4.2）。表4.2参芎葡萄糖注射液ADR累及的器官或系统Table4.2organs/systemsinvolvedinADRofShenxiongglucoseinjection累及的器官或系统例次(%)主要的临床表现（例次）皮肤及其附件损害299(34.1)瘙痒（147）、皮疹（108）、多汗（23）、红斑疹（10）、荨麻疹（7）、斑丘疹（4）全身性损害168(19.2)过敏样反应（86）、寒战（19）、发热（18）、咽水肿（11）、疼痛（11）、面部水肿（4）、过敏性休克（3）、眶周水肿（3）、无力（3）、苍白（3）、胸痛（2）、过敏性紫癜（1）、高热（1）、生殖器瘙痒（1）、全身性水肿（1）、盗汗（1）、流感样症状（1）呼吸系统损害120(13.9)胸闷（44）、呼吸困难（23）、咳嗽（20）、气促（12）、咽喉痛（6）、喉水肿（6）、声嘶（5）、紫绀（2）、喘鸣（1）、呼吸窘迫综合征（1）消化系统损害117(13.3)恶心（55）、呕吐（37）、腹痛（13）、腹胀（4）、口干（3）、胃肠胀气（1）、嗳气（1）、牙痛（1）、唇炎（1）、唇干（1）心血管系统损害113(12.9)心悸（72）、潮红（32）、静脉炎（3）、血压降低（3）、心律失常（1）、血压升高（1）、血管异常（1）神经系统损害57(6.5)头晕（23）、局部麻木（12）、头痛（9）、畏寒（5）、发音困难（4）、失眠（2）、语言障碍（1）、意识模糊（1）用药部位损害1(0.1)注射部位反应（1）五官损害1(0.1)眼睑炎（1）肌肉骨骼系统损害1(0.1)关节痛（1）2.7ADR发生后的处理及转归529例ADR中,367例医师给予停药及吸氧、抗过敏、抗呕吐等对症支持治疗后，患者好转或痊愈；148例医师给予停药医嘱，未做其他处理，患者好转或痊愈；4例医师给予减慢滴速的处理后，患者症状好转或痊愈；10例医师未处理，患者能够耐受。ADR转归见图4.3。46 重庆医科大学硕士研究生学位论文图4.3参芎葡萄糖的ADR转归分布Figure4.3outcomeofADRcasesofShenxiongglucoseinjection3讨论本研究中92.4%ADR报告源于40岁以上人群，其中近半数为60岁以上老年患者，可能与以下因素有关：①老年患者是心脑血管类疾病的高发群体，而参芎葡萄糖的主要适应症是心脑血管类疾病，老年患者应用相对较多；②老年患者生理机能衰退，免疫力低下，药物代谢和清除减慢，易发生药物蓄积而导致不良反应；③老年患者往往患有多种疾病，用药品种多，药物间的相互作用也易引发不良反应。提示40岁以上人群需注意防范心血管疾病，尤其注意对60岁以上老年患者的用药监测，尽量减少ADR的发生。参芎葡萄糖注射液多用于脑供血不全、脑血栓形成、脑栓塞等闭塞性脑血管病以及冠心病等缺血性心血管疾病。ADR报告中的非闭塞性/缺血性心脑血管疾病不属于说明书中适应症，为超说明书用药。超说明书用药是指说明书规定的适应[43]症、给药方法、剂量或用药人群以外的用药，是一种有待证实的用途，其安全性和有效性并不明确。虽有相关研究显示，参芎葡萄糖注射液对骨折、高血压、[44-45]慢性阻塞性肺疾病等疾病均具有一定疗效，但由于样本量较小，且尚缺乏高质量的循证医学证据，以此为适应症使用参芎葡萄糖注射液的正确性还有待进一步研究验证。本研究中约34.2%属于超说明书用药，比例较高。分析可能与以下因素有关：①由于医学研究的迅猛发展，参芎葡萄糖药品说明书中的适应症范围可能存在一定滞后性；②目前我国相关卫生监督与管理部门均未对超说明书用药进行解释，更无相关法律法规对其界定和规范。故建议相关部门积极推进说明书建设，规范超说明书用药行为。本研究61例联合用药中，40例为60岁以上老年患者，只有2例注明了换药时用生理盐水冲管。随着年龄的增长，中老年人身体机能衰退，往往患有多种疾病，故临床应用参芎葡萄糖注射液时常联用抗生素、其他心脑血管药物和中药注47 重庆医科大学硕士研究生学位论文射剂。然而多种注射液并用，尤其是多种中药注射剂并用，使得体内成分更加复杂，药物不溶性微粒数和杂质增多，导致不良反应风险增大。且参芎葡萄糖相关的配伍资料较少，目前说明书中仅规定其不宜与碱性注射剂配伍使用，但万正兰[46]等报道，参芎葡萄糖与pH相当的五水头孢唑啉钠（弱酸性）混合后出现颗粒状物析出。