资源描述：
《检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
‘’＜、‘罐－Ｖ！Ｖ１学校代号：０２８５＞ｉ５２３３ｙ早学号：２０１３犯０某、ｔ，：皆，－－－如－扣；ｙ襄听Ｕ、聲ＳＯＯＣＨＯＷＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ心过綠爲检测ＦｅＮＯ在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义ＴｈｅｃｌｉｉｉｉｃｉｄｖａｌｕｅｏｆＦｒａｃｔｉｏｎＥｘｈａｌｅｄＮｉｔｒｉｃＯｘｉｄｅｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣｈｒｏｎｉｃＯｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅＰ＾ｔｍｏｎａｒｙＤｉｓｅａｓｅａｎｄｉｔｓｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ硏究生姓名朱超平ｉｌ指导菌船余勇－－－－－－－．＾．’＾—■．．纖＆护专业名称科学—巧．：．山誠州，：＇硏－究方向呼吸病学ＨＨｍ４部欄大報属第二医院论文提交日期２０１６年５月■■■■＇？＾ 苏州大学学位论文独创性声明本人郑重声明：提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏州大学或其他教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研人承究担作出重要贡献的个体和集体，均已在文中明确方式标明。本本声明的法律责任。论文作者签名：疫日期：冰予 检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义中文摘要目的：本研究探讨检测呼出气一氧化氮（fractionexhalednitricoxide,FeNO）在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义。方法：收集2014-2015年苏州大学附属第二医院呼吸科就诊的COPD患者81例，测定FeNO、肺功能及肺动脉收缩压水平。按是否存在肺动脉高压（PH），将COPD患者分为单纯COPD组、COPD合并PH组两个亚组；另外按吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC、FEV1占预计值百分比，将COPD患者分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级四个亚组；另设健康对照组25例。比较COPD患者与健康对照组之间及COPD各亚组之间的呼出气一氧化氮水平差异。将COPD合并PH组中的FeNO水平与肺动脉收缩压进行相关分析，绘制ROC曲线拟定COPD合并PH患者FeNO的诊断临界值，评价FeNO对COPD合并PH的诊断价值。结果：1、COPD患者FeNO水平（24.79±4.19ppb）较健康对照组（13.91±3.45ppb）升高（P<0.05）。2、COPDⅡ级组、COPDⅢ级组、COPDⅣ级组与COPD级Ⅰ组比较，FeNO水平降低，COPDⅢ级组、COPDⅣ级组与COPDⅡ级组比较，FeNO水平降低，COPDⅣ级组与COPDⅢ级组比较，FeNO水平降低，差异有统计学意义（P<0.05）。3、COPD合并PH组FeNO水平（19.20±4.55ppb）低于单纯COPD组（25.72±6.93ppb），两组差异有统计学意义（P=0.000）。COPD合并PH组FeNO水平与肺动脉收缩压呈负相关（r=-0.713，P=0.000）。COPD合并PH亚组间比较发现轻度肺动脉高压组FeNO水平（20.95±3.29ppb）高于中度肺动脉高压组（14.97±3.65ppb），两组差异有统计学意义（P=0.000）。两亚组间FeNO水平均与其肺动脉收缩压呈负相关[r=-0.367，P=0.003（轻度组）；r=-0.648，P=0.046（中度组）]。ROC曲线最佳界值点为22.5ppb，诊断COPD合并PH的敏感度为88.2%，特异度为60%。I 结论：COPD患者较健康人FeNO浓度升高，FeNO浓度与COPD气流阻塞程度相关，气流阻塞轻FeNO值高，气流阻塞重FeNO值低。FeNO可能成为判断COPD患者气流阻塞严重程度的指标。COPD合并PH患者的FeNO水平低于单纯COPD患者，并间接反映肺动脉收缩压水平，在筛查COPD患者是否合并PH中发挥一定的作用关键词：慢性阻塞性肺疾病；气流阻塞；呼出气一氧化氮；肺动脉高压作者：朱超平指导教师：余勇II TheclinicalvalueofFractionExhaledNitricOxideinPatientswithChronicObstructivePulmonaryDiseaseanditscomplicationofpulmonaryhypertensionAbstractObjectives:ToexploretheclinicalvalueofFractionExhaledNitricOxideinPatientswithChronicObstructivePulmonaryDiseaseandchronicobstructivepulmonarydiseasewithpulmonaryhypertensionMethods:OutpatientswithCOPDvisitingthesecondaffiliatedhospitalofsoochowuniversityfromApril2014toJuly2015wereenrolled.LungfunctionPulmonaryarterysystolicpressure(PASP)andFENOweredetected.AccordingtothePASP,patientscanbedividedintosimpleCOPDandCOPDwithPH.AccordingtotheFEV1/FVCandFEV1pre%afterinhalingbronchirelaxation,patientscanbedividedintogroupsⅠ;Ⅱ;Ⅲ;Ⅳ.Atotalof25healthycaseswereselectedascontrolgroup.ThevalueofFeNOwasassessedandtheoptimaloperatingpointofFeNOtestingforthediagnosisCOPDwithPHwasdeterminedbythemeansofthereceiveroperatingcharacteristic(ROC)Results:1.ThelevelsofFeNOinCOPD(24.79±4.19ppb)weresignificantlyhigherthaninhealthycases(13.91±3.45ppb,P<0.05).2.FeNOofgroupsⅡ,Ⅲ,ⅣwerelowerthanthoseofgroupⅠ,FeNOofgroupsⅢ,ⅣwerelowerthanthoseofgroupⅡ,FENOofgroupⅣwerelowerthanthoseofgroupⅢ(P<0.05).3.Atotalof81patientswithCOPDwererecruited,amongwhom51werediagnosedasPH.ThelevelsofFeNOinCOPDwithPH(19.20±4.55ppb)weresignificantlylowerthaninCOPD(25.72±6.93ppb,P=0.000)ThelevelsofFeNOinCOPDwithPHshowedanegativelinercorrelationwithPASP(r=-0.713,P=0.000).ThelevelsofFeNOinmildPH(20.95±3.29)ppbweresignificantlyhigherthaninmoderatePH(14.97±3.65ppbP=0.000).ThelevelsofIII