血管源性的脑白质病变与认知功能障碍的相关性研究

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学校代码：10286分类号：R741密级：公开UDC：616学号：153934临床医学硕士学位论文血管源性的脑白质病变与认知功能障碍的相关性研究研究生姓名：高圆圆导师姓名：徐运申请学位类别临床医学硕士学位授予单位东南大学专业名称临床医学论文答辩日期2018年05月22日研究方向神经病学学位授予日期2018年06月20日答辩委员会主席张峻峰评阅人闫福岭、高隽2018年05月25日 硕士学位论文血管源性的脑白质病变与认知功能障碍的相关性研究专业名称：神经病学研究生姓名：高圆圆导师姓名：徐运 StudyontheRelationshipbetweenWhiteMatterLesionsofVascularOriginandCognitiveImpairmentADissertationSubmittedtoSoutheastUniversityFortheAcademicDegreeofMasterofMedicineBYGaoYuanyuanSupervisedbyProfessorXuYunMedicalSchoolSoutheastUniversityMay2018 东南大学学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名：日期：东南大学学位论文使用授权声明东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆、《中国学术期刊（光盘版）》电子杂志社有限公司、万方数据电子出版社、北京万方数据股份有限公司有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可以公布（包括以电子信息形式刊登）论文的全部内容或中、英文摘要等部分内容。论文的公布（包括以电子信息形式刊登）授权东南大学研究生院办理。研究生签名：导师签名：日期： 中文摘要中文摘要血管源性的脑白质病变与认知功能障碍的相关性研究目的脑白质病变（Whitematterlesions,WMLs）和腔隙性脑梗死（Lacunarinfarction,LI）是脑小血管病（Cerebralsmallvesseldisease,CSVD）典型影像学表现。随着全球老龄化进程的加速及神经影像技术的发展，WML发病率逐渐升高，且随着年龄的增长显著增加。其与认知功能障碍的关系尚不清楚，本研究采用白质高信号分割工具包（WisconsinWhiteMatterHyperintensitiesSegmentationToolbox,W2MHS），自动提取并标记WML，自动分区计算WML的体积，研究不同程度、不同部位WML对患者认知功能的影响，并探索WML伴LI患者认知功能的特点，从而提高相关领域人员对WML相关性认知功能障碍的认识，为临床早期防治提供理论依据。方法连续性入组2017年1月至2017年12月于南京鼓楼医院神经内科门诊及住院部就诊的50岁以上，符合入排标准的WML患者125例，WML-LI患者57例，正常对照组30例，收集年龄、性别等相关危险因素及其他临床资料，完善头颅磁共振检查及神经心理学评估。采用W2MHS软件包基于三维T1加权成像（Three-dimensionalT1weightedimaging,3DT1WI）及三维液体衰减反转恢复序列（Three-dimensionalFluidattenuatedinversionrecovery,3DFLAIR）自动提取并标记WML，自动分区计算WML体积。以WML体积定量的三分位数为界将患者分为轻度WML组42例、中度WML组42例和重度WML组41例。根据WML累及部位，将单纯WML组分为室周脑白质病变（Periventricularlesions,PVL）组38例和深部脑白质病变（Deepwhitematterlesions,DWML）组13例。分析不同程度、不同部位及合并LI的WML对患者认知功能及各认知领域的影响。结果1、与正常对照组相比，中、重度WML组患者年龄更大，血同型半胱氨酸更高，差异有统计学意义（P<0.05）；2、WML严重程度与认知功能障碍的患病率呈正相关，轻、中、重度WML组患者认知功能障碍的患病率分别为45.23%、59.52%、73.17%，校正年龄后，具有显著的统计学差异（P=0.035）；3、校正年龄后，轻度WML组与正常对照组患者相比，在TMT-B的用时及语言能力分项I 中文摘要的得分上有显著统计学差异（P<0.05），中、重度WML组与正常对照组患者相比，在TMT-A、TMT-B的用时及语言能力分项的得分上有显著统计学差异（P<0.05）；4、室周WML组患者的语言能力、定向力得分显著低于正常对照组（P<0.05），且TMT-A、TMT-B连线测试的用时显著长于正常对照组（P<0.05）；深部WML组与正常对照组相比，只有计算力分项的得分显著偏低（P<0.05）；5、与正常对照组相比，WML-LI组患者MoCA总分、抽象思维、语言能力分项的得分均显著偏低（P<0.05），并且TMT-A、TMT-B、StroopC的用时更长，差异有统计学意义（P<0.05），但与WML组患者相比只发现抽象思维分项的得分具有显著统计学差异（P<0.05）。结论1、年龄、血同型半胱氨酸与脑白质病变的程度相关；2、脑白质病变的程度与认知功能障碍的患病率及严重程度呈正相关，主要以执行功能和语言功能损害为主；3、脑白质病变部位不同，损害的认知领域也不同，与深部脑白质病变相比，室周脑白质病变对患者认知领域的损害更广，尤其是执行功能方面；4、合并腔梗的脑白质病变患者存在语言、抽象思维及执行功能等多个认知领域损害，但只有抽象思维方面与单纯脑白质病变组患者存在显著的差异。关键词脑小血管病，血管源性的脑白质病变，腔隙性脑梗死，认知功能障碍，脑白质体积II 英文摘要AbstractStudyontheRelationshipbetweenWhiteMatterLesionsofVascularOriginandCognitiveImpairmentObjectiveWhitematterlesions(WMHs)andlacunarinfarctions(LIs)arethetypicalMagneticResonanceImaging(MRI)representationsofcerebralsmallvesseldisease(CSVD).Alongwithspeedyincreaseoftheagedpopulationandthedevelopmentofneuroimagingtechnique,theincidenceofWMLsishigher,buttherelationshipbetweenWMLsandcognitiveimpairmentisstillnotclear.ThisresearchadoptedWisconsinWhiteMatterHyperintensitiesSegmentationToolbox(W2MHS)toautoextractandmarkwhitematterlesionsandcalculatethevolumeofWMLsindifferentareas.ThecharacteristicsofcognitivefunctioninpatientswithWMLsindifferentextentsanddifferentlocationswillbeinvestigated.Besides,thecharacteristicsofcognitivefunctioninthepatientswithbothWMLandLIwillbestudied.ExpectingtoraiseawarenessofWML-relatedcognitiveimpairmentforpersonsinrelatedfieldsandprovidetheoreticalbasisforearlyclinicalpreventionandtreatment.MethodsThisstudyrecruitedcontinuouslythepatientsoverage50whomettheinclusioncriteriainthedepartmentofNeurologyofAffliatedDrumTowerHospitalofNanjingUniversityMedicalSchoolfromJanuary2017toDecember2017,whichrecruited125patientswithWML,57patientswithWML-LIand30healthysubjectsincontrolgroup.Therelatedriskfactorssuchasage,sexandotherclinicaldatawerecollected．BrainMRIandneuropsychologicaltestswereconducted．ThisstudyadoptedW2MHStoautoextractandmarkwhitematterlesionsandcalculatethevolumeofWMLsbasedon3DT1WI(Three-dimensionalT1weightedimaging,3DT1WI)and3DFLAIR(Three-dimensionalFluidattenuatedinversionrecovery,3DFLAIR).ThepatientsweredividedintothreegroupsaccordingtoWMLvolume:WML-mildgroupwith42subjects,WML-moderategroupwith42subjectsandWML-severegroupwith41subjects.ThenaccordingtothelocationofWMLs,thepatientsintheWMLgroupweredividedintoperiventricularlesions(PVL)groupwith41casesanddeepwhitematterlesions(DWML)groupwith39cases.Next,theeffectonthecognitionfunctionoftheWML-LIandthedifferentextentsandIII 