提示临床宜单独使用参芎葡萄糖注射液，以免发生配伍禁忌；若必须配伍，可将拟配伍的药物进行预试验，初步确定有无肉眼可见的外观变化，或在换药时注意输液管的冲洗或更换新的输液器。由于报表填写不规范导致233例ADR发生时间描述不清，明确发生时间的有297例，其中86.2%发生在30min内，说明参芎葡萄糖所致ADR为速发型，且3例过敏性休克均发生于10~20min间，故应要求临床医务人员重点观察用药过程前30min内的临床表现。另外，有224例患者的报告中未涉及过敏情况，可见医务人员并未充分重视过敏史或上报质量有待提高，建议临床医师在诊疗时认真询问并详细记录患者过敏史，以备查询，尽量避免不良反应的发生。本研究ADR涉及的生产厂家主要为贵州景峰注射剂有限公司（460例）和吉林四长制药有限公司（13例），两个厂家的说明书中不良反应信息描述不同，前者表明未发现明显的毒副作用，曾有过敏反应、皮疹、瘙痒、心悸、胸闷、寒战、头晕、头疼、恶心、呕吐、胃肠道不适、过敏性休克、喉水肿的报道；而后者ADR信息相对较少，仅偶见皮疹。均与本研究统计到的临床表现数据有所差异。本文统计的大于30例次的不良反应临床表现依次为瘙痒、皮疹、过敏样反应、心悸、恶心、胸闷、呕吐、潮红；而且涉及的器官或系统广泛，主要累及皮肤及其附件、全身、呼吸、消化和心血管系统损害，甚至包括呼吸困难、过敏性休克、喉水肿、意识障碍等造成严重后果的不良反应。临床医务人员在应用期间时应注意对患者的观察，提前做好抗过敏、抗休克预防，将不良反应的损害降到最低。529例ADR报告中，近半（49.4%）为新的ADR，也从侧面反映出参芎葡萄糖注射液药品说明书中相关ADR信息缺乏。药品说明书是药品情况说明的重要文件，是临床医务人员用药的科学依据，建议生产厂家多方收集相关不良反应信息并加以分析，积极完善说明书。参芎葡萄糖注射液近年来ADR报告增多，临床应引起高度重视。医务人员在应用前应仔细询问过敏史；应用时注重辨证施治和个体化用药，严格掌握适应症，48 重庆医科大学硕士研究生学位论文同时多关注配伍禁忌信息；注重老年患者的用药监测；相关生产企业应积极收集ADR信息，及时完善说明书，以确保患者用药合理、安全、有效。49 重庆医科大学硕士研究生学位论文全文总结1ADR流行病学分析系统的应用前景虽然不宜简单的依据ADR报告数量的多少来判断某个药品的ADR发生率，但鉴于目前各药品品种ADR发生率未知的前提下，依据ADR报告的绝对数量来[47]初步评价该药品的安全性也不失为一种权宜之策。总体来看，基于ADR报告建立的流行病学分析系统对于数据信息的保存、查询、筛选、统计、分析等具有强大的功能，可显著提高研究效率，保证数据的准确性和研究质量，具有良好的推广应用前景。研究结果将为提高重庆市ADR监测工作质量，促进临床安全、合理用药，减少ADR的发生提供指导作用。同时，也为药品上市后再评价提供数据支持。2重庆市药品不良反应特点2009-2014年重庆市药品不良反应报告数量大，质量有所提高，但仍在部分信息缺项、填写不规范等现象，质量有待提高。109822例ADR报告中，60岁以上的老年患者比例最大。不良反应类型多为一般的ADR，新的和严重的ADR上报比例较低。静脉给药为ADR主要给药途径；涉及药物种类以抗感染药最多，亚类则以头孢菌素类较多，其ADR多表现为皮肤及其附件损害。严重ADR报告中以肿瘤用药ADR风险最大，其中肿瘤辅助用药核糖核酸Ⅱ的报告最多。总体ADR涉及药品以左氧氟沙星、头孢曲松钠较多，且注射用头孢曲松钠严重ADR报告的例次最多，应考虑对其重点监测。ADR主要累及器官或系统为消化系统症状、皮肤及其附件损害及全身症状；医疗机构为上报主体，药品生产和经营企业的上报率较低。3中药注射剂不良反应特点中药注射剂ADR主要累及60岁以上老年人和10岁以下儿童，不同年龄段存在性别差异。绝大部分ADR转归良好，但仍有部分基层医疗机构的死亡报告。超半数ADR报告为活血化瘀类药物所致，涉及药品以血塞通、炎琥宁、清开灵、香丹和参麦较多。严重ADR报告中超说明书现象较为严重，且患者年龄对原患疾病影响显著。近40%ADR报告累及皮肤及其附件和全身性损害，主要表现为皮疹、发热、寒战、过敏样反应等类过敏反应。50 重庆医科大学硕士研究生学位论文4参芎葡萄糖不良反应特点529例参芎葡萄糖注射液ADR报告中，男女性别比例相当，92.4%患者为40岁以上人群。