FeNOinmildPHshowedanegativelinercorrelationwithPASP(r=-0.367,P=0.003).ThelevelsofFeNOinmoderatePHalsoshowedanegativelinercorrelationwithPASP(r=-0.648,P=0.046).TheareaunderROCcurvewas0.76.Theoptimaldiagnosticcutoffpointwas22.5ppbwhichwascapableofdifferentiatingCOPDwithPHandnon-COPDwithPHwithasensitivityof88.2%,andaspecificityof60%.Conclusion:FeNOisobviouslyelevatedinpatientswithCOPD，anditisassociatedwithdegreeofairflowobstruction.ThelevelofFeNOwaslowerinCOPDwithPHcomparedtoCOPD.FeNOmaybehelpfulinthediagnosisofPHinCOPDwithhighsensitivityandspecificity.Keywords:COPD;airflowobstructionexhalednitricoxide;pulmonaryhypertensionWrittenbyChaopingZhuSupervisedbyYongYUIV 目录中文摘要................................................................................................................................IABSTRACT.........................................................................................................................III前言....................................................................................................................................1材料和方法............................................................................................................................6研究结果................................................................................................................................9讨论..................................................................................................................................14结论..................................................................................................................................16参考文献..............................................................................................................................17综述..................................................................................................................................19英文双解缩略词表..............................................................................................................34致谢..................................................................................................................................35 检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义前言前言慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）是一种常见的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其特征是持续存在的气流受限，气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有毒颗粒和（或）气体的慢性炎性反应增强，COPD急性加重及其并发症可影响患者病情严重程度及病程[1]。COPD的病理改变主要表现为慢性支气管炎及肺气肿的病理变化。COPD患者各级支气管壁均有多种炎症细胞浸润，其中以中性粒细胞、淋巴细胞为主。COPD患者随着病情发展，急性发作次数增多导致气道粘膜反复出现损伤坏死，基底部肉芽组织和机化纤维组织增生导致管腔狭窄。炎症导致气管壁的损伤-修复过程反复发生，进而引起气管结构重塑、胶原含量增加及瘢痕形成，这些病理改变是COPD气流受限的主要病理基础[2]。此外COPD患者因慢性缺氧、酸中毒等在疾病早期已存在肺血管内膜增厚及内皮细胞功能失调。综上所述COPD是由巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞等多种炎症细胞、细胞因子及炎症介质等共同参与的以气道、肺实质和肺血管病变为病变的气道炎症性疾病。因此有效的评估慢阻肺患者气道炎症程度，对疾病的发生发展及预后有重要意义。