英文摘要locationsoftheWMLswereevaluated.ResultComparedwiththenormalcontrolgroup,patientsinmoderateandsevereWMLgroupswereolderandhigherbloodhomocysteine,thedifferencehasstatisticsmeaning（P<0.05）.TherewasapositivecorrelationbetweentheseverityofWMLandtheprevalenceofcognitiveimpairment.Theprevalenceofcognitiveimpairmentinmild,moderateandsevereWMLgroupswere45.23%,59.52%and73.17%respectively,andtherewasstatisticallysignificantdifference(P=0.035)afteradjustmentforage.TherewassignificantdifferenceinthetimeofTMT-B(TrailmakingtestB,TMT-B)andthescoresoflanguagebetweenmildWMLgroupandnormalcontrolgroup(P<0.05)afteradjustmentforage.Inaddition,therewassignificantdifferenceinthetimeofTMT-A,TMT-Bandthescoresofthelanguageamongmoderate,severeWMLgroupandnormalcontrolgroup(P<0.05).Thescoresoflanguage,calculationweresignificantlylowerinperiventricularlesionsgroupthanincontrolgroup,whilethetimeofTMT-A,TMT-Bweresignificantlylonger(P<0.05).Inthedeepwhitematterlesionsgroup,onlythescoresofcalculationwassignificantlylowerthanthenormalcontrolgroup.Comparedwiththenormalcontrolgroup,thescoresoftotalMoCA,abstractthinkingandlanguagewerelowerintheWML-LIgroups,whilethetimeofTMT-A,TMT-BandStroopCwerelonger,therewasstatisticallysignificantdifference(P<0.05).TherewassignificantdifferenceinthescoresofabstractthinkingbetweenWMLgroupandWML-LIgroup(P<0.05).Conclusion:1.Degreeofcerebralwhitematterlesionsassociatedwithageandbloodhomocysteine;2.WMLswerepositivelyassociatedwiththeprevalenceandthedegreesofcognitiveimpairment,WMLsmainlydamagetheexecutiveandlanguagefunctions;3.DifferentlocationsofWMLshavedifferentinfluenceoncognitivedomains,comparedwiththedeepwhitematterlesions,theperiventricularlesionshasmoreeffectsoncognition,especiallyonexecutivefunction.4.Thelanguagefunction,abstractthinkingandexecutivefunctionwereimpairedinpatientswithbothWMLandLI,butonlythescoresofabstractthinkinghadsignificantdifferencebetweentheWMLgroupandWML-LIgroup.Keywords：cerebralsmallvesseldisease,whitematterlesionofVascularOrigin,lacunarinfarction,cognitiveimpairment,thevolumeofwhitematterlesionsIV 目录目录中文摘要.....................................................Ⅰ英文摘要.....................................................Ⅲ目录........................................................Ⅴ中英文缩略词表...............................................Ⅵ前言........................................................1文献综述.....................................................3资料与方法...................................................10结果........................................................16讨论........................................................23结论........................................................27致谢........................................................28参考文献.....................................................29附录........................................................35作者简介.....................................................47V 中英文缩略词表主要中英文缩略词表缩略词英文全称中文全称ADAlzheimer’sdisease阿尔兹海默病CMBsCerebralmicrobleeds脑微出血CSVDCerebralsmallvesseldisease脑小血管病CTComputertomography计算机断层扫描3DFLAIRThree-dimensionalFluidattenuated三维液体衰减反转恢复序列inversionrecovery3DT1WIThree-dimensionalT1weightedimaging三维T1加权成像DWMLDeepwhitematterlesions深部脑白质病变HAMAHamiltonanxietyscale汉密尔顿焦虑量表HAMDHamiltondepressionscale汉密尔顿抑郁量表LALeukoaraiosis脑白质疏松LILacunarinfarction腔隙性脑梗死MMSEMinimentalstateexamination简明精神状态检查量表MoCAMontrealcognitiveassessment蒙特利尔认知功能评估量表MRAMagneticresonanceangiography磁共振血管成像MRIMagneticresonanceimaging磁共振成像PVLPeriventricularlesions室周脑白质病变RFRandomforest随机森林SCWTStroopcolorwordtestStroop色词测试SVMSupportvectormachines支持向量机TMTTrailmakingtest连线测试T2WIT2-weightedimagingT2加权像VCIVascularcognitiveimpairment血管性认知障碍W2MHSWisconsinWhiteMatterHyperintensities白质高信号分割工具包SegmentationToolbox,W2MHSWMLsWhitematterlesions脑白质病变VI 前言前言脑小血管病（Cerebralsmallvesseldisease,CSVD）是指颅内小动脉、微动脉、[1]毛细血管及小静脉病变所致临床、影像、认知及病理表现的综合征，占全部缺[2]血性卒中病因的25%-30%，是血管性痴呆最重要的病因。临床表现多样，以缺血或出血性卒中、认知功能障碍、精神情感异常及尿便障碍等为主。其中认知功能障碍为CSVD最常见且最重要的临床表现，因其发病隐匿，进展缓慢，严重威胁着中老年人群的生活质量，带来沉重的社会负担，早期发现和预防至关重要[3]。CSVD常见的影像学表现为脑白质病变（Whitematterlesions,WMLs）、腔隙[4]性脑梗死（Lacunarinfarction,LI）、脑微出血（Cerebralmicrobleeds,CMBs）等。[5]脑白质病变是由加拿大神经病学专家Hachinski等于1986年提出的影像学诊断术语，在计算机断层扫描（Computertomography,CT）上呈低信号，头颅磁共振成像（Magneticresonanceimaging,MRI）的液体衰减反转恢复序列（Fluidattenuatedinversionrecovery,FLAIR）及T2加权像（T2-weightedimaging,T2WI）上呈高信号，T1加权像(T1-weightedimaging,T1WI)上呈等信号或稍低信号，但较脑脊液信号高。根据病变部位不同，可分为室周脑白质病变（Periventricular[6]lesions,PVL）和深部脑白质病变（Deepwhitematterlesions,DWML）。随着全球老龄化进程的加速及神经影像技术的发展，WML发病率逐渐升高，且随着年[7]龄的增长显著增加，一项横断面的研究，共纳入了1077例60-90岁伴或不伴[8]有痴呆的患者，统计分析发现WML患病率高达95%。Launer等对血管性认知障碍的人群进行研究发现，2/3的患者合并WML，除此之外，89%的阿尔茨海默[9]病(Alzheimer’sdisease，AD)患者、85%的路易体痴呆患者可发现DWML，WML已成为一个不容忽视的公共卫生及临床问题。近年来越来越多的研究发现WML与认知功能障碍密切相关。Pantoni对16项关于WML与认知功能关系的研究进行综述显示，所有研究均证实WML与血[2]管性认知功能障碍具有相关性。Yan等对60例合并WML或LI的血管性痴呆[10]患者分析发现，WML是血管痴呆患者认知功能障碍的独立危险因素。其所致的认知功能障碍主要表现为信息处理速度减慢、执行功能下降，延迟回忆能力下[11]降和定向力、计算力减退等。WML引起认知功能障碍的确切发病机制目前还1 东南大学硕士学位论文尚不清楚，主要包括前额叶-皮质下联络纤维受损学说及白质中神经调质系统投[12]射通路紊乱学说。目前国内外对WML相关性认知功能障碍尚无明确结论，仍[13]处在探索阶段，存在很多争议。Mortamais等总结发现无论是基于人群还是基[14]于医院的研究都显示WML与认知功能下降有关；而Schmidt等则认为WML与认知功能下降无明显相关性，需要进一步的研究证实。WML严重程度和认知[15]功能障碍的关系也存在争议，Boone等研究显示WML严重程度对认知功能的[16]影响存在阈值效应，而Vannorsdall等则发现相反的结果，这种分歧可能来自于WML评估方法的不统一。除此之外，WML病变部位与认知功能障碍的关系[17]也无明确的结论。Tullberg等认为认知功能障碍与WML部位无关，而与病变[18]体积有关；而Bowler则认为单纯测量WML体积不如病变部位更能反映认知功能情况，WML病变部位不同对认知功能的影响也有差异。除此之外，WML[17]常与LI相伴，二者与认知功能障碍的关系也存在争议，Vermeer等研究显示LI可增加患者认知功能障碍和老年痴呆的风险，但也有研究与其持相反的观点。虽然关于WML与认知功能障碍的研究很多，但结果都不统一，分析其原因可能与WML测量方法的不一致有关。目前应用影像学技术测量WML的方法主要包括定性和定量两种，定性即视觉评估法，优点是简便、快捷、易于操作，但是主观的成分较大，不同研究人员可能得出不同的评定结果，存在很大的异质性。