86.2%的不良反应发生于30min内，为速发型ADR。近半数为新的ADR，严重ADR比例较高，但整体转归良好。ADR共累及9个器官或系统，以皮肤及其附件损害、全身性损害、呼吸系统损害和消化系统损害较为严重。34.2%报告属超说明书用药，联合用药多以抗生素和其他类中药注射剂为主。5研究中存在的问题本研究初步建立了ADR流行病学分析系统，但在研究过程中发现ADR报告及ADR上报系统仍存在许多问题：(1)ADR报告填写缺项：ADR报告中的每一项均有其特定的监测意义，然而本研究中存在缺项情况的报告较多，主要体现在ADR过程描述缺乏、药品通用名称、ADR术语、患者过敏史不详等，均给后续的ADR统计分析造成困难。(2)ADR术语填写不规范：规范化的ADR术语有利于提高ADR报告的信息利用度，同时也有利于管理机构的监管。本研究中ADR术语填写随意，多为习惯用语，难以与标准术语形成映射，导致ADR术语不规范的比例较大（归为其他类，高达24.26%）。这就会影响对不良反应情况的分析和反馈，降低了ADR报告的参考价值。一方面建议相关部门加大对ADR上报人员的专业知识培训，另一方面建议临床药师下临床共同参与ADR监测工作，保障ADR报表的规范性。(3)ADR企业上报比例低：药品生产企业是药品不良反应的重要源头，但本研究中药品生产和经营企业的上报积极性低，ADR报告比例仅1.38%，上报率严重不足。相关部门应强化不良反应法规宣传，完善相关法律法规建设，制定有效的奖惩机制，提高ADR上报主体的意识和责任心。(4)ADR发生时间不精确：ADR报表中对ADR发生时间仅要求精确到日，而又未设置其他项目填写ADR具体发生在用药后多长时间，目前各研究对ADR发生时间的统计只能从ADR过程描述中获得，但多以“输注过程”替代，造成ADR发生时间缺失。建议将ADR发生时间精确到具体的秒、分、小时或天。51 重庆医科大学硕士研究生学位论文(5)无药品所属类别信息：目前药品分类多按药理作用分类，但同一种药品可能起到多种药理作用。ADR报告中涉及药品的具体药理作用未知，在对ADR涉及药品种类统计时往往会造成重复统计，难以反映这类药物的真实ADR上报情况，建议在用药原因一栏增添药物的具体药理作用信息。(6)ADR过程描述未结构化：药品不良反应监测管理相关办法要求ADR过程描述需详细记载ADR发生过程的信息，包括“3个时间”---ADR发生时间、ADR干预时间和ADR结束时间；“3个项目”---ADR出现时的临床表现，动态变化过程中的症状以及ADR干预措施等。但未强制结构化在ADR报表中填写，故造成ADR过程描述信息不全，建议对ADR报表中的过程描述板块结构化，尽可能地详细记载ADR发展过程信息。(7)未对ADR/ADE予以分类：ADE为用药不当导致的药品副作用，包括不同输液瓶联合用药是否冲管、超适应症用药、滴速等信息，但上述信息在本研究资料中缺失，导致无法统计ADE的具体上报状况。建议ADR上报系统增添药品所致的不良反应是否属于不良事件的评价栏，便于不合理用药的监管。ADR流行病学系统虽然能帮助ADR监测人员快速的了解ADR的特点和规律，但仍存在一定的局限性：①由于ADR数据资料等不规范，造成系统可分析项目较少，后续应该注重增加ADR发生时间、ADE评价、单个累及器官或系统涉及药物的分析；②系统只能根据药品分类来查询，不能根据ADR名称查询；③系统与外部分析工具与SPSS等软件的衔接还未完成④研究结果的分析还较为浅显，有待进一步的挖掘与分析；⑤该系统只能知晓ADR上报率，无法确认ADR发生率。下一步研究将扩充流行病学系统的统计分析项目；加入ADR名称查询板块；联系软件开发人员后续对SPSS等外部分析软件的联用。与此同时着手建立医疗机构ADR自动监测系统，以医疗机构的电子病历等系统为基础，利用“触发器”技术，筛查患者的病程记录、医嘱、实验室检查等信息，自动发现可疑ADR并上报，弥补自发呈报系统漏报率高且不能确定ADR发生率的缺点，同时与ADR流行病学分析系统整合，可以实现ADR的全面监测研究，目前我课题组正在进行相关的开发研究。52 重庆医科大学硕士研究生学位论文参考文献[1]国家食品药品监督管理局,药品不良反应报告和监测管理办法（卫生部令第81号）[EB/OL].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/62621_7.html.2011-05-04.