目前评估气道炎症的金标准主要有支气管黏膜活检以及肺泡灌洗液，但上述检测均为有创检查，可重复性差，在临床应用中受到一定程度的限制，但是无创检测方法如气道反应性测定、诱导痰检测、呼出气冷凝物检测等也被用来评估气道炎症程度，但上述检测敏感性以及特异性较差，操作复杂，标本质控严格，不易在临床中推广。呼出气一氧化氮（fractionofexhalednitricoxide，FeNO）是一种简单、方便、有效的无创检测气道炎症的方法，目前逐步广泛应用于临床。研究发现COPD患者气道上皮表层充满炎症细胞浸润，促使杯状细胞增生和黏液分泌腺增多[3]，黏液中的炎症细胞（主要包括巨噬细胞、中性粒细胞）以及气道上皮细胞、平滑肌细胞、血管内皮细胞均有一氧化氮合成酶（NitricoxidesynthaseNOS）表达，使气道内NO合成增加，继而呼出气一氧化氮水平上升[4]。既往研究发现FeNO主要是嗜酸性气道炎症的生物标志物，与嗜酸性气道炎症高度关联，随嗜酸性气道炎症程度增加而升高，对于支气管哮喘、嗜酸性支气管炎具有较高的诊断价值，ATS（美1 前言检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义国胸科协会）和ERS（欧洲呼吸学会）已推荐采用FeNO作为支气管哮喘的生物学标志物用于哮喘的辅助诊断和管理，并对FeNO的检测进行了标准化[5]。目前关于FeNO在COPD中的研究已有许多，但其在COPD及其并发症中临床意义存在诸多争议[6]，有研究显示在COPD患者中吸烟及疾病严重程度是影响FeNO水平的最重要的因素[7]，正在吸烟[8]、病情严重（尤其合并肺心病）[9]的COPD患者较已戒烟、轻中度COPD患者相比，FeNO水平降低。有部分研究提示检测FeNO在有助于慢性阻塞性肺疾病的诊断，但尚没有足够的文献证据支持并提供相应的指南。研究显示如果慢性阻塞性肺疾病患者其FeNO高，则提示糖皮质激素在其治疗中产生作用的可能性较大[10]。deLaurentiis等[11]的研究发现若慢性阻塞性肺疾病患者其FeNO浓度出现明显变化，则提示病情恶化可能。近年也有研究发现经吸入性糖皮质激素治疗后，基线FeNO与第一秒用力呼气容积变化率间存在显著的相关性，提示基线FeNO是ICS治疗中气流阻塞变化的一项预测因子[12]，FeNO水平升高能够预测慢阻肺患者中FEV1对ICS治疗的反应[13]。FeNO在稳定期COPD方面的应用仍存在诸多争论，一些研究结果发现稳定期COPD患者FeNO升高，而有其他研究则发现降低或不变，因此在此方面仍需要大量临床研究进一步证实。目前较为明确的是COPD急性期FeNO水平升高。因此，在慢阻肺患者中FeNO的应用价值仍需更多研究进一步证实。随着病情进展COPD患者可逐步出现肺动脉高压、肺源性心脏病及呼吸衰竭等并发症，严重影响患者的身体健康和生活质量。研究发现COPD患者肺血管内膜增厚及内皮细胞功能失调在疾病初期已存在[14~16]。内皮细胞损伤及功能障碍在肺动脉高压的发生、发展中扮演了重要角色。一氧化氮（nitricoxide，NO）是生物体内一种重要的信号分子，内源性NO主要由血管内皮及呼吸道上皮NOS催化产生，其在舒张血管、传递神经信息以及调控免疫功能方面均起到重要作用[17]。越来越多的研究表明NO参与肺血管张力调节及肺血管结构重建，在由COPD向肺动脉高压、肺心病发展过程中以及在调节肺功能和肺疾病中起重要作用。COPD患者由于吸烟、慢性缺氧、酸中毒等原因导致肺血管内皮细胞功能失调致NO释放减少，导致抗血小板聚集作用减弱，同时NO减少亦引起平滑肌细胞松弛作用减弱，增殖作用增强，进而导致肺血管收缩反应增强和结构重构。因此肺血管内皮细胞损伤导致内皮功能失调不仅是NO产生减少的主要原因，也是肺动脉高压形成的机制之一。有研究发现COPD合并肺动脉高压2 检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义前言组患者血浆中的NO明显低于单纯COPD组患者[18]，与检测血浆中的NO相比，FeNO是一种安全、简便、可重复性好的检测手段。但关于FeNO与慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的相关性研究国外鲜有报道，国内更是尚无研究报道。本研究将探讨呼出气一氧化氮在慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压中的临床意义。3 前言检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义参考文献[1]VestboJ,HurdSS,AgustíAG,etal.Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease:GOLDexecutivesummary[J].AmJRespirCritCareMed,2013,187(4):347-365.[2]顾淑一,李庆云,万欢英,任蕾,孙娴雯,邓伟吾.慢性阻塞性肺疾病的高分辨率ct分型及其与白细胞介素-6的关系.中华结核和呼吸杂志.2010,33(4):256-260.[3]HoggJC,ChuF,UtokaparchS,etal.Thenatureofsmallairwayobstructioninchronicobstructivepulmonarydisease[J].NEngJMed2004,350:2645-2653.[4]PaskaC,MaestrelliP,FormichiB.IncreasedexpressionofinducibleNOSinperipherallungofsevereCOPDpatients[J].EurRespirJ2002,20(38):95.[5]SilkoffPE.ATS/ERSRecommendationsforstandardizedproceduresfortheonlineandofflinemeasurementofexhaledlowerrespiratorynitricoxideandnasalnitricoxide[J].AmJRespirCritCareMed,2005,171(8):912-930.[6]F.L.M.Ricciardolo,P.J.Sterk,B.Gastom,andG.Folkerts.NitricoxideinhealthanddiesaseoftherespiratorysystermPhysiologicalReviews,vol.84,no.3,pp.731-765,2004.[7]P.J.Sterk,H.W.F.M.deGouw,F.L.M.Ricciardolo,andK.F.Rabe,“ExhalednitricoxidenCOPD:glancingthroughasmokescreen,”Thorax,vol.54,no.7,pp.565-567,1999.[8]S.A.Kharitonov,R.A.Robbins,D.Yates,V.Keatings,andP.J.Barnes,Acuteandchroniceffectsofcigarettesmokingonexhalednitricoxide,AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine,vol.152,no.3,pp.892-896,1995.