相[18]比之下，计算机积定量法消除了主观因素，更为客观、可靠和敏感，但是目前国内采用定量法评估WML体积的研究并不多。基于上述问题，本研究采用威斯康辛州阿尔茨海默病研究中心（WisconsinAlzheimer'sdiseaseresearchcenter）支持开发的白质高信号分割工具包（W2MHS），自动提取并标记脑白质病变，自动分区计算白质病变体积，避免因视觉评估方法不同所造成的误差。以白质病变体积的三分位数为界对不同程度和不同部位的WML进行分组，通过多项神经心理学量表，尽可能全面的评估受试对象的认知水平，进而探索WML的严重程度与认知功能障碍的关系；分析不同部位的WML对患者认知领域的影响；简单分析WML伴LI患者认知功能的特点，从而提高相关领域人员对WML相关性认知功能障碍的认识，加强医务工作者及患者对WML早期诊断和预防的意识，提高老年人群的生活质量，降低认知功能障碍、痴呆等疾病的发生风险。2 文献综述文献综述脑白质病变与血管性认知障碍的相关研究进展脑白质病变又被称为脑白质高信号（Whitematterhyperintensities,WMHs）及脑白质疏松（Leukoaraiosis,LA）是一个影像学诊断术语，1986年由加拿大神[5]经病学家Hachinski等首先提出。在头颅CT上呈低信号，头颅MRI的T2加权像或FLAIR序列上呈高信号，T1加权像上呈等信号或稍低信号，但不低于脑脊液的信号强度。目前认为WML与年龄相关，多于老龄化过程中出现，55岁后WML患病率急剧上升，从11%上升至64岁时的21%，82岁时WML患病[21-22]率高达94%。近年来越来越多的研究证实，WML与血管性认知障碍（Vascularcognitiveimpairment,VCI）密切相关，且WML严重程度与认知功能下降呈正比[13]。VCI是导致痴呆的重要病因之一，严重影响患者社会能力及日常生活能力，降低其生活质量，已经成为一个全球性公共卫生问题。本文就WML的病理、发病机制、相关危险因素及其与VCI的关系作一综述，以期为临床防治工作提供参考。1病理学改变脑白质主要由胶质细胞、神经纤维轴突、髓鞘和血管组成。WML的病理学改变主要包括小胶质细胞和星形胶质细胞活化、增生，少突胶质细胞丢失和减少，弥漫性髓鞘肿胀或脱失、轴索损伤等。内皮细胞功能障碍及皮层神经元缺失也被[23-24]认为在WML的病理变化中发挥了重要作用。根据部位不同，脑白质可分为由致密短回路U形纤维组成的皮质下深层白质和由长联合纤维组成的脑室周围白质。不同部位WML病理学基础也不同，PVL主要表现为脑室角帽状病灶和脑[25]室周围线状或月晕状病灶，其病理学基础主要为髓鞘水肿，在该区域可发现室管膜线样结构破坏和胶质增生，以小胶质细胞增生为主，提示炎症机制可能参[26]与发病，病变区域周围可出现髓鞘脱失。DWML可分为点状、斑片状和融合[25]病灶，皮质下点状病灶主要与小动脉周围间隙扩大、动脉壁透明样变、周围[27]脑组织及髓鞘脱失相关，多属于非缺血性改变。斑片状或融合病灶则表现为不同程度的胶质细胞增生、髓鞘脱失及神经纤维密度下降，多属于缺血性改变。[28]随着缺血加重，病灶可向梗死转化，可发现病灶周围小血管迂曲、血管密度3 东南大学硕士学位论文减少。2发病机制2.1WML发病机制WML的确切发病机制目前还尚不清楚，可能与各种原因所致脱髓鞘、轴索损伤、缺血性低灌注、静脉胶原沉积、血脑屏障破坏、氧化应激与炎症反应以及遗传因素有关。2.1.1缺血性低灌注目前WML的发病机制中被广为接受的是缺血性低灌注学说。侧脑室旁白质的血供主要来源于室管膜下动脉的纹状体动脉或脉络膜动脉的终末分支，与大脑表面的穿支血管吻合稀疏或缺如。当发生脑缺血性低灌注时，该区域最易受累。而皮层下深部白质主要是由颅内小动脉及深穿支动脉供血，处于动脉供血的分水岭区。当血管危险因素作用于上述血管时，可发生管壁增厚、管腔狭窄，导致缺[29]血，进而引起WML。相关研究表明颈动脉壁增厚与WML显著相关，并且脑[30]白质病变区域的脑血流量较正常脑白质区域显著降低。2.2.2静脉胶原沉积胶原沉积可导致颅内静脉管腔狭窄，静脉回流受阻，从而引起静脉压增高。长期持续性脑静脉压增高可导致下游静脉流出减少，脑灌注减少，静脉缺血，微血管结构改变，血管源性水肿，内皮功能障碍，血脑屏障破坏，脑血流自主调节功能障碍，进而引起WML。2.2.3血脑屏障破坏颅内小动脉透明样变及静脉胶原沉积可引起血脑屏障破坏，进而导致血浆蛋白渗透至血管周围间隙。Ueno等发现脑白质病变的大鼠模型中存在蛋白酶和免[31]疫球蛋白等大分子外渗，从而证实WML区域存在血脑屏障破坏。Huisa等对22例Binswanger病患者及16例年龄相匹配的对照人群进行动态对比增强MRI扫描发现，在Binswanger病患者的WML周围2mm范围内及正常的脑白质中血[32]脑屏障渗透性均增高。目前的研究只能说明WML患者存在血脑屏障破坏及血浆蛋白渗出，但这些渗出蛋白是否是WML发病原因及其与WML之间的关系还有待进一步的研究证实。2.2.4氧化应激与炎症反应4 文献综述慢性脑缺血后，星形胶质细胞反应性的增生，以维持缺血区域内环境稳态，保护血脑屏障。但与此同时，星形胶质细胞也分泌多种炎症因子，参与脑内免疫病理及生理反应，造成缺血后二次损伤。一项前瞻性队列研究共纳入137例受试者，研究发现基质金属蛋白酶-9与WML独立相关，并参与WML病理生理学改[33]变。除此之外，细胞间黏附分子-1、肿瘤坏死因子-α、超敏C-反应蛋白、白[34-35]细胞介素-6均被认为与WML严重程度有关。2.2.5遗传因素WML是脑小血管病影像学表现之一，遗传因素在其进展中发挥一定的作用，[36]遗传指数估计为55%-78%。Plancher等研究发现COL4A1(p.Gly990Val)基因突变与WML、卒中、脑小血管病相关，并可作为无明显血管危险因素的年轻患者[37]的筛查指标。WML与脑血管疾病相关基因的关系仍处在探索阶段，存在很多争议。有研究认为WML与17号染色体17q25位置上6个单核苷酸多态性有[6][38]关，也有研究认为影响WML体积的基因位于4号染色体上，有待进一步研究证实。2.2WML引发VCI的发病机制WML致认知功能障碍的发病机制与WML发病机制有共同之处：（1）缺血性低灌注：内侧边缘环路、基底外侧边缘环路和防御环路三种边缘环路走行于脑室周围，其与记忆、情绪、行为等智能活动相关。当脑供血不足或深穿支动脉狭窄、闭塞时，脑室周围白质出现缺血缺氧性改变，进而引起认知功能障碍。一项横断面研究共纳入577例非痴呆老年患者，分析发现认知功能减退与颅内血流低[39]灌注和脑萎缩呈正相关，从而证实脑内缺血性低灌注可能是老年人认知功能障碍的发病机制之一。（2）血管炎性反应：长期脑供血不足，导致星形胶质细胞[34-35]反应性的增生，分泌大量炎症因子，造成缺血后再次损伤。大量研究已发现细胞间黏附分子-1、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等炎症因子均参与缺血后病理改变，并与WML严重程度有关，从而说明颅内小血管的缺血性炎症反应可能引起WML并增加认知功能障碍的发生风险。（3）血脑屏障破坏：血脑屏障破坏对认知功能的影响也是通过损伤脑白质实现的。血脑屏障破坏后，大分子物质如免疫球蛋白、细胞因子等渗透至血管周围间隙及神经组织周围，最终导致白质纤维束损伤，进而引起认知功能下降。动物研究已证实脑脊液中增多的tau蛋5 东南大学硕士学位论文[40]白、C反应蛋白及炎症因子可加速认知功能损害。（4）脑老化伴脑白质改变：随着年龄的增长及机体衰老，人脑固有的结构及神经心理学发生改变，脑白质逐渐退化，不同部位脑白质内部结构变化及体积减少导致不同程度的认知功能衰退。3危险因素3.1WML危险因素[41-42]目前较为明确的WML的危险因素为高龄和高血压。其它可能的危险因素包括性别、糖尿病、高同性半胱氨酸血症、吸烟史及心脏病史和缺血性脑卒中[43]病史。3.1.1年龄[44-45]WML的患病率及其严重程度均随着年龄的增长而增加。55岁以前[44]WML患病率较低，55岁以后WML患病率急剧升高，80岁以后WML患病[21-22、45]率接近100%。但WML何时出现、阈值为多少时才是正常的老年生理现象目前还尚不清楚，需要进一步的研究探索。3.1.2高血压长期慢性高血压可引起颅内小动脉壁玻璃样变性，管壁增厚，管腔狭窄，血[46]压波动时，易导致脑白质供血区域血流量下降，从而形成WML。除此之外高血压还可引起血脑屏障破坏，血管通透性改变，星形胶质细胞激活，炎症因子大[46]量释放，加重WML。一项基于人群的纵向队列研究共纳入665例非痴呆患者，随访观察8-10年，分析发现患者收缩压和舒张压均与平均WML进展显著相关，校正基线WML体积后，仍发现收缩压与WML进展独立相关，并且有效地控制[47]血压，可减慢WML进展。一项三城市-第戎（法国城市）MRI研究共纳入1319例年龄≥65岁老年人群，随访观察4年，研究发现收缩压和舒张压越高，WML进展越明显，并且舒张压可作为WML进展的预测因子，有效地降压治疗可减轻[48]WML进展。3.2WML所致VCI的危险因素WML所致的认知功能障碍与WML有共同的危险因素：高龄、高血压、糖[49-53]尿病、血脂异常、吸烟史等。随着年龄增长，脑组织正常机能下降，脑萎缩逐渐加重，出现认知功能下降。Yamauchi等研究发现胼胝体萎缩与认知功能下6 文献综述[49]降相关，且可作为认知功能障碍的一个预测因素。一项大规模的纵向队列研究共纳入13476例年龄介于48-67岁之间的高血压患者，随访观察20年，研究[50]发现中年时期的高血压与20年后认知功能下降密切相关。Umegaki研究发现无论是糖尿病患者还是非糖尿病患者，较高的血糖水平可增加认知功能障碍及痴[51]呆的发生风险。Kovács等研究发现在中年人群中，高脂血症特别是高胆固醇[52]血症与认知功能下降显著相关。吸烟是多种疾病的危险因素，一项大规模的纵向队列研究，共纳入21123例受试者，其中25.4%诊断为痴呆，随访观察23年后，比较重度吸烟患者（≥40支/天）与非吸烟者痴呆发生风险，分析发现在校正了年龄、性别、教育程度、高血压等相关危险因素后，重度吸烟患者痴呆发[53]生风险是非吸烟患者的2.14倍，表明吸烟是发生痴呆的独立危险因素。4WML与VCI的关系4.1WML与VCI相关性[2]近年来越来越多的研究证实WML与VCI之间存在较强的相关性，表现为信息处理速度减慢、执行功能下降，延迟回忆能力下降和定向力、计算力减退等[11]。主要以执行功能下降和信息处理速度减慢为主，考虑其原因可能与前额叶-皮质下环路结构和功能受损有关，以及与走行于脑室周围的三条边缘环路破坏有[12]关。Yan等对60例合并WML或LI的血管性痴呆患者分析发现，WML是血[10]管痴呆患者认知功能障碍的独立危险因素。“LADIS”研究也得到了同样的结[54]论，从而肯定了WML在认知功能障碍中的作用。一项前瞻性纵向队列研究共纳入181例认知功能正常的年龄≥65岁受试者，随访观察19.6年，研究发现134例受试者转化为轻度认知功能障碍，在VCI临床症状出现前的10.6年内WML[55]体积急速增长，此后每年以3.3%速度递增，WML可作为VCI一个预测因子，更具体的说明了WML与VCI关系。但也有研究认为WML与认知功能障碍无相关性。Schmidt等对329例社区老年受试者进行6年的随访观察发现WML体积进展与认知功能下降及脑体积的萎缩显著相关，但是当校正脑体积后，WML[14]体积进展就不再与认知功能下降有关。WML与VCI之间的相关性还有待进一步的研究证实。4.2WML严重程度与VCI的相关性许多研究显示，WML患者认知功能下降的程度与WML严重程度呈正相关7 东南大学硕士学位论文[45、56][14、57]，随着WML进展，认知功能障碍的程度也逐渐加重。