[2]刘亚利,吴泽知,向芳.71例肿瘤病人药物不良反应分析[J].中国医师杂志,2000,2(11):698-699.[3]杨焕.国内外药物不良反应监测发展概况[J].中国临床药理学杂志,2009,25(1):75-78.[4]EtminanM,SamiiA.PharmacoepidemiologyI:areviewofpharmacoepidemiologicstudydesigns[J].Pharmacotherapy,2004,24(8):964-969.[5]HugBL,WitkowskiDJ,SoxCM,etal.AdversedrugeventratesinsixcommunityhospitalsandthepotentialImpactofcomputerizedphysicianorderentryforprevention[J].JGenInternMed.2010,25(1):31-38.[6]Carrasco-GarridoP,deAndrésLA,BarreraVH.etal.Trendsofadversedrugreactionsrelated-hospitalizationsinSpain(2001-2006)[J].BMCHealthServRes,2010,13(10):287.[7]黄堪瑜,陈俊玲,张业象,等.商业智能技术在药品不良反应监测信息分析中的应用[J].今日药学,2011,6(21):384-387.[8]LindquistM，StahlM，BateA，etal.AretrospectiveevaluationofadataminingapproachtoaidfindingnewadversedrugreactionsignalsintheWHOinternationaldatabase[J].DrugSafety,2000,23(6):533-542.[9]郭剑非,雷静,岳晓萌,等.如何利用观察性医药数据库进行药物流行病学的安全风险管理研究[J].药物流行病学杂志,2015,24(2):83-93.[10]HanKA,PlattR.HarvardPilgrimhealthCare/HarvardVanguardMedicalAssociates[A].In:StromBL.Pharmacoepidemiology[M].3rded.NewYork:Wiley,2000.285-294.[11]吴嘉瑞,张冰.基于数据库分析的中药注射剂不良反应流行病学特点研究[J].中国新药与临床药理,2009,1(20):87-90.[12]古明,马世平,王孝亮.中国药物不良反应信息数据库建设的研究与实践[J].现代情报,2010,6(30):57-60.[13]史忠直.知识发现[M].北京:清华大学出版社.2002:8.53 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重庆医科大学硕士研究生学位论文文献综述药物流行病学在不良反应监测中的应用摘要：本文综述药物流行病学在不良反应监测中的具体应用，包括ADR信号挖掘、因果关系评价及论证；并简单介绍我国药品不良反应监测工作，旨在为相关研究者提供参考，促进药物流行病学在不良反应监测工作的发展。关键词：药品不良反应，药物流行病学，监测，因果关系ApplicationofpharmacoepidemiologyinadversedrugreactionmonitoringAbstract:Thisarticlereviewstheapplicationofpharmacoepidemiologyintheadversedrugreactionsmonitoring,includingADRsignalmining,causalityassessmentandargumentation;andbrieflyintroducesthemonitoringofadversedrugreactionsinourcountry.Inordertoprovidereferenceforrelatedresearch,promotethedevelopmentofpharmacoepidemiologyinADRmonitoring.Keywords:AdverseDrugReaction;Pharmacoepidemiology;Monitoring；Causality1药品不良反应与药物流行病学药品不良反应（adversedrugreaction,ADR）危害患者生命安全，加重患者医[1]疗负担，造成医药资源浪费，引发社会不和谐因素。