[9]E.Clini,G.Cremona,M.Campanaetal.,“Productionofendogenousnitricoxideinchronicobstructivepulmonarydiseaseandpatientswithcorpulmonale:correlateswithechodopplerassessment,”AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCare4 检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义前言Medicine,vol.162,no.2,partI,pp.446-450,2000.[10]BrightlingCE,MonteiroW,WardR,eta1.Sputumeosinophiliaandshort-termresponsetoprednisoloneinchronicobstructivepulmonarydisease:arandomizedcontrolledtrial[J].Lancet,2000,356:1480-1485.[11]deLaurentiisG,ManiscalcoM,CianciulliF,eta1.ExhalednitricoxidemonitoringinCOPDusingapotableanalyzer[J].PulmPharmacolTher,2008,21:689-693.[12]SmithAD,Cowanjo,ljrassettKP,eta1.Exhalednitricoxide:apredictorofstemidresponse[J].AmJRespirCritCareMed,2005,172:453-459.[13]LehtimfikiL,KankaanrantaH,SaarelainenS,eta1.BronchialnitricoxideisretatedtosymptomreliefduringfluticasonetreatmentinCOPD[J].EurRespirJ,2010,35:72-78.[14]SantosS,PeinadoVI,RamírezJ,etal.CharacterizationofpulmonaryvascularremodelinginsmokersandpatientswithmildCOPD[J].EurRespirJ,2002,19(4):632-638.[15]VoelkelNF,CoolCD.Pulmonaryvascularinvolvementinchronicobstructivepulmonarydisease[J].EurRespirJ,2003,46(Suppl):28s-32s.[16]BarberàJA,PeinadoVI,SantosS.PulmonaryhypertensioninCOPD:oldandnewconcepts[J].MonaldiArchChestDis,2000,55(6):445-449.[17]MachadoRF,LondheNerkarMV,DweikRA,etal.Nitricoxideandpulmonaryarterialpressuresinpulmonaryhypertension[J].FreeRadicBiolMed,2004,37:1010-1017.[18]牛占丛,平芬,李贤,等.内皮素-1、一氧化氮与慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者肺动脉高压的关系.中国全科医学.2010,13(24):2691-2693.5 材料和方法检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义材料和方法一、研究对象收集2014年04月至2015年07月在苏州大学附属第二医院呼吸科就诊的慢阻肺患者81例，COPD诊断标准参照2011年ATS规定的COPD诊断指南[1]。根据吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC、FEV1占预计值百分比，分为COPDⅠ级组（FVC/FVC<70％，FEV1占预计值百分比≥80％）、COPDⅡ级组（FEV1/FVC<70％，50％≤FEV1占预计值百分比<80％）、COPDⅢ级组（FEV1/FVC<70％，30％≤FEV1占预计值百分比<50％）、COPDⅣ级组（FEV1/FVC<70％，FEV1占预计值百分比<30％）。此外根据是否有肺动脉高压将COPD患者分为单纯COPD组和COPD合并PH组。同期健康体检无吸烟史或戒烟1年以上志愿者25例为健康对照组。入组标准：1.所有患者均处于疾病稳定期。2.所有COPD患者均已戒烟大于1年。3.依从性良好，能配合相关检查。排除标准：1.过去2周有上下呼吸道感染；2.过去4周曾有全身使用或吸入糖皮质激素；3.过去4周曾使用支气管扩张剂；4.伴有左心疾病、门静脉高压、HIV感染、睡眠呼吸紊乱、结缔组织病、肺部肿瘤等疾病；5.伴有特发性肺动脉高压、慢性血栓和（或）栓塞型肺动脉高压、家族性肺动脉高压等其他类型肺动脉高压疾病。COPD的诊断标准符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》及COPD全球倡议（GOLD）2011版中的诊断及分级标准。（1）主要症状为反复咳嗽、咳痰、进行性加重的呼吸困难及有COPD危险因素的接触史（如吸烟、空气污染）（2）肺功能检查提示不完全可逆性气流受限，即吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC<70％。（3）少数患者并无咳嗽、咳痰等症状，仅在FEV1/FVC<70﹪及FEV1≥80﹪预计值者，除外其他疾病，亦可诊断为COPD。（见表1）6 检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义材料和方法表1慢性阻塞性肺疾病临床严重程度的肺功能分级（吸入支气管舒张剂后）级别特征Ⅰ级（轻度）FEVl／FVC<70％，FEVl占预计值百分比≥80％Ⅱ级（中度）FEVl／FVC<70％，50％≤FEVl占预计值百分比<80％Ⅲ级（重度）FEVl／FVC<70％，30％≤FEVl占预计值百分比<50％Ⅳ级（极重度）FEVl／FVC<70％，FEVl占预计值百分比<30％或FEV1占预计值百分比<50％，或伴有慢性呼吸衰竭二、研究方法1.一般材料收集记录每位受试者入组时记录基本信息包括：性别、年龄、身高、体重伴随及既往病史。2.呼出气一氧化氮的测定采用瑞典耐尔斯（NIOX）一氧化氮（NO）测定仪，按照一氧化氮呼气测定指南－的标准进行操作，呼气流速为50ml/s，检测指标为FeNO（单位ppb，1ppb＝1×109mol/L），让受试者平静呼吸至少两个周期，最后一次呼出气时尽量排空肺内气体，呼气到残气位后将口唇包紧过滤器，用嘴吸气2～3秒至肺总量（totallungcapacityTLC）或接近TLC，使不含NO的空气气体吸入肺部，然后以均匀的50ml／s平均呼气流速通过滤器慢慢呼气，维持10s左右。通过仪表动画面来指导测试者整个呼气过程应尽量保持在动画的绿区，直到测试时间结束。一氧化氮测定仪将会记录大于等于3秒钟恒定不变的FeNO稳态浓度。呼出气一氧化氮检测标准化：检测前保持室内温度在20~28℃、湿度在20~60%之间。