但也有研究不支持上述观点，WML严重程度与VCI之间的关系尚存在争议。Brickman等对717例老年社区人群进行结构性磁共振成像检查及神经心理学评估，采用定量法测量全脑、颅腔及WML体积，研究发现WML体积越大，认知功能减退的程度[56]也越重。一项大规模纵向队列研究共纳入5888例年龄≥65岁老年患者，5年间行两次MRI检查及认知功能评估，分析WML分级与认知功能和心血管危险[45]因素之间关系，结果显示WML分级的增加和认知功能下降呈正相关。Kim等则持有不同的观点，其研究发现相对于WML体积来说，WML部位对认知功能[57]的影响更明显。之所以存在上述的争议，可能与WML评价方法不统一有关，[58]也有研究者认为是因为WML与认知功能之间存在阈值效应。Libon等研究发[58]现当脑白质病变患者WML体积达到25.01%时就可以引起认知功能障碍。Vannorsdall等则与之相反，认为WML严重程度与认知功能之间不存在阈值效应[16]，需要更多大规模前瞻性随机对照研究证实。WML严重程度还与不同认知领域相关，Price等对69例痴呆患者进行MRI检查及神经心理学评估，研究发现轻度WML患者主要表现为记忆/语言功能障碍，而重度WML患者则表现为执[59]行功能/视觉结构的损害。4.3WML部位与VCI的相关性WML根据病变部位，可分为室周脑白质病变（PVL）和深部脑白质病变[6]（DWML）。病变部位不同，认知功能损害的程度及领域也不同。一项系统性回顾分析共纳入14项研究，其中7项研究比较了PVL和DWML与认知功能障碍的关系，分析发现与DWML相比，PVL对患者执行功能及信息处理速度的影[60]响更大。Kim等研究得出相同的结论：PVL与记忆、执行功能障碍及信息处[61]理速度下降有关，而DWML与认识功能障碍无关。但是Soriano-Raya等研究结果却与之相反，通过对100例年龄于50～65岁无认知功能障碍的卒中患者进行研究发现，与PVL相比，DWML与执行功能、视空间能力、语言流畅性及精[62]神运动处理速度的相关性更强。Silbert等对104名65岁以上的老年人群进行为期13年随访观察，至少完善三次MRI检查及认知功能评估，结果显示与PVL[63]相比，DWML与记忆功能障碍的相关性更强。除此之外，分布在不同脑叶的WML也会引起不同认知领域的损害。Smith等研究发现前额叶及双侧颞枕叶8 文献综述[64]WML与执行功能及情景记忆功能障碍显著相关。Kennedy等研究结果与之类似，分布于前额叶至顶叶的WML与工作记忆能力下降及信息处理速度减慢密切[65]相关，且可作为信息处理速度减慢的独立预测因素。对于枕叶及侧脑室后角[65]的WML则主要与执行功能障碍相关。无临床症状的中老年人的认知功能是否受到PVL或DWML的影响目前尚无明确结论，并且不同部位WML对认知功能的影响也存在争议，需要进一步临床或实验研究证实。5.总结与展望随着人口老龄化进程的加速及神经影像技术发展，WML与VCI患病率逐渐升高，且随着年龄的增长显著增加，严重威胁着中老年人群的身心健康，降低其生活质量。因此对WML和VCI的病理、发病机制、相关危险因素及二者之间相互关系的认识至关重要。但目前关于WML体积、部位与VCI的关系尚存在很多争议，可能与缺乏统一WML评价标准及敏感性、特异性较高的认知评估量表有关。在今后的研究中应建立有效的系统性评价体系，探索更精确的WML评价方法，进一步阐明WML与VCI之间的关系，为VCI的早期诊断和干预提供依据，减少或延缓老年痴呆的发生。9 东南大学硕士学位论文资料与方法1研究对象1.1对象来源本研究受试者来源于2017年01月至2017年12月于南京鼓楼医院神经内科门诊及住院就诊的50岁以上，以“头晕、头痛”为首要主诉的患者，共212例，男性102例，女性110例，平均年龄64.77±9.15岁。1.2入组标准（1）单纯WML组：符合MRI上WML的诊断（即双侧脑室周围或皮层下及半卵圆中心区脑白质的斑点状或斑片状改变，MRI上T2WI、FLAIR像上呈高信号，T1WI像上呈等信号或稍低信号，较脑脊液信号高），除外其他脑梗死病灶，无明显神经功能缺损表现，且临床特征符合WML诊断标准者。（2）WML-LI组：在MRI上提示LI（即MRI上T1WI像呈低信号和T2WI像呈高信号，直径3～15mm，呈圆形，椭圆形，边界清晰），并合并任何程度的WML，除外大面积的脑梗死、蛛网膜下腔出血或脑出血病史者。（3）正常对照组：MRI检查证实无任何程度的WML及LI病灶，并且无认知功能障碍者。（4）近一个月内未服对认知功能产生影响的药物。（5）受试者均为右利手。（6）自愿配合神经心理检查并签署知情同意者。1.3排除标准（1）大血管病变（头颈部CT血管成像或颈、椎动脉彩超提示颅内外动脉狭窄>50%及闭塞者）、心源性栓塞者；（2）非血管性因素（如中毒、感染、恶性肿瘤、代谢性疾病、免疫等）所致脑白质影像学改变；（3）其他原因（如帕金森病、阿尔茨海默病、颅脑外伤、甲状腺功能低下、酗酒、维生素缺乏、神经性梅毒等）所致认知功能障碍；（4）具有精神病病史或焦虑、抑郁状态；（5）不能配合或拒绝行颅脑MRI检查者（如起搏器植入患者）；（6）严重视力及听力障碍、语言及肢体功能障碍者，不能配合完成神经心10 资料与方法理检查；（7）严重心、肝、肾、造血系统等全身系统疾病或恶性肿瘤患者。2研究方法2.1一般资料采集（1）详细采集病史资料，包括患者的年龄、性别、受教育程度、血管性危险因素（有无高血压、高脂血症、2型糖尿病、冠心病、吸烟及饮酒史等）、神经系统的症状和体征等。（2）辅助检查项目：血常规、肝功能、肾功能、血脂（甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、载脂蛋白AⅠ、载脂蛋白B）、血浆同型半胱氨酸、空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、常规十二导联心电图、心脏彩超，颈、椎动脉彩超等。[66]（3）危险因素定义标准：高血压诊断标准：安静状态下多次测量收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg或既往已诊断高血压，正在服用降压药物；2型[67]糖尿病诊断标准：两次及以上的随机血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖≥7.0mmol/L或既往已诊断糖尿病，正在服用降糖药物或注射胰岛素治疗；冠心病：心电图发现异常并伴有相应的临床症状或既往已诊断冠心病，正在服用抗冠心病药物；高[68]脂血症：总胆固醇>5.72mmol/L；甘油三酯>1.70mmol/L；低密度脂蛋白>3.37mmol/L，一项及以上的异常或既往有高脂血症病史，正在服用降脂药物；吸烟：>1支/天，连续1年以上；饮酒：转换为酒精含量，男性≥40g/天，女性≥20g/[69]天，连续1年以上。2.2神经心理评估方法所有研究对象均由经过神经心理学专业知识及量表培训的神经内科医师在安静环境下进行独立评估，盲法（病情、检查结果）。完成时间一般在完善头颅MRI的当天或是前一天。主要包括以下内容：（1）简明精神状态检查（Minimentalstateexamination,MMSE）：临床应用最广泛、简便易行的总体认知功能筛查量表，主要用于鉴别痴呆。涉及包括定向力（地点、时间定向）、注意力和计算力、记忆力（即刻记忆及延迟回忆）、语言能力（复述、命名、阅读理解、书写和图形描摹、听理解）五个部分，初步评估患者的认知功能。文盲组≤17分，小学组（受教育年限<6年）≤20分，中学或11 东南大学硕士学位论文[70]以上组（受教育年限>6年）≤24分来定义认知功能障碍，总分30分。（2）蒙特利尔认知功能评估量表（Montrealcognitiveassessment,MoCA）：对认知领域的评估更全面、复杂，增加了对执行功能的评估，更适合脑小血管病认知功能障碍的筛查，对轻度认知功能障碍筛查敏感度和特异度较高。具体涵盖视空间执行功能（交替连线测验、复制立方体、画钟）、命名能力、注意力和计算力、语言能力（重复句子、语言流畅性）、抽象思维、延迟回忆、定向力（时间、地点定向）八个部分，共30分，若受教育年限≤12年，则加1分，以26分[71]为界值，<26分定义认知功能障碍。（3）连线测试（Trailmakingtest,TMT）：包括TMT-A及TMT-B，记录完成A、B两部分测试的时间和错误率，其中TMT-A主要反映注意功能及信息处理速度，TMT-B主要反映执行功能。（4）Stroop色词测试（Stroopcolorwordtest,SCWT）：记录完成时间和错误率，错误数越多及耗时越长则表明相应的认知功能越差，主要反映受试者执行功能。[72]（5）汉密尔顿焦虑量表（Hamiltonanxietyscale,HAMA）：评定受试者焦虑情况，以≥14分为界值，排除焦虑状态受试者。[73]（6）汉密尔顿抑郁量表（Hamiltondepressionscale,HAMD）：评定受试者抑郁情况，以≥17分为界值，排除抑郁状态受试者。2.3影像学资料评估2.3.1头颅磁共振成像采用PhilipsIngenia3.0T磁共振成像仪（Philipsmedicalsystems,Eindhoven,Netherlands）进行头颅平扫及血管成像（Magneticresonanceangiography,MRA）检查。获取三维T1加权成像（3DT1WI）、T2WI、三维FLAIR成像（3DFLAIR）、MRA等序列。由2名接受过专业培训的神经内科医师及1名影像科医师在不了解患者病史的情况下完成影像学评估。2.3.2脑白质病变体积定量W2MHS（Wisconsinwhitematterhyperintensitiessegmentation）软件是由威斯康辛州阿尔茨海默病研究中心（WisconsinAlzheimer'sdiseaseresearchcenter）支持开发的白质高信号分割工具包，基于3DT1WI及3DFLAIR像自动12 资料与方法提取并标记脑白质病变，自动分区计算白质病变体积（如图1、图2所示）。W2MHS（http://www.nitrc.org/projects/w2mhs）是一款基于MATLAB（Matrixlaboratory;TheMathWorks,Inc.）与SPM（Statisticalparametricmapping;UniversityCollegeLondon）的开源工具包，包含三个模块：（1）预处理模块（Pre-processingmodule）：借助SPM12b的工具组，基于配准后的图像构建白质感兴趣区并进行体积估算。因为FLAIR序列在灰白质对比度上不如T1WI，并且侧脑室旁为白质病变的高发区域，在分割中易被误分为灰质或脑脊液。所以W2MHS借助SPM的工具对受试者的FLAIR与T1WI进行配准，并提取灰质、白质、脑脊液的部分容积估计值（Partialvolumeestimates,PVE），以脑脊液部分容积估计值制作为侧脑室模板，校正侧脑室旁白质的分割边界。（2）分割模块（Segmentationmodule）：使用基于支持向量机（Supportvectormachines,SVM）和随机森林（Randomforest,RF）构建的分类器来检测白质病变的分布。SVM旨在最大化的区分不同组织边界，RF则基于此构建大量相互独立的决策树，两者共同指导分类器计算出不同概率下白质病变的分布图谱（Probabilitymaps,pmap）。与此同时，分类器可基于SVM和RF的回归模型进一步学习白质病变分割，建立组内模板，计算出更精确的pmap。（3）定量模块（Quanticationmodule）：计算白质病变所占有的体素数量以完成体积测定。