积极开展ADR监测工作，可最大化的避免患者用药风险，而药物流行病学不仅可以评价药品与ADR之间的关系，还能寻找和评估ADR的危险因素，是ADR监测中不可或缺的重要研究方法。药物流行病学(pharmacoepidemiology,PE)通过运用临床药理学与流行病学的原[2]理和方法，研究人群中药物的利用及其效应。提出PE至今30多年间，已涉及[3-4]ADR的监测、药物警戒、药效学、药物经济学、循证药学等研究，其中ADR57 重庆医科大学硕士研究生学位论文的监测扩展到医疗器械、疫苗、血液制品等方面，如国家药监局开辟医疗器械药品不良事件上报专用系统，疫苗和血液制品的重点监测；药物警戒更是涵盖了药品从研发、上市到上市后再评价的全过程，如国家药监局定期发布药物警戒快讯；而在循证药学中的应用，则为药效学、药物经济学等评价起到了巨大的推进作用。2药物流行病学在ADR监测中的应用根据研究目的不同，ADR监测中应用的药物流行病学研究方法亦有差异。除传统的原始研究与二次研究的研究方法外，还有利用现代科技的数据信息挖掘理论，其在ADR监测中的具体应用主要体现在以下几个方面：2.1ADR信号挖掘2.1.1病例报告病例报告（CaseReport）是指在ADR监测过程中，通过自发呈报系统等方式上报临床用药过程中出现的ADR病例的研究方法。这种方法简便易行，涉及面广，在发现罕见ADR信号等方面有重要的作用，目前美国、加拿大、中国等均有相应[5-7]的自发呈报系统来收集ADR病例报告。近年来，通过自发呈报系统确认的ADR[8][9]信号有泰利霉素的肝毒性、瑞加德松引起的心肌梗塞、奥美沙坦引起严重肠病[10]风险等，这对减少药源性损害发生起到很好的预警作用。然而，病例报告由于没有对照组研究，存在一定的偏倚性，尤其是在我国，各级医疗机构对ADR呈报态度讳莫如深，病例报告多停留在已知的、易于发现和诊断的ADR症状，在此数据上分析更易得到偏倚性结果。2.1.2生态学研究生态学研究（EcologicalStudy）是指在群体的水平上研究某种因素与疾病之间的关系，有生态比较研究与生态趋势研究两种。在发现ADR信号中的应用，生态比较研究主要是描述服用某种药物者发生的疑似ADR症状在不同地区的分布，而生态趋势研究则侧重于连续观察药物暴露前后和与疑似ADR发病率之间的关系，通过比较来判断此类疑似ADR是否为药物因素导致。上世纪60年代出现的“反应[11]停”事件，其销售量与短肢畸形例数的在时间分布上关系密切，就是通过生态趋势研究得出。但由于生态学研究室基于群体的研究，对于个体情况无从了解，故在ADR信号检测上只提供群体水平的分析线索，最终定性的结论仍需依靠其他研58 重庆医科大学硕士研究生学位论文究方法。2.1.3数据挖掘数据挖掘（DataMining）是从大量数据中挖掘中潜在的、未知的信息和知识，[12]为职能部门提供决策性建议。本研究方法的关键是建立大型的ADR相关数据库，目前有ADR监测数据库（如我国的ADR自发呈报系统中的病例报告数据库）和医疗记录数据库（如美国的Medibase数据库）。数据挖掘可在自发呈报系统中通过回归分析、决策树等方法建立分析模型，挖掘ADR预警信息。同时通过与电子医疗记录结合，利用触发器技术，还可以实现主动发掘和预测ADR，实现ADR挖掘到统计分析的一体化。欧洲药物管理局利用此技术，综合多国医学数据库建[13]立ADR分析平台（EU-ADR），Ferrajolole等利用此平台发现药物性肝损害ADR信号1015个，可疑药物20个，对临床用药有一定的指导作用。2.2ADR因果关系关联2.2.1病例对照研究病例对照研究（CaseControlStudy）又称回顾性研究，在药物流行病学研究中，常以发生ADR患者为病例组，未发生ADR为对照组，比较两组的既往药物暴露史，判断药物与ADR间是否存在关联。常用于评价罕见或者需要长时间才能发生的药品不良反应，尤其适用于ADR报表数量多的数据库，若同时知晓既往药物的[14]暴露情况，就可以对可疑因素进行初步的验证。