避免手机信号及电磁波等无线发射源干扰。测试前一小时避免摄入硝酸盐或含硝酸盐的食物（如莴苣）、避免吸烟、饮酒和咖啡等，避免剧烈运动，严禁主动或被动吸烟。如检测前有肺功能、支气管舒张和（激发）试验，应先完成呼出气一氧化氮检7 材料和方法检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义测。所有检查均由同一个掌握FeNO测定仪操作方法的临床医生完成，以尽量减少误差。3.肺功能测定，在测定完FeNO后，开始对研究对象进行肺功能测定，采用德国Jaeger公司肺功能仪（MasterScreen）测定前常规进行温度、压力、湿度、测试气体和容积校正，由专业人员按常规操作要求进行肺功能检测：患者采取站位或者座位、嘴完全包裹住一次性口器、夹鼻夹、全身放松、平静呼吸30~40s，开始记录FEV1、FVC数值。肺功能检测质控标准参照ATS/ESR标准，按照肺功能严重程度进行分级。4.肺动脉压力测定在不合并肺动脉口狭窄、肺动脉闭锁及右室流出道梗阻时，肺动脉收缩压等于右室收缩压。本研究将安静状态下多普勒超声检查提示肺动脉收缩压≥40mmHg诊断为肺动脉高压[2]，并将COPD合并PH组分为三亚组：1.轻度肺动脉高压组（＜50mmHg）；2.中度肺动脉高压组（＜70mmHg）；3.重度肺动脉高压组（≥70mmHg）。5.统计学处理统计学资料采用SPSS17.0统计软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（xs）表示，非正态分布的计量资料两组间差异比较采用秩和检验，多组间差异比较采用ANOVA单因素方差分析，方差齐时组间比较采用最小显著差数法（LSD），方差不齐则采用DunnettT3检验，相关性采用直线相关分析。8 检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义研究结果研究结果1.各组组间一般临床资料的比较：各组间患者年龄、性别、体重及患高血压病、糖尿病的比例均无统计学差异（表2）；表2一般临床资料的比较组别对照组COPDⅠ级组COPDⅡ级组COPDⅢ级组COPDⅣ级组P值（N）（N=25）（N=13）（N=16）（N=24）（N=28）年龄（岁）64.3±9.856.7±9.657.5±10.561.2±9.762.3±8.70.08男性（%）15/108/512/417/718/100.22BMI（kg/m2）24.6±3.325.9±2.626.4±2.926.4±3.826±34.10.17高血压（%）10（40）5（38.4）7（43.7）9（37.5）10（37.5）0.85糖尿病（%）4（16）2（15.3）2（18.7）4（16.7）5（17.8）0.162.COPDⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级四个亚组FeNO浓度比较及CODP与健康对照FeNO浓度比较：COPD组FeNO水平（24.79±4.19ppb）高于健康对照组（13.91±3.45ppb）差异有统计学意义（P﹤0.05）。各亚组受试者FeNO浓度比较，差异有统计学意义（P﹤0.05）；其中COPDⅠ级组、COPDⅡ级组、COPDⅢ级组、COPDⅣ级组患者FeNO浓度高于健康对照组，COPDⅡ级组、COPDⅢ级组、COPDⅣ级组患者FeNO浓度低于COPDⅠ级组，COPDⅢ级组、COPDⅣ级组患者FeNO浓度低于COPDⅡ级组，COPDⅣ级组患者FeNO浓度低于COPDⅢ级组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）（表3）。9 研究结果检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义表35组受试者观察指标比较（xs）FEV1占预计值百分比组别例数FEV1/FVC（%）FeNO（ppb）（%）健康对照组2588.64±4.4289.13±1.9113.91±3.45COPDⅠ组1381.94±4.30*68.81±10.32*29.81±4.67*COPDⅡ组1667.34±4.21*△61.51±2.78*△25.51±4.78*△COPDⅢ组2448.56±2.15*△▲53.43±1.32*△▲21.43±5.10*△▲COPDⅣ组2827.10±2.55*△▲▼44.78±2.13*△▲▼18.78±4.33*△▲▼P值0.0000.0000.000注：FeNO与对照组比较，*P＜0.05；与COPDⅠ级组比较，△P＜0.05；与COPDⅡ级组比较，▲P＜0.05；与COPDⅣ级组比较▼P＜0.053.单纯CODP组与COPD合并PH组FeNO浓度比较：COPD合并PH组FeNO水平（19.20±4.55ppb）低于单纯COPD组（25.72±6.93ppb），两组差异有统计学意义（P=0.000）（表4）。表4单纯COPD组与COPD合并PH组FENO、肺功能比较FEV1占预计值百分FEV1/FVCFeNO组别例数（%）（%）（ppb）单纯COPD组3050.76±3.0554.43±2.3225.72±6.93COPD合PH组5149.46±2.3553.13±1.7219.20±4.55*P值0.0690.1320.0004.COPD合并PH组FeNO水平与肺动脉收缩压相关性分析及PH亚组间FeNO水平比较：COPD合并PH组FeNO水平与肺动脉收缩压呈负相关（r=-0.713，P=0.000，见图1）。51例COPD合并PH患者：轻度肺动脉高压组30例，中度肺动脉高压组19例，重度肺动10 检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义研究结果脉高压组2例。轻度肺动脉高压组FeNO水平（20.95±3.29ppb）高于中度肺动脉高压组（14.97±3.65ppb），两组存在显著统计学差异（P=0.000，表5）。重度肺动脉高压组因病例太少，未行统计学分析。两亚组间FeNO水平均与其肺动脉收缩压呈负相关[r=-0.367，P=0.003（轻度组，见图2）；r=-0.648，P=0.046（中度组，见图3）]。重度肺动脉高压组因病例太少，未行统计学分析。表5COPD合并PAH亚组间FeNO水平等参数比较参数轻度肺动脉高压组中度肺动脉高压组P值例数3019—FEV1占预计值百分比%47.15±7.5546.73±5.530.069FEV1/FVC（%）53.68±5.5952.11±9.190.132FeNO（ppb）20.95±3.2914.97±3.650.0005.FeNO对COPD患者是否合并PH的预测价值：根据不同的FeNO界值所对应PH诊断的敏感度和特异度描绘的ROC曲线（见图4）。曲线下面积为0.76，FeNO检测cutoff值为22.5ppb，以小于22.5ppb为标准诊断PH的敏感度为88.2%，特异度为60%。