参照W2MHS计算出的pmap选取与白质病变边界分布最相符的p值，并以此为阈值计算此p值下白质高信号所占有的体素数量，将得到的体素3数量乘以FLAIR图像的体素分辨率即可得到白质高信号的体积（mm）。13 东南大学硕士学位论文(A)FLAIR序列PVL示意图(B)W2MHS处理后PVL图1室周脑白质病变（PVL）体积测量图(A)FLAIR序列DWML示意图(B)W2MHS处理后DWML图2深部脑白质病变（DWML）体积测量图2.4研究分组（1）总体分组：1）单纯WML组；2）WML-LI组；3）正常对照组。（2）单纯WML组根据病变严重程度分亚组：以脑白质病变体积定量的三分位数为界将病变程度分为轻度WML组、中度WML组和重度WML组。（3）单纯WML组根据病变部位分亚组：室旁WML组（PVL）、深部WML组（DWML）。3统计分析方法采用Excel（2007版）软件进行数据录入，SPSS20.0软件进行统计学分析，14 资料与方法连续正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，多组比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验；偏态分布资料用中位数（四分位间距），即Md(IQR)表示，组间比较采用符号秩和检验；计数资料以率表示，进行χ2检验或Fisher精确概率法。检验水准α=0.05，P<0.05时差异具有统计学的意义。15 东南大学硕士学位论文结果1受试者一般资料的比较本研究共入组受试者212例，其中正常对照组30例，男性16例，女性14例，平均年龄61.00±7.90岁；WML组125例，以WML体积的三分位数为界分三组，轻度WML组42例，男性20例，女性22例，平均年龄60.60±7.78岁；中度WML组42例，男性19例，女性23例，平均年龄65.52±7.54岁；重度WML组41例，男性16例，女性25例，平均年龄70.29±8.79岁；WML-LI组57例，男性31例，女性26例，平均年龄65.30±9.91岁。轻中重度WML组和正常对照组患者在性别、受教育年限、高血压病史、糖尿病病史、高脂血症病史、冠心病病史、吸烟和饮酒史以及收缩压、舒张压、空腹血糖、血清总胆固醇、甘油三酯等方面，差异无统计学意义（P>0.05）。与正常对照组相比，中、重度WML组患者年龄更大，血同型半胱氨酸更高，差异有统计学意义（P<0.05）；’进一步进行两两比较，采用Bonferroni矫正（α=α/2=0.025），中、重度WML组患者的年龄较正常对照组大，差异具有统计学意义（P=0.020和P<0.001）。重度WML组患者的血同型半胱氨酸较正常对照组高，差异具有统计学意义（P=0.005），详见表1。表1轻中重度WML组与正常对照组患者一般资料比较正常对照组轻度WML组中度WML组重度WML组F或χ2值P值年龄/岁(x±s)61.00±7.9060.60±7.7865.52±7.5470.29±8.7912.58<0.001性别n(%)男16(53.33)20(47.62)19(45.24)16(39.02)1.510.681女14(46.67)22(52.38)23(54.76)25(60.98)受教育年限/年12(9-15)10.5(9-15)12(9-15)12(9-15.5)0.760.859Md(IQR)高血压n(%)16(53.33)21(50.00)30(71.43)26(63.41)4.790.188糖尿病n(%)6(20.00)7(16.67)10(23.81)12(29.27)2.040.564高脂血症n(%)7(23.33)9(21.43)11(26.19)9(21.95)0.320.956冠心病n(%)0(0.00)3(7.14)2(4.76)7(17.07)6.980.053吸烟n(%)6(20.00)8(19.05)7(16.67)3(7.32)3.380.337饮酒n(%)3(10.00)6(14.29)8(19.05)3(7.32)2.890.40916 结果收缩压(mmHg)133.91±17.91137.23±12.80140.43±17.33137.30±15.550.790.501舒张压（mmHg）80.23±12.7580.81±11.6981.54±12.3377.97±12.480.500.681空腹血糖(mmol/L)5.26±0.985.49±0.926.20±2.386.03±1.551.500.221总胆固醇(mmol/L)4.14±0.594.02±0.934.31±1.404.26±0.930.390.763甘油三酯(mmol/L)1.76±0.811.44±0.732.02±1.211.43±1.071.010.392血同型半胱氨酸(umol/L)9.22±4.1711.87±2.9511.23±4.4614.26±4.552.910.043WML组按病变部位分为室周WML组和深部WML组。室周WML组38例，男性19例，女性19例，平均年龄64.89±10.01岁；深部WML组13例，男性7例，女性6例，平均年龄58.85±7.35岁。室周WML组、深部WML组和正常对照组患者的年龄、性别、受教育年限等一般资料均无显著统计学差异（P>0.05），详见表2。表2室周WML组、深部WML组和正常对照组患者一般资料比较正常对照组室周WML组深部WML组F值或χ2值P值年龄/岁(x±s)61.00±7.9064.89±10.0158.85±7.352.910.061性别n(%)男16(53.33)19(50.00)7(53.85)0.100.952女14(46.67)19(50.00)6(46.15)受教育年限/年Md(IQR)12(9-15)12(9-15.25)12(7.5-16)0.010.996高血压n(%)16(53.33)20(52.63)7(53.85)0.010.997糖尿病n(%)6(20.00)8(21.05)2(15.38)0.210.901高脂血症n(%)7(23.33)4(10.53)3(23.08)2.360.307冠心病n(%)0(0.00)4(10.53)0(0.00)3.460.158吸烟n(%)6(20.00)7(18.42)2(15.38)0.130.936饮酒n(%)3(10.00)7(18.42)2(15.38)0.980.623收缩压(mmHg)133.91±17.91131.87±13.65143.89±11.662.260.114舒张压（mmHg）80.23±12.7575.90±10.3982.67±13.021.590.212空腹血糖(mmol/L)5.26±0.985.70±1.316.51±3.571.260.293总胆固醇(mmol/L)4.14±0.594.21±0.934.33±0.770.120.888甘油三酯(mmol/L)1.76±0.811.28±0.762.00±1.252.530.092血同型半胱氨酸(umol/L)9.22±4.1712.52±5.1313.92±4.832.230.1262不同程度WML患者认知功能障碍分析17 东南大学硕士学位论文2.1不同程度WML患者认知功能障碍的患病率依据WML体积的三分位数分组，将WML患者（125例）分为轻度WML组（42例）、中度WML组（42例）及重度WML组（41例）。比较各组患者认知功能障碍的患病率，轻度WML组患者认知功能障碍的患病率45.23%，中度WML组患者认知功能障碍的患病率59.52%，重度WML组患者认知功能障碍的患病率73.17%。因三组患者年龄具有显著统计学差异，采用Logistic回归分析，校正年龄后，发现三组间认知功能障碍患病率的差异具有统计学意义（P=0.035）。’进一步进行两两比较，采用Bonferroni矫正（α=α/2=0.025），发现重度WML组患者认知功能障碍患病率较轻度WML组高，差异具有统计学意义（P=0.010），详见图3。图3不同程度WML患者认知功能障碍的患病率比较2.2不同程度WML对患者各认知领域影响因四组患者不同认知领域的资料均不满足正态分布，故采用中位数（四分位间距）进行描述。且四组患者的年龄存在显著统计学差异，采用Logistic回归分析，校正年龄后，发现与正常对照组相比，轻中重度WML组患者MoCA总分、语言能力得分更低，TMT-A、TMT-B连线测试的用时更长，差异有统计学意义（P<0.05）。轻度WML组与正常对照组患者相比，在TMT-B的用时及语言能力分项的得分上有显著统计学差异（P<0.05）。中度WML组与正常对照组患者相比，在TMT-A、TMT-B的用时及语言能力分项的得分上有显著统计学差异（P<0.05）；与轻度WML组患者相比，在TMT-A的用时上有显著统计学差异（P<0.05）。重度WML组患者的MoCA总分及语言能力得分明显低于正常对照组和轻度WML组，且TMT-A、TMT-B连线测试的用时也明显长于正常对照组18 结果和轻度WML组（P<0.05），详见表3。表3不同程度WML组患者各认知领域比较[Md(IQR)]正常对照组轻度WML组中度WML组重度WML组回归系P值数()MMSE总分（分）29.00(28.00-29.25)29.00(27.75-29.00)28.50(27.00-29.00)25.50(23.75-27.25)-0.160.059a,bMoCA总分（分）25.50(23.75-27.25)25.00(22.00-27.00)24.00(21.75-26.00)22.00(19.50-25.50)-0.140.003视空间执行功能4.00(3.75-5.00)4.00(3.00-5.00)4.00(3.00-5.00)4.00(2.50-5.00)-0.240.077命名能力3.00(2.00-3.00)3.00(2.75-3.00)3.00(2.00-3.00)3.00(2.00-3.00)-0.360.159注意力6.00(6.00-6.00)6.00(6.00-6.00)6.00(5.00-6.00)6.00(5.00-6.00)-0.240.240计算力3.00(3.00-3.00)3.00(3.00-3.00)3.00(3.00-3.00)3.00(3.00-3.00)-0.120.768aaa,b语言能力3.00(2.00-3.00)2.00(2.00-3.00)2.00(1.00-3.00)2.00(1.00-2.00)-0.88<0.001抽象思维2.00(1.00-2.00)2.00(1.00-2.00)2.00(1.00-2.00)2.00(1.00-2.00)-0.360.124延迟回忆3.00(1.00-3.00)3.00(1.00-4.00)2.00(0.00-3.00)2.00(0.00-3.00)-0.120.224定向力6.00(6.00-6.00)6.00(6.00-6.00)6.00(6.00-6.00)6.00(6.00-6.00)-0.520.143连线测试（TMT，秒）a,ba,bTMT-A45.00(37.25-52.25)48.00(38.00-59.50)57.00(45.75-70.50)67.00(47.00-89.00)0.010.038aaa,bTMT-B80.00(56.75-95.00)96.00(69.00-117.75)115.50(83.75-147.25)128.00(87.00-218.00)0.010.001Stroop色词测试（秒）StroopA17.00(14.00-20.75)17.00(15.75-20.25)17.00(14.00-21.25)20.00(17.00-25.00)0.010.103StroopB20.00(14.75-25.50)21.00(17.00-22.50)21.00(16.75-26.50)23.00(20.00-29.50)0.010.091StroopC27.00(25.00-36.75)30.50(24.75-35.25)30.00(25.75-39.00)36.00(28.50-45.00)0.010.076注：a．