如卞蓉蓉等提取江苏省药品不良反应监测中心报表数据，利用病例对照研究方法对药源性心律失常的影响因素进行分析研究，得出维生素类药物、呼吸系统药物、心血管用药等药物可能是ADR的诱导因素。2.2.2队列研究队列研究（CohortStudy）是指将研究对象按是否暴露于某种危险因素分为暴露组与未暴露组，然后观察一定时间内两组发病率或死亡率的差异，在不良反应研究中，主要用于追踪服药组与未服药组ADR的发生情况，以判断该药物与ADR[15][16]的因果关系。分为①前瞻性队列研究，丁峰等对参麦注射液用药患者及正常患者进行多中心、前瞻性研究，观察其不良反应的相关危险因素，通过整合得到ADR发生率的预测公式，方便临床医生临床用药时进行实时监护和调整用药方案；[17]②回顾性队列研究，即根据已有记录对观察对象按暴露因素分组，Roumie等利59 重庆医科大学硕士研究生学位论文用回顾性队列研究方法研究糖尿病患者中二甲双胍加用胰岛素对比二甲双胍加用磺脲类与ADR(心血管事件)之间的关系。前瞻性队列研究适用于短时间内可能暴露的不良反应或怀疑药物证据不明的，具有医学伦理学要求；而回顾性队列研究适用于暴露或研究时间较长的ADR研究，且无伦理学问题。总体来看，与病例对照研究相比，队列研究可计算出药品不良反应的发生率，直接评估其危险程度，还减少了结果偏倚，因此，研究结果的可信度更高。2.3强化因果关系论证力度[18]系统综述（SystematicReview）和Meta分析（Meta-analysis）均是针对某一特定问题，通过系统地评价、分析既往研究成果，得出相应的循证结果，这个结果往往被视为Ⅰ级证据(最高级别)。在ADR监测中，这类二级研究方法往往用于ADR因果关系论证力度的强化。尤其在药物疗效与安全性等存在质疑，且缺乏大样本随机对照试验的情况下，系统综述，尤其是Meta分析更能起到增强统计学[19][20]检验效能的作用。如儿童这类特殊人群用药安全性试验相对缺乏，梁毅等通过Meta分析方法评价了儿童口服尼美舒利的安全性，强化了肝酶升高等ADR与尼美舒利的关联程度，对各国药物监督管理机构正确评估尼美舒利风险、修改说明书适应证、ADR信息等均提供了有力的证据。3我国药品不良反应的监测我国ADR监测实行自发呈报方式，各级医疗机构、药品生产/经营企业按照《药品不良反应报告和管理办法》中相关规定，均通过国家药品不良反应监测系统逐级、定期将ADR呈报给各区级、省级的ADR监测中心，最后由国家药品不良反应监测中心汇总并发布相关年度警示信息。我国人口众多，通过ADR自发呈报收集的ADR报表数量多，仅2014年全国药品不良反应监测网络共收集到报告132.8万份，年百万人口的平均上报数量达[21][22]991份。但报表质量较低，且漏报率较高，尤其是报告中新的、严重的ADR上报率较低，无法形成有效的预警模式；报告数量都集中在10-12月，月底冲击上报现象较为严重；大部分ADR报告源于医疗机构，而作为药物的源头，药品生产和经营企业上报率极低。另一方面，国家队ADR上报规范性要求不够，填报随意、缺乏详细信息；海量的ADR报告中获得有利的信息的途径局限，时效性不强。60 重庆医科大学硕士研究生学位论文为提高我国ADR监测的整体水平，我国学者陆续进行相关研究。2009年，解放军总医院药品保障中心成功研发了对接医院信息系统（HospitalInformationSystem，HIS）的ADR报告系统，首次实现了ADR自动监测，并利用其自动监测[23-24]住院患者药物热、药物性肝损伤等药品不良反应。基于HIS系统的ADR自动监测研究目前已在上海、江西、重庆等地开展，2015年国家药品不良反应中心成[25]功完成HIS系统与ADR系统的对接需求调研，拟在全国开展ADR自动监测。随着ADR自动监测的开展，相应的ADR报告会大大增加，而针对海量ADR数据有效利用的问题，吴嘉瑞等通过检索文献，收集中药注射剂ADR报道个案，[26]建立了中药注射剂的ADR报告数据库，分析清热类、活血化瘀类等中药注射剂[27-28][29-30]不良反应流行病学特点。山东、上海等地也在积极建立药品不良反应数据库，并对其ADR信号进行挖掘分析。但这些都基于医疗机构上报的ADR，对于企业ADR板块目前还处于空白，我国相关监管机构应积极督促企业落实安全风险主体意识，以提高制药企业ADR报告比例。