图1COPD合并PH组FeNO与肺动脉收缩压关系11 研究结果检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义图2轻度肺动脉高压组FeNO与肺动脉收缩压关系图3中度肺动脉高压组FeNO与肺动脉收缩压关系12 检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义研究结果图4应用FeNO从COPD中诊断PH的ROC曲线13 讨论检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义讨论呼出气一氧化氮主要来源于肺组织，是一种由肺血管内皮细胞、气道上皮细胞及神经细胞等中的一氧化氮合酶（nitricoxidesynthaseNOS）催化底物左旋精氨酸（L-Arg）生成的一种多功能的小分子物质[3]，在人体的生理作用包括神经传递、扩张血管、舒张气道和调节炎性介质等。NO具有脂溶性可以快速透过生物膜进入肺血管平滑肌细胞激活可溶性鸟苷酸环化酶，使环鸟苷酸增加，导致环鸟苷酸依赖性蛋白激酶磷酸化，通过降低细胞内钙离子浓度，使平滑肌细胞松弛，从而导致肺血管舒张[4,5]。NO还有减轻血管平滑肌的增生[6]，抑制肺动脉重塑。NOS是NO合成的最关键的限速酶，NOS有三种异构体同工酶：神经型NOS（nNOS）、内皮型NOS（eNOS）和诱导型NOS（iNOS），在人体成熟肺中均有表达，其中前两者均受钙/钙调蛋白的诱导，称为原生型NOS（cNOS）。eNOS主要存在于肺血管内皮细胞中，在调节肺血管舒张功能中起重要作用[7]，nNOS主要存在于气道胆碱能神经细胞中，在抑制支气管收缩中具有一定的作用[8]，iNOS主要存在于气道上皮细胞中[9]，但是正常情况下一般不会被诱导产生，当炎症因子刺激时才会被诱导产生。因此呼吸道的一氧化氮来源广泛，一般情况下由血管内皮及呼吸道上皮NOS催化产生[10]。本研究发现COPD组患者FeNO浓度较健康对照组升高，与ZietkOwski的研究结果一致[11]，说明COPD患者存在气道炎症反应，本研究还通过吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC、FEV1占预计值百分比评估气流阻塞程度，将COPD患者分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个亚组。研究结果提示：呼出气气流阻塞越轻，患者FeNO值越高；呼出气气流阻塞越严重，患者FeNO值越低，这与黄祥亚[12]的研究结果一致。提示FeNO浓度与COPD气流阻塞程度相关，可能成为判断COPD患者气流阻塞严重程度的指标。其原因分析如下：1.随着患者病程的延长，肺功能逐步下降，肺组织气道粘膜上皮细胞及肺血管内皮细胞变性、坏死，导致能够产生NO的细胞数目逐步减少。2.因一氧化氮合成酶（NOS）需要存在氧气的条件下生成NO，肺功能越差表示气流阻塞越重，进而组织缺氧越重，使NO的产生受到抑制，导致气道中的NO水平降低。NO是一种重要的血管活性调控因子，具有松弛血管平滑肌、舒张血管、抑制血14 检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义讨论小板聚集等效应，其参与肺血管张力调节及血管结构重建，在肺动脉高压的形成中有重要的意义。肺动脉高压主要病理学改变为血管收缩、血管重构和原位血栓形成等，其形成机制尚无定论，一般认为与遗传基因学、缺氧、炎症、内皮损伤机制相关。COPD患者由于吸烟、慢性缺氧、酸中毒等原因导致肺血管内皮细胞受损致NO释放减少[13-15]，导致抗血小板聚集作用减弱，同时NO减少亦引起平滑肌细胞松弛作用减弱，增殖作用增强，进而导致肺血管收缩反应增强和血管结构重构。肺血管内皮损伤导致内皮功能失调是NO产生减少的主要原因，也是肺动脉高压形成的机制之一，肺内血管内皮细胞生成的NO具有脂溶性可通过血管内膜向气道弥散,故在肺动脉高压患者中检测FeNO中有一定的意义。本研究发现COPD合并PH组FeNO水平低于COPD组,差异有统计学意义，结果与国外报道一致[16]，同时还发现FeNO水平与肺动脉收缩压呈负相关，与CliniE的研究结果一致[17]，本研究将COPD合并PH组分为轻度肺动脉高压组和中度肺动脉高压组，发现各亚组中的FeNO水平与其肺动脉收缩压均呈负相关。但CarratuP的研究发现FeNO水平与肺动脉压力无相关性[16]，可能原因分析如下：CarratuP的研究中COPD合并PH组病例数偏少，此外肺动脉压收缩压的评估通过心脏超声完成，超声检测技术人员的诊断能力差异也可能导致不同研究之间出现偏差。根据本实验结果我们认为FeNO可能是COPD合并PH的预测因子及病情评价指标，故在临床上不能开展心脏超声检查的情况下，FeNO测定可以一定程度上替代心脏超声检查，辅助COPD合并PH的诊断。本研究将FeNO对COPD合并PH的诊断价值进行预测，结果以22.50ppb为标准诊断COPD合并PH的灵敏度和特异度均较高。国外有研究[18]发现对于治疗有反应的肺动脉高压患者治疗后FeNO水平与治疗前相比明显升高，而对于治疗无反应的肺动脉高压患者FeNO水平治疗前后无明显变化。因此我们推测动态监测FeNO可能具有一定治疗指导意义。本研究由于条件限制，未开展进一步研究，对于监测FeNO在COPD合并肺动脉高压治疗中的意义仍需更多的研究证实。综上所述，COPD患者较健康人FeNO浓度升高，FeNO浓度与COPD气流阻塞程度相关，可能成为判断COPD患者气流阻塞严重程度的指标。COPD合并PH患者的FeNO低于COPD患者，并间接反映肺动脉收缩压水平，在筛查COPD患者是否合并PH中发挥一定的作用。15 结论检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义结论结合本课题研究结果，我们认为FeNO浓度与COPD气流阻塞程度相关，可能成为判断COPD患者气流阻塞严重程度的指标。FeNO检测作为一种无创、安全、可重复的技术在筛查COPD患者是否合并PH中可能发挥一定的作用。16 检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义参考文献参考文献[1]VestboJ,HurdSS,AgustiAG,etal.Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease:GOLDexecutivesummary.AmJRespirCritCareMed.2013,187(4):347-65.[2]中华医学会心血管分会.肺动脉高压筛查诊断与治疗专家共识.中华心血管病杂志.2007.35(11):979-987.[3]CorradiM,MontuschiP,DonnellyLE,etal.Increasednitrosothiolsinexhaledbreathcondensateinflammatoryairwaydiseases[J].AmJRespirCritCareMde,2001,163(4):854-858.[4]MillsNL,MillerJJ,AnandA,etal.Increasedarterialstiffnessinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:amechanismforincreasedcardiovascularrisk[J].Thorax,2008,63:306-311.