与正常对照组相比，差异具有统计学意义（p<0.05）；b．与轻度WML组相比，差异具有统计学意义（p<0.05）；c．与中度WML组相比，差异具有统计学意义（p<0.05）。3不同部位WML患者认知功能障碍分析因正常对照组和室周WML组、深部WML组患者的各认知领域资料均不满足正态分布，故采用中位数（四分位间距）进行描述。采用秩和检验比较各组不同认知领域的差异，分析结果显示三组患者在TMT-A、TMT-B的用时及计算力、语言能力、定向力分项的得分上具有显著统计学差异（P<0.05）。室周WML组患者的语言能力、定向力得分显著低于正常对照组（P<0.05）；且TMT-A、TMT-B连线测试的用时显著长于正常对照组（P<0.05）。深部WML组与正常对照组相比，仅表现为计算力得分的显著偏低（P<0.05）。深部WML组患者计算力得分较室周WML组显著偏低（P<0.05），但室周WML组患者TMT-A测试的用时要19 东南大学硕士学位论文长于深部WML，差异有统计学意义（P<0.05），详见表4。表4不同部位WML组患者各认知领域比较[Md(IQR)]正常对照组室周WML组深部WML组χ2值P值MMSE总分（分）29.00(28.00-29.25)29.00(26.75-29.00)28.00(26.50-29.00)1.500.472MoCA总分（分）25.50(23.75-27.25)23.50(20.00-27.00)25.00(22.00-27.50)5.140.077视空间执行功能4.00(3.75-5.00)4.00(3.00-5.00)5.00(3.00-5.00)3.090.213命名能力3.00(2.00-3.00)3.00(2.00-3.00)3.00(2.00-3.00)1.130.569注意力6.00(6.00-6.00)6.00(5.00-6.00)6.00(5.00-6.00)5.610.060a,b计算力3.00(3.00-3.00)3.00(3.00-3.00)3.00(2.00-3.00)7.250.027a语言能力3.00(2.00-3.00)2.00(1.00-3.00)2.00(2.00-3.00)11.060.004抽象思维2.00(1.00-2.00)2.00(1.00-2.00)2.00(1.00-2.00)1.130.569延迟回忆3.00(1.00-3.00)2.50(0.75-4.00)3.00(1.00-3.00)0.400.818a定向力6.00(6.00-6.00)6.00(5.00-6.00)6.00(6.00-6.00)7.370.025连线测试（TMT，秒）abTMT-A45.00(37.25-52.25)52.00(45.00-66.00)38.00(33.50-61.00)7.880.019aTMT-B80.00(56.75-95.00)99.00(79.50-169.00)83.00(64.00-108.50)8.740.013Stroop色词测试（秒）StroopA17.00(14.00-20.75)19.00(15.75-23.25)15.50(14.00-18.50)4.620.099StroopB20.00(14.75-25.50)22.00(18.00-26.25)18.00(17.50-21.00)5.380.068StroopC27.00(25.00-36.75)33.00(26.75-40.25)31.50(25.50-37.00)4.030.133注：a．与正常对照组相比，差异具有统计学意义（p<0.05）；b．与室周WML组相比，差异具有统计学意义（p<0.05）。4合并LI的WML患者认知功能障碍分析4.1正常对照组、WML组和WML-LI组患者一般资料比较本研究共入组受试者212例，其中正常对照组30例，WML组125例，WML-LI组57例。采用方差分析比较三组患者的年龄，秩和检验比较三组患者的教育程度（不符合正态分布），卡方检验比较三组患者的性别、高血压、糖尿病等血管危险因素，结果显示三组患者一般资料的比较均无显著统计学差异（P>0.05），详见表5。表5正常对照组、WML组和WML-LI组患者一般资料比较正常对照组WML组WML-LI组F或χ2值P值年龄/岁(x±s)61.00±7.9065.43±8.9265.30±9.913.030.05120 结果性别n(%)男16(53.33)55(44.00)31(54.39)2.070.355女14(46.67)70(56.00)26(45.61)受教育年限/年Md(IQR)12(9-15)12(9-15)12(9-15)0.050.975高血压n(%)16(53.33)77(61.60)42(73.68)4.090.129糖尿病n(%)6(20.00)29(23.20)19(33.33)2.670.263高脂血症n(%)7(23.33)29(23.20)11(19.30)0.370.830冠心病n(%)0(0.00)12(9.60)3(5.26)5.810.055吸烟n(%)6(20.00)18(14.40)15(26.32)3.760.152饮酒n(%)3(10.00)17(13.60)8(14.04)0.340.8434.2正常对照组、WML组和WML-LI组患者各认知领域比较研究共收入WML组125例，认知功能障碍患病率59.20%，WML-LI组57例，认知功能障碍患病率59.65%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。与正常对照组相比，WML组患者MoCA总分、语言能力分项得分均显著偏低（P<0.05），并且TMT-A、TMT-B、StroopC的用时更长，差异有统计学意义（P<0.05）。WML-LI组患者与正常对照组相比，除了上述各分项外，抽象思维的得分也显著偏低（P<0.05）。WML-LI组患者和WML组相比只发现抽象思维得分具有显著统计学差异（P<0.05），详见表6。表6正常对照组、WML组和WML-LI组患者各认知领域比较[Md(IQR)]正常对照组WML组WML-LI组χ2值P值MMSE总分（分）29.00(28.00-29.25)28.00(27.00-29.00)28.00(26.50-29.00)3.800.149aaMoCA总分（分）25.50(23.75-27.25)24.00(20.50-26.00)24.00(21.00-26.00)7.640.022视空间执行功能4.00(3.75-5.00)4.00(3.00-5.00)4.00(3.00-5.00)2.300.316命名能力3.00(2.00-3.00)3.00(2.00-3.00)3.00(2.00-3.00)1.630.443注意力6.00(6.00-6.00)6.00(6.00-6.00)6.00(5.00-6.00)5.910.052计算力3.00(3.00-3.00)3.00(3.00-3.00)3.00(3.00-3.00)5.020.081aa语言能力3.00(2.00-3.00)2.00(2.00-3.00)2.00(1.00-3.00)16.13<0.001a,b抽象思维2.00(1.00-2.00)2.00(1.00-2.00)1.00(1.00-2.00)7.660.022延迟回忆3.00(1.00-3.00)2.00(0.00-3.00)2.00(1.00-4.00)1.980.372定向力6.00(6.00-6.00)6.00(6.00-6.00)6.00(6.00-6.00)5.740.057连线测试（TMT，秒）aaTMT-A45.00(37.25-52.25)55.00(42.50-71.00)54.00(45.50-78.00)11.530.00321 东南大学硕士学位论文aaTMT-B80.00(56.75-95.00)110.00(83.00-148.50)118.00(80.50-205.50)15.95<0.001Stroop色词测试（秒）StroopA17.00(14.00-20.75)18.00(15.00-22.00)20.00(15.00-24.00)3.760.152StroopB20.00(14.75-25.50)21.00(17.00-26.00)24.00(18.00-28.00)5.020.081aaStroopC27.00(25.00-36.75)31.00(26.00-40.00)36.00(27.00-48.00)7.730.021注：a．与正常对照组相比，差异具有统计学意义（p<0.05）；b．与WML组相比，差异具有统计学意义（p<0.05）。22 讨论讨论1WML的相关危险因素及可能发病机制既往研究显示高龄、高血压、糖尿病、高同型半胱氨酸血症等是WML的重[41-43]要危险因素，以高龄和高血压较为明确。并且有研究认为年龄与WML的关[41-43、74]系最密切，可能是WML最重要的独立危险因素。相关研究显示，在65-75岁的老年人群中，92%个体存在不同程度的WML，其中PVL的患病率为75.9%，[8][75-76]DWML的患病率为92%。平均每增加10岁，WML的患病率增加2.4倍。Steingart等得到类似的研究结果，WML患者比无WML患者的平均年龄大5岁[77]。既往有关年龄和WML的研究大多侧重于发病率，很少有研究报道WML程度与年龄的关系。本研究通过对受试者WML体积进行定量计算，以WML体积的三分位数为界，将其分为轻中重度WML组，比较各组患者年龄的差异，最终发现重度WML组患者的平均年龄比正常对照组（即无WML组）高9.29岁，差异具有统计学意义（P<0.05），侧面也说明了随着年龄的增长，WML的严重程度也随之增加的。高龄导致WML风险增加的机制可能包括：（1）老龄化引起的脑白质髓鞘主要成分（髓鞘碱性蛋白和卵磷脂）减少，出现弥漫性脱髓鞘改变，小血管周围间隙扩大，进而引起脑白质及皮层萎缩，导致白质区域的慢性缺血缺氧性改变；（2）随着年龄的增长，大动脉粥样硬化进行性加重，导致脑白质供血区域血流量减少，继发颅内慢性缺血缺氧性改变；（3）脑室周围白质的血供主要来源于深穿支动脉的终末支，缺乏侧支循环，随着年龄增长，上述供血动脉的血[78]管密度减少、顺应性减低、再生能力下降，进而引起颅内慢性缺血缺氧性改变。本研究同时还发现重度WML组患者的血同型半胱氨酸较正常对照组明显偏高，这与Chao等人的研究结果类似，血同型半胱氨酸与WML及无症状性脑梗死等[79]小血管病变密切相关，是脑小血管病的独立危险因素。还有研究发现，在阿尔兹海默病患者中，校正年龄、性别、吸烟史、收缩压等危险因素后，血同型半[80]胱氨酸每升高5umol/L，WML的相对风险为1.4。血同型半胱氨酸引起小血管病变的病因及病理学机制目前还尚不明确，可能与血管内皮细胞损伤、内皮细胞功能失调有关，最终导致血脑屏障的破坏、血管自我调节能力下降，引起WML。因此血同型半胱氨酸偏高的高龄患者是WML防治的目标人群。本研究并未发现不同程度WML患者高血压病史的差异，可能与样本量偏小有关。23 东南大学硕士学位论文2WML程度对认知功能及不同认知领域的影响LADIS研究发现WML与认知功能障碍独立相关，且随着WML程度的加重，[81]认知功能下降的程度也逐渐加重，与本研究的结论一致。本研究通过对WML体积进行定量计算，来分析不同程度WML患者认知功能障碍的患病率及各认知领域的差异。