4展望我国药物流行病学研究起步较晚，与欧美等发达国家相比，在技术、规模等方面均存在一定差距，但我国人口众多，在建立大型药物流行病学数据库方面有着巨大的优势。药物流行病学研究方法的不断扩展也为ADR监测提供了更广阔的思维，同时，随着我国ADR监管力度的加强，特殊人群用药监测数据库、药物流行病学分析数据库、电子病历联动系统等的开发和应用，均给ADR监测带来福音。未来药物流行病学的发展不仅要探索出更多适宜ADR研究的方法，更要注重实践积累和改进，以适应ADR研究所需。61 重庆医科大学硕士研究生学位论文参考文献[1]RottenkolberD,HasfordJ,StausbergJ.CostsofadversedrugeventsinGermanhospitals—amicrocostingstudy[J].ValueHealth,2012,15(6):868-875.[2]周元瑶.药物流行病学.北京：中国医药科技出版社,1996:1-13.[3]HennessyS,LeonardCE,GagneJJ,etal.Pharmacoepidemiologicmethodsforstudyingthehealtheffectsofdrug–druginteractions[J].ClinPharmacolTher,2016,99(1):92-100.[4]詹延思.药物流行病学理论和方法的发展[J].北京大学学报(医学版),2013,45(3):343-346.[5]FoodDrugAdministration.CenterforDrugEvaluationandResearch,FoodandDrugAdministration[R].Rockville,Maryland.2001.11-13.[6]HealthCanada.AdverseDrugReactions:CanadianAdverseDrugReactionMonitoringProgram.[EB/OL].http://www.hc-sc.gc.ca/index-eng.php.[7]国家食品药品管理总局药品评价中心,国家药品不良反应监测系统[EB/OL].http://www.adrs.org.cn/sso/login.[8]ChenY,GuoJJ,HealyDP,etal.Riskofhepatotoxicityassociatedwiththeuseoftelithromycin:asignaldetectionusingdataminingalgorithms[J].AnnalsofPharmacotherapy,2008,42(12):1791-1796.[9]FoodandDrugAdministration.PotentialSignalsofSeriousRisks/NewSafetyInformationIdentifiedbytheFDAAdverseEventReportingSystem(FAERS)[EB/OL].http://www.fda.gov/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/surveillance/adversedrugeffects/ucm082196.htm.2016-02-05.[10]Rubio-TapiaA,HermanML,LudvigssonJF,etal.Severespruelikeenteropathyassociatedwitholmesartan[J].MayoClinProc,2012,87(8):732-738.[11]周颖.反应停致短肢畸形事件[J].药物不良反应杂志,2010,12(5):335-337.[12]王玲,陈中,陈安.数据挖掘的定性分析法在药品不良反应监测中的应用[J].中国药事,2010,24(8):740-743.[13]FerrajoloC,ColomaPM,VerhammeKM,etal.Signaldetectionofpotentiallydrug-inducedacuteliverinjuryinchildrenusingamulti-countryhealthcare62 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