[5]SergeiA.Kharitonov,NOS:molecularmechanisms,clinicalaspects,therapeuticandmonitoringapproachcs[J].CurrentDrugTargets-Inflammation＆Allergy,2005,4:141-149[6]ShaulPW,YuhannaIS,GermanZ,etal.PulmonaryendothelialNOsynthasegeneexpressionisecreasedinfetallambswithpulmonaryhypertension.AmJPhysiol,1997,272(5pt1)L1005-L1012.[7]ShaulPW.Regulationofendothelialnitricoxidesynthase:location,location,location.AnnuRevPhysiol.2002,64:749-774.[8]WardJK,BelvisiMG,FoxAJ,etal.Modulationofcholinergicneuralbronchoconstrictionbyendogenousnitricoxideandvasoactiveintestinalpeptideinhumanairwaysinvitro.JClinInvest.1993,92(2):736-742.[9]SalehD,ErnstP,LimS,BarnesPJ,GiaidA.Increasedformationofthepotentoxidantperoxynitriteintheairwaysofasthmaticpatientsisassociatedwithinductionofnitricoxidesynthase:effectofinhaledglucocorticoid.FASEBJ.1998,17 参考文献检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义12(11):929-937.[10]HareJM,NguyenGC,MassaroAF,eta1.Exhalednitricoxide:anlarkerofpulmonaryhemodynamiesinheartfailure5J1.JAInCollCardio1.2002,40:I114-1119.[11]ZietkOwskiZ.KucharewiczL,Bodzenta-LukaszykA.Theinfluenceofinhaledcorticosteroidsonexhalednitricoxideinstablechronicobstructivepulmomarydisease[J].RespirMed,2005,99:816-824.[12]黄祥亚.呼出气一氧化氮与慢性阻塞性肺疾病严重程度分级的相关性研究.哈尔滨医药.2015.0(4):284-286.[13]YangQ,ShigemuraN,UnderwoodMJ,etal.NOandEDHFpathwaysinpulmonaryarteriesandveinsareimpairedinCOPDpatients.VasculPharmacol.2012,57(2-4):113-8[14]Glald,A.,andD.Saleh.1995.Reducedexpressionofendothelialnitricoxidesynthaseinthelungofpatientswithpulmonaryhypertension.N.Engl.J.Med.333:214-221.[15]PeinadoVI,BarberaJA,RamirezJ,etal.EndothelialdysfunctioninpulmonaryarteriesofpatientswithmildCOPD.AmJPhysiol.1998.274(6Pt1):L908-13.[16]CarratuP,ScodittiC,ManiscalcoM,etal.Exhaledandarteriallevelsofendothelin-1areincreasedandcorrelatewithpulmonarysystolicpressureinCOPDwithpulmonaryhypertension.BMCPulmMed.2008,8:20.[17]CliniE,CremonaG,CampanaM,etal.Productionofendogenousnitricoxideinchronicobstructivepulmonarydiseaseandpatientswithcorpulmonale.Correlateswithecho-Dopplerassessment.AmJRespirCritCareMed.2000,162(2Pt1):446-50.[18]OzkanM,DweikRA,LaskowskiD,ArroligaAC,ErzurumSC.Highlevelsofnitricoxideinindividualswithpulmonaryhypertensionreceivingepoprostenoltherapy.Lung.2001,179(4):233-43.18 检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义综述综述呼出气一氧化氮水平在呼吸系统疾病中的意义朱超平综述余勇审校呼出气一氧化氮（fractionalexhalednitricoxide，FeNO）是目前研究比较多的一种呼出气中的标志物，反映了呼吸系统疾病炎症反应及氧化应激变化，是一种无创的检查且操作简单，可重复性好，有较好的特异性及灵敏度，可用来协助诊断呼吸系统疾病和指导预后[1]。本文就呼出气中一氧化氮的来源、检测方法、影响水平的因素和临床意义等方面进行综述。呼出气一氧化氮（FeNO）的来源一氧化氮（NO）由肺脏的固有细胞产生，例如气道上皮细胞、血管内皮细胞、炎症细胞等[2]。它以L-精氨酸为底物由一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，NOS）催化而成。NOS是NO合成的最关键的限速酶，NOS有三种异构体同工酶[3,4]：神经型NOS（nNOS）、内皮型NOS（eNOS）和诱导型NOS（iNOS），其中前两者均受钙/钙调蛋白的诱导，称为原生型（cNOS），主要存在内皮细胞、神经细胞和血小板等，诱导合成正常生理需要量的NO。而iNOS主要存在于巨噬细胞、中性粒细胞、免疫细胞中，被炎症细胞因子等激活，正常情况下不会被诱导产生，一旦其被炎性因子等诱导激活，就会源源不断地产生NO。肿瘤坏死因子-α、白介素-1等可以使诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达增加，糖皮质激素则下调其表达[5,6],表明了诱导型一氧化氮合酶（iNOS）呈激素敏感性。因此呼吸道的一氧化氮来源广泛，一般情况下由血管内皮及呼吸道上皮NOS催化产生[7]。呼出气一氧化氮的测定及其影响因素FeNO检测不仅具有无创、安全、快速、可靠等优点，还具有分子诊断所特有的“早19 综述检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义期性、预测性、预后性”等优点。目前国际上统一采用的FeNO浓度计量单位为ppb（1ppb﹦1x10-9mol/L）。目前最常用的测定方法为在线单次呼吸测定法，依据（ATS/ERS）《一氧化氮呼气测定指南》的标准规程操作。受检测者需要在测试测前无剧烈运动，测试前1h内禁饮咖啡、茶等饮料，同时无吸烟包括被动吸烟。