研究发现，随着WML程度的增加，患者认知功能障碍的患病率也逐渐升高，从45.23%（轻度WML组）上升至73.17%（重度WML），差异具有统计学意义（P<0.05），校正年龄后，仍发现三组间认知功能障碍患病率有显著差异（P=0.035）。患病率增加的同时，认知功能障碍的程度也逐渐加重，患者MMSE及MoCA总分逐渐下降，但只有MoCA总分的差异具有统计学意义。考虑可能与MMSE缺乏执行功能的检查项目有关，而MoCA弥补了这一点，多数关于WML与认知功能障碍的研究认为，WML导致的认知障碍主要表现为执行[11、60-62]功能下降和信息处理速度的减慢，因此MoCA在筛查WML相关性认知功能障碍方面有其独特的优势。本研究也得出同样的结论，在校正年龄后，发现与正常对照组相比，轻中重度WML组患者TMT-A、TMT-B连线测试的用时更长，提示WML患者存在执行功能障碍。所谓执行功能是指个体在实现某一特定目标时，以灵活、优化的方式控制多种认知加工过程协同操作的认知神经机制[82]，包括工作记忆、计划、抑制、控制冲动等一系列功能，与其相关的三个环路为额叶眶面外侧环路、前额叶背外侧环路及前扣带环路。WML患者执行功能[12]障碍较为突出的原因可能是额叶-皮层下环路破坏所致。该环路起源于额叶背外侧，投射至尾状核背外侧头部，从尾状核连接至黑质纹状体和苍白球，再投射至丘脑内侧核，最后再次投射至额叶背外侧区域。因此由该环路所协调的执行功能更容易受到缺血性疾病的影响，导致相关认知领域下降。除此之外，本研究还发现WML患者语言能力分项的得分较正常对照组明显偏低，轻度WML患者即可出现语言功能下降，随着WML程度加重，执行功能减退的程度也逐渐加重。这与Price等人的研究结果类似，轻度WML患者主要表现为记忆/语言功能障碍，[59]而重度WML患者则表现为执行功能/视觉结构的损害。随着WML范围扩大，与传导认知功能相关的内侧边缘环路、基底外侧边缘环路和防御环路损害的范围[83]也越大，导致更多领域、更严重的认知障碍。3WML部位对认知功能及不同认知领域的影响24 讨论WML对认知功能的影响主要由WML的严重程度及WML的部位两方面因素决定。病变部位不同，认知功能损害的程度及领域也不同。本研究通过对不同部位WML患者各认知领域的比较，发现室周WML组及深部WML组在执行功能以及计算、语言、定向各分项的得分上均低于正常对照组。室周WML组与正常对照组患者相比，认知功能损害的领域主要为语言、定向以及执行功能方面，而深部WML患者则仅表现为计算力的下降。这与Niousha及Kim等人的研究结果类似，与深部WML相比，室周WML对患者执行功能及信息处理速度的影响[60-61]更大。但是与Soriano-Raya等人的研究结果相反，他们认为与室周WML相比，深部WML与执行功能、视空间能力、语言流畅性及精神运动处理速度的相[62]关性更强。从解剖学的角度解释，深部白质主要是由皮层下弓形短程纤维或较短的U形组成，当其受损时，易引起前额叶-皮层下环路破坏，而这些环路恰好又与执行功能相关，因此理论上说应该是深部WML与执行功能障碍的关系更密切。但也有研究认为颅内任何部位的WML都能造成额叶局灶性糖代谢减低，[17]并表现为执行功能障碍。另一方面，可能与WML的病变范围有关，相对于深部WML来说，室周WML病变范围及病灶的体积更大，引起更广的认知领域的损害，包括执行功能。本研究发现深部WML组患者仅在计算力分项的得分上显著低于正常对照组，其他分项得分并未发现有显著统计学差异。考虑可能与样本量较少有关，统计学把握度不高。单纯深部WML患者较难收集，一般多为室周WML合并深部WML，接下来的研究需要长时间的随访录入，进一步证实WML部位与认知功能障碍的关系。4合并LI的WML对认知功能及不同认知领域的影响[17，84]WML及LI均为CSVD典型的影像学表现，与认知功能障碍密切相关。SPS3研究共纳入1636例腔隙性脑梗死患者，进行认知功能评估，结果显示约[84]47%的患者合并轻度认知功能障碍。Vermeer等研究发现LI患者认知功能障碍[17]的发病率是正常人的2倍。Edwards等对17项关于症状性腔隙性脑梗死与认知功能关系的文章进行meta分析发现，LI对记忆力、注意力、语言能力、定向力及执行功能等认知领域均有影响，但是对总体的认知功能及信息处理速度的影[85]响更大。本研究得出类似的结论，与正常对照组相比，WML-LI组患者MoCA总分、语言能力及抽象思维分项得分均显著偏低，并且TMT-A、TMT-B、Stroop25 东南大学硕士学位论文C的用时更长，差异有统计学意义，提示WML-LI患者存在总体认知、语言、抽象思维及执行功能等多个领域损害。分析其原因可能是LI会引起白质纤维结构及功能的损害，使得与认知功能传导相关的内侧边缘环路、基底外侧边缘环路[86]和防御环路的完整性破坏，脑内网络连接受损，从而引起多个认知领域下降。本研究还发现WML-LI组患者仅在抽象思维分项上的得分显著低于WML组，其他各认知分项并未发现显著差异。这与LADIS研究结果类似，LI对认知功能的损害局限且轻微，而基线的WML体积对各认知领域的纵向变化具有很强的预[87]测作用。WML和LI常同时存在，相互影响，两者与认知功能的关系尚存在争议，是单独作用还是共同作用还尚不明确，需要进一步的研究证实。5本研究的自我评价本研究采用全自动定量法（W2MHS）评估WML体积，避免既往视觉评估法所造成的误差，客观和科学的评价WML与认知功能障碍的相关性；并从WML的严重程度、病变部位、合并LI与否等多角度分析WML对不同认知领域的影响，更客观、全面；运用MMSE、MoCA、连线测试及Stroop色词测试等多项神经心理学量表，全面、详细的评估研究对象的认知功能。虽然如此，但本研究仍存在一定的局限性，首先是样本量有限，在数据分析上采用分组、分级的方式，不可避免增大了误差；其次是本研究为横断面研究，组间比较时，个体差异不能完全消除，有必要扩大样本量，进行长期随访；第三，不同程度的WML组与正常对照组患者的年龄存在显著差异，虽然所有的结果都对年龄作了校正，但今后的研究仍需要完全排除年龄因素对研究设计的影响，从而得到更准确的结论；第四，本研究没有对室周及深部WML按照病变程度进行进一步亚组分析，也没有对WML-LI组不同的梗死部位及梗死数量进行亚组分析，有必要扩大样本量，展开长期随访，进一步证实本研究的结论。26 讨论结论1、年龄、血同型半胱氨酸与脑白质病变程度相关；2、脑白质病变程度与认知功能障碍的患病率及严重程度呈正相关，主要以执行和语言功能损害为主；3、脑白质病变部位的不同，损害认知领域也不同，与深部脑白质病变相比，室周脑白质病变对患者认知领域的损害更广，尤其是执行功能方面；4、合并腔梗的脑白质病变患者存在语言、抽象思维及执行功能等多个认知领域损害，但只有抽象思维方面与单纯脑白质病变组患者存在显著的差异。27 致谢致谢三年的研究生生活即将结束，刚入学时的情景还历历在目，回首这几年的学习和生活，想说的话太多，需要感谢的人也太多，感谢每一位曾经给予我支持、帮助、关心和鼓励的人，谢谢你们，因为有你们，生活才有了色彩。首先我要向指导、关心我的导师——徐运教授，表示衷心的感谢和深深的敬意。徐老师在临床工作中，渊博的知识、缜密的思维、孜孜不倦的工作精神；在科研中，精益求精的工作作风、勇于创新的学术精神；在教学和生活中，刻苦探索的治学风范、广博宽厚的为人深深的影响和激励着我，成为我学习的榜样和努力的目标。她的谆谆教诲我将时刻谨记于心，鞭策我不断前行。在即将离别之际，再次感谢我的恩师。其次，要感谢我的母校东南大学，感谢学校对我的培养和教育，感谢每一位曾经教导过我的老师，感谢每一位我接诊过的患者，是你们让我在医学道路上坚定前行，无论遇到多大挫折都永不退缩。同样也要感谢在食堂、后勤部以及保卫处工作的老师们，是你们给了我们一个安全、祥和、美丽的校园，有了你们，我们多了一份安心和宁静。我会谨记“止于至善”的校训，在今后的工作和生活中，不断努力，现在我以学校为荣，希望将来可以让母校以我为荣。感谢鼓楼医院神经内科的全体医生和护士，感谢你们在我临床工作中给与的指导和帮助。感谢王翀、管得宁、赵辉、黄嵘、王中原、李敬伟、王晓云、罗云、卢正娟、朱琳主任，以及陈志斌、张馨、张梅娟、吴家勇、张扬、赵燕等老师，感谢你们对我的关心和支持，感谢你们的教育和指导。感谢实验室曹翔老师，以及各位师兄、师姐、师弟、师妹，各位同门在学习、生活和临床、科研中给予的无私帮助，谢谢你们，和你们共同学习的这三年，是我人生中最开心的时光。还要由衷的感谢我最爱的父母家人给予我的巨大的精神和物质支持，有你们，生活才变得有意义。最后，衷心地感谢参与我论文评审和答辩的各位专家和教授，并向您们表示最崇高的敬意和最真挚的感谢！28 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附录附录附件1简明精神状态检查(MMSE)量表项目评分现在是：星期几01几号01几月01I定向力什么季节01（10分）哪一年01省市01区县01街道或乡01什么地方01第几层楼01皮球01II记忆力国旗01（3分）树木01100-701III注意-701力和计算-701力（5分）-701-701IV回忆能皮球01力国旗01（3分）树木01命名笔01能力手表01复述大家齐心协力拉紧绳01能力用右手拿纸01三步将纸对折01命令V语言能将纸放在左腿上01力阅读请您念一念这句话，并按这句话的意思去做（念对并有闭01（9分）能力眼睛的动作才给分）。书写01能力结构01能力总分35 东南大学硕士学位论文附件2蒙特利尔认知评估（MOCA）量表36 附录附件3TMT-A连线测试自我纠正检查者纠正总计时间秒37 东南大学硕士学位论文附件4TMT-B连线测试自我纠正检查者纠正总计时间秒38 附录附件5Stroop色词测试如果正确则在旁边的方框内打√，错误则记录错误的类型第一部分：圆点绿色□正确蓝色□正确黄色□正确红色□正确1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正黄色□正确红色□正确绿色□正确蓝色□正确1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正蓝色□正确绿色□正确黄色□正确红色□正确1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正蓝色□正确黄色□正确红色□正确绿色□正确1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正红色□正确绿色□正确蓝色□正确黄色□正确1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正黄色□正确绿色□正确蓝色□正确红色□正确1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正测试者更正确数自我更正总计时间秒正第二部分：词语绿色□正确蓝色□正确黄色□正确红色□正确1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正黄色□正确红色□正确绿色□正确蓝色□正确1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正蓝色□正确绿色□正确黄色□正确红色□正确1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正蓝色□正确黄色□正确红色□正确绿色□正确1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正39 东南大学硕士学位论文红色□正确绿色□正确蓝色□正确黄色□正确1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正黄色□正确绿色□正确蓝色□正确红色□正确1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正测试者更正确数自我更正总计时间秒正第三部分：词语绿色□正确蓝色□正确黄色□正确红色□正确1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正黄色□正确红色□正确绿色□正确蓝色□正确1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正蓝色□正确绿色□正确黄色□正确红色□正确1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正蓝色□正确黄色□正确红色□正确绿色□正确1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正红色□正确绿色□正确蓝色□正确黄色□正确1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正黄色□正确绿色□正确蓝色□正确红色□正确1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正1自我更正2测试者更正测试者更正确数自我更正总计时间秒正40 附录附件6汉密尔顿抑郁（HAMD）量表1.抑郁情绪问：近一周你是否觉得情绪低落、心情不好？(0)无症状(1)轻度：只在问到时才诉述(2)中度：在谈话中自发地表达(3)重度：不用言语也可以从表情、姿势、声音或欲哭中流露出这种情绪(4)极重：病人的自发语言和非言语表达（表情、动作）几乎完全表现为这种情绪2.有罪感问：近一周你是否对某些事自责或感到有罪吗？（如有）是什么事？你经常想这件事吗？你是否感到自己因此应该受到惩罚呢？独自一人时你是否听见有声音指责你或威胁你呢？(0)无症状(1)轻度：责备自己，感到自己已连累他人(2)中度：认为自己犯了罪，或反复思考以往的过失和错误(3)重度：认为目前的疾病是对自己的错误的惩罚，或有罪恶妄想(4)极重：罪恶妄想伴有指责或威胁性幻觉3.自杀问：近一周你是否感到活着没意思？近一周你是否想过自己结束生命呢？（如有）你想用什么方法自杀？你是否有过这样的行为？请您描述一下。(0)无症状(1)轻度：觉得活着没有意思(2)中度：希望自己已经死去，或常想到与死有关的事(3)重度：消极观念（自杀念头）(4)极重：有严重自杀行为4.入睡困难（初段失眠）问：近一周你是否有入睡困难（或上床后半小时仍不能入睡）？（如有）是每天如此吗？(0)无症状(1)轻度-中度：主诉有时有入睡困难，即上床后半小时仍不能入睡(2)重度：主诉每晚均有入睡困难5.睡眠不深（中段失眠）问：近一周你入睡后睡眠怎样？具体有什么问题吗？(0)无症状(1)轻度-中度：睡眠浅或多恶梦(2)重度：半夜（晚12点以前）曾醒来（不包括上厕所）41 东南大学硕士学位论文6.早醒（末段失眠）问：近一周你有没有比平时早醒一个小时的情况呢？（如有）还能重新入睡吗？(0)无症状(1)轻度-中度：有早醒，比平时早醒1小时，但能重新入睡（应排除平时的习惯）(2)重度：早醒后无法重新入睡7.工作和兴趣问：近一周你对活动、工作或学习感兴趣吗？近一周你参加工作、学习或做家务了吗？(0)无症状(1)轻度：提问时才诉述(2)中度：自发地直接或间接表达对活动、工作或学习失去兴趣，如感到无精打采、犹豫不决、不能坚持或需强迫自己才能工作或活动(3)重度：活动时间减少或成效下降；住院病人每天参加病室劳动或娱乐不满3小时(4)极重:因目前的疾病而停止工作，住院者不参加任何活动或者没有他人帮助便不能完成病室日常事务8.阻滞：指思维和言语缓慢，注意力难以集中，主动性减退(0)无症状(1)轻度：精神检查中发现轻度阻滞(2)中度：精神检查中发现明显的阻滞(3)重度：精神检查困难(4)极重：完全不能回答问题（木僵）9.激越：(0)无症状(1)轻度：检查时表现得有些心神不定(2)中度：明显心神不定或小动作多(3)重度：不能静坐，检查中曾起立(4)极重：搓手、咬手指、扯头发、咬嘴唇10.精神性焦虑问：近一周你感到担忧或焦虑吗？近一周你是否觉得有某种可怕的事要发生呢？(0)无症状(1)轻度：问及时诉述(2)中度：自发地表达(3)重度：表情和言谈流露出明显忧虑(4)极重：明显惊恐11.躯体性焦虑：指焦虑的生理症状，包括：口干、腹胀、腹泻、打呃、腹绞痛、心悸、头痛、过度换气和叹息、以及尿频和出汗等。问：近一周你有如下情况吗？如口干、腹胀、腹泻、打呃、腹绞痛、心悸、头痛、过度换气和叹息、尿频、出汗等。（如有）是多严重？是否影响生活和活动呢？是否需要对症处理呢？(0)无症状42 附录(1)轻度：(2)中度：有肯定的上述症状(3)重度：上述症状严重，影响生活或需加处理(4)极重：严重影响生活和活动12．胃肠道症状问：近一周你食欲怎样？(如有减退）是否需要他人督促呢？是否需要使用泻药或助消化药呢？(1)轻度-中度：食欲减退，但不需他人鼓励便自行进食(2)重度：进食需他人催促或请求或需要应用泻药或助消化药13.全身症状问：近一周你四肢、背部或颈部有什么不适吗？近一周你有没有背痛、头痛、肌肉疼痛、全身乏力或疲倦呢？（如有）症状明显吗？(0)无症状(1)轻度-中度：四肢、背部或颈部沉重感、背痛、头痛、肌肉疼痛、全身乏力或疲倦(2)重度：症状明显14.性症状：指性欲减退，月经紊乱等。问：近一周你有没有性欲减退呢？（如有）是多么严重？(0)无症状(1)轻度：(2)重度：(9)不能肯定，或该项对被评者不适合（不计入总分）15.疑病问：近一周你感觉自己的身体状况怎么样？（如有不适）你是否经常考虑此类问题呢？你认为有什么问题？你是否认为是某种病呢？你怎么知道是这样严重呢？(0)无症状(1)轻度：对身体过分关注(2)中度：反复思考健康问题(3)重度：有疑病妄想(4)极重：伴幻觉的疑病妄想16.体重减轻问：近一周你的体重减轻了吗？（如有）明显吗？(0)无症状(1)轻度-中度：按病史评定患者诉述可能有体重减轻，或者按体重记录评定一周内体重减轻0.5公斤(2)重度：按病史评定有肯定体重减轻或者按体重记录评定一周内体重减轻1公斤以上43 东南大学硕士学位论文17.自知力：如果没有抑郁时说没有病给0分。问：近一周你认为你有情绪方面的问题吗？（如承认）那是什么原因导致的呢？(0)无症状：知道自己有病，表现为忧郁(1)轻度-中度：知道自己有病，但归于伙食太差、环境问题、工作过忙、病毒感染或需要休息等(2)重度：完全否认有病18.日夜变化：如果症状在早晨或傍晚加重，先指出哪一种，然后按其变化程度评分（早晨变化评早晨，傍晚变化评傍晚）。问：近一周你的病情在一天中有没有变化呢？（如有）是什么时候加重呢?加重程度怎样？(0)无症状(1)轻度-中度：轻度变化；晨晚(2)重度：重度变化；晨晚19.人格解体或现实解体：指非真实感或虚无妄想。问：近一周你有没有对自己或周围现实有一种不真实的感觉呢？（如有）你有没有觉得自己本身或某个内脏已经不存在了？（如有）同时你有没有觉得你的体内或皮肢有过奇特的感觉吗？(0)无症状(1)轻度：问及时才诉述(2)中度：自发诉述(3)重度：有虚无妄想(4)极重：伴幻觉的虚无妄想20.偏执症状问：近一周你是否认为周围有人议论你、说你坏话甚至想害你呢？近一周你是否认为周围很多事情的安排与你有关呢？（若有）请举个例子？你对此坚信不疑吗？近一周你独自一人时，是否听见有声音说话而看不见人呢？(0)无症状(1)轻度：有猜疑(2)中度：有牵连观念(3)重度：有关系妄想或被害妄想(4)极重：伴有幻觉的关系妄想或被害妄想21.强迫症状：指强迫思维和强迫行为。问：近一周你是否反复思考某一问题而不能自控呢？近一周你是否不停地洗手、数数或检查门锁上没有？(0)无症状(1)轻度-中度：问及时才诉述(2)重度：自发诉述22．能力减退感问：近一周你是否认为自我能力减退呢？（如有）你能否主动完成个人的日常事务呢？44 附录你完成个人日常事务是否需人协助呢？(0)无症状(1)轻度：仅于提问时方引出主观体验(2)中度：病人主动表示有能力减退感(3)重度：需鼓励、指导和安慰才能完成病室日常事务或个人卫生(4)极重：穿衣，梳洗，进食，铺床或个人卫生均需他人协助23．绝望感问：近一周你对未来有什么看法？你是否认为自己没有希望了？你是否对未来感到灰心、悲观、绝望呢？(0)无症状(1)轻度：有时怀疑“情况是否会好转”，但解释后能接受(2)中度：持续感到“没有希望”，但解释后能接受(3)重度：对未来感到灰心/悲观和绝望，解释后不能排除(4)极重：自动反复诉述“我的病不会好了”或者如此类的情况24．自卑感问：近一周你是否觉得自己不如别人呢？近一周你是否觉得自己一无是处或低人一等呢？近一周你是否认为自己是废物呢？(0)无症状(1)轻度：仅在询问时诉述有自卑感（我不如他人）(2)中度：自动诉述有自卑感（我不如他人）(3)重度：病人主动诉述：“我一无是处”或“低人一等”，与评2分者只是程度的差别(4)极重：自卑感达妄想的程度，例如“我是废物”或类似情况总分45 东南大学硕士学位论文附件7汉密尔顿焦虑（HAMA）量表所有项目采用0—4分的5级评分法，各级的标准为：（0）为无症状；（1）轻；（2）中等；（3）重；（4）极重。圈出最适合病人情况的分数1.焦虑心境012342.紧张012343.害怕012344.失眠012345.记忆或注意障碍012346.抑郁心境012347.肌肉系统症状012348.感觉系统症状012349.心血管系统症状0123410.呼吸系统症状0123411.胃肠道症状0123412.生殖泌尿系症状0123413.植物神经症状0123414.会谈时行为表现01234总分46 作者简介作者介绍高圆圆，女，汉族，1991年8月出生，新疆库尔勒人。东南大学2015级专业型硕士研究生，导师为南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科徐运教授。主要从事脑小血管病相关性脑白质病变与认知功能障碍方面的研究。2015年7月至南京鼓楼医院攻读神经内科硕士学位并进行住医师规范化培训，严格按照国家住院医师规范化培训标准完成，扎实掌握医学基础理论、基本知识和临床基本技能，能熟练完成临床的各项基本操作，具备较强的自学能力。已获得执业医师资格证及住院医师规范化培训四门公共课的合格证。在校期间认真刻苦，顺利修完硕士阶段的课程，能熟练阅读并翻译相关专业英文医学文献，熟悉Windows操作系统，并能熟练运用办公软件、图片处理软件以及SPSS统计分析软件，并能熟练使用MRIcron和ITK-SNAP、W2MHS等影像学图像处理软件。攻读期间，认真阅读研究领域的最新文献，密切关注本学科的最新动态和发展。在导师的指导下，完成课题“血管源性脑白质病变与认知功能障碍的相关性研究”。在校期间发表的文章##1、XuX,GaoYY,LiuRY,etal.ProgressionofWhiteMatterHyperintensitiesContributestoLacunarInfarction.A&D,10.14336/AD.2017.0808.2、高圆圆,徐运.脑小血管病的诊断和治疗.国际脑血管病志,2017,25(3):233-238.3、高圆圆,徐运.多模式CT在缺血性卒中诊疗中的应用.中国卒中杂志,2017,12(8):706-709.4、LiT,XiaM,GaoY,etal.Humanumbilicalcordmesenchymalstemcells:anoverviewoftheirpotentialincell-basedtherapy.ExpertOpiniononBiologicalTherapy,2015;15(9):1293-306.47