测试时患者呼吸3个周期，在最后一个呼吸周期时，尽可能排空肺内气体。嘴巴完全包裹住测定仪滤器后深吸气，当不能再吸气时开始呼气，时间为10s呼气流速为50ml/s。当呼出速度偏小或偏大时，帮助受检者调整呼气速度。上述过程需要重复测量2次，且2次的测量结果要达到基本一致。影响FeNO测定的因素较多（见表一）。下列因素可使FeNO生成增加：进食含硝酸盐饮食物和药物、L-精氨酸、吸入β受体激动剂、呼吸道病毒感染以及过敏性疾病等可以增高检测值,而支气管痉挛、吸入糖皮质激素（ICS）治疗、肺功能激发试验、睡眠紊乱、HIV感染、剧烈运动、主动或被动吸烟可以引起FeNO检测值下降常见的因素；妊娠、月经期、咖啡因等对FeNO有无影响，目前意见仍未统一[8~11]。因此，临床工作中肺功能和气道激发试验应于FeNO检测之后方可进行。20 检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义综述表一FeNO水平影响因素FeNO升高降低可变水平影响因素身高吸烟支气管扩张年龄检查前运动大于半小时稳定期COPD鼻腔NO污染酗酒系统性硬化上呼吸道感染肺功能检查后结节病含硝酸盐食物诱导痰检查后支气管激发试验哮喘肺动脉高压过敏性鼻炎原发性纤毛运动障碍嗜酸性粒细胞性支气管炎囊性纤维化COPD急性加重HIV感染肺移植应用糖皮质激素后原发性肺癌肺结核感染呼出气一氧化氮的正常值范围目前，美国儿童及成人的FeNO正常值参考范围为5-20ppb和5-25ppb，建议界值分别为20ppb和25ppb[9,12]。我国的一项临床多中心研究结果显示健康儿童（＜15岁）及成人的FeNO界值范围分别为5-24ppb和5-30ppb，并建议界值分别为24ppb和30ppb[13]。在2011年ATS发表的FeNO临床应用指南中建议[14]：FeNO值>50ppb（儿童为>35ppb）时表明存在嗜酸粒细胞炎症，且在有症状的患者中，可能对糖皮质激素治疗产生反应；FeNO水平在25-50ppb（儿童为20-35ppb），应结合相应的临床实际再作出合理的解释；低FeNO（成人<25ppb，儿童<20ppb）的有症状患者，嗜酸粒细胞性炎症可能性不大；另外对于复诊的患者与上次FeNO测定值比较，FeNO值较上次升高>10ppb（上次FeNO测定值成人<50ppb、儿童<35ppb），或升高>20％（上次FeNO测试值成人≥50ppb、儿童≥35ppb）提示炎症有活跃迹象，而对于所有患者FeNO值的变化较上次升21 综述检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义高>40％提示疾病可能失去控制。呼出气一氧化氮测定的临床意义FeNO是一种简单、方便、有效的无创检测气道炎症的方法，目前逐步广泛应用于临床。下面重点讨论FeNO在哮喘、慢性咳嗽、COPD、肺动脉高压、肺部感染、支气管扩张、囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍等方面诊断和治疗中的临床应用。1.哮喘支气管哮喘是由多种炎症细胞（主要以嗜酸性粒细胞参与为主、肥大细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等）、组织结构细胞（如上皮细胞、平滑肌细胞等）及其细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病。目前对于大多数的哮喘诊断主要建立在症状和病史的基础上。对于症状不典型、需要与其他疾病相鉴别的病例，需要进行实验室检查，临床上最常用的包括支气管激发试验、支气管舒张试验及最大呼气流速的监测。上述检查主要反映通气功能，而不能直接反映是否存在气道炎症。研究表明哮喘患者的气道上皮细胞和炎症细胞中iNOS表达明显增多，增多的iNOS以L一精氨酸（L-Arg）和O2为底物，通过多种一系列化学反应产生NO,故通过检测呼出气一氧化氮可以反应哮喘气道炎症水平，特别是嗜酸性粒细胞炎症。目前多项研究证实FeNO与诱导痰嗜酸粒细胞计数有明显相关性，经过抗炎治疗后其FeNO水平和气道诱导痰嗜酸粒细胞计数明显下降[15]。哮喘的本质是以嗜酸粒细胞为主的慢性气道炎症，故检测FeNO可用于支持哮喘诊断，预测哮喘患者对糖皮质激素治疗反应的可能性。国内一项研究以临床症状和支气管激发试验或舒张试验作为哮喘诊断的金标准，以FeNO≥36.6ppb为阈值，诊断哮喘的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确度分别为79.2%、94.3%、92.7%、83.3%和87.1%[16]。FeNO检测诊断哮喘的灵敏度与特异度为80％-90％，其诊断价值优于肺功能检查。另一项研究发现通过测定FeNO水平对有或无呼吸症状的健康人和哮喘患者进行鉴别，发现如以FeNO>16ppb作为诊断哮喘的预测值，其特异性为90％，阳性率>90％[17]。此外哮喘患者在病情出现进展但此时症状、肺功能尚未出现异常，其FeNO浓度早期已经升高，提示FeNO可以预测疾病加重风险，为临床早期干预治疗22 检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义综述提供依据。虽然当前国内外诸多研究显示FeNO诊断哮喘具有较高的敏感度和特异度，但是目前相关指南并不推荐单独使用FeNO诊断哮喘[15]，原因如下：（1）健康人和哮喘患者的FeNO水平存在一定范围内的重叠，因此很难设定一个FeNO的正常预计值。（2）哮喘气道炎症有不同的表型，包括嗜酸粒细胞性、中性粒细胞性、混合型以及寡粒细胞性，大约50%~60%的哮喘属于嗜酸粒细胞性，而FeNO主要反映嗜酸粒细胞性气道炎症。对于其他类型的气道炎症，FeNO可能出现阴性结果，这是FeNO在哮喘诊断中的局限性。（3）年龄、性别、体重和身高，吸烟状态以及饮食等多种因素均可影响FeNO水平[18]。依据现有研究资料FeNO水平的高低可以提示诊断哮喘可能性大小，但不足以确诊或者排除哮喘。鉴于在气道疾病中嗜酸粒细胞性炎症和激素治疗反应存在相关性[19]，故FeNO也应用于预测患有气道炎症的患者，其接受糖皮质激素治疗后的反应性。一项关于40例稳定型哮喘儿童参与的研究发现，该研究患儿在停止使用ICS2-4周后，再次复查其FeNO，则发现其FeNO一直保持在较低水平（最佳折点22ppb），说明停用ICS没有致使哮喘症状复发。这为临床医师及时停药，避免过度用药提供了相关数据支持。Syk等[20]研究证实，检测FeNO可以预测断糖皮质激素在哮喘治疗中的反应性，能显著降低哮喘急性加重的发生率，改善哮喘症状控制，而未增加整体ICS使用。另有研究表明，FeNO升高的儿童增加了新发哮喘的风险，故FeNO可预测哮喘发作的可能性。综上所述目前FeNO检测在哮喘中的应用总结如下[21~23]：（1）作为哮喘筛选、早期诊断与鉴别诊断的工具；（2）作为哮喘患者抗炎治疗反应早期客观量化指标；（3）评估哮喘控制水平；（4）评估治疗效果；（5）评估治疗依从性（6）预测哮喘发作。2.慢性咳嗽。不明原因慢性咳嗽是呼吸内科门诊最常见的病症，由于涉及呼吸和消化等多个系统，症状体征少，临床上存在着大量误诊误治现象。明确慢性咳嗽的病因，是有效治疗的关键所在。最常见病因包括：咳嗽变异性哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、上气道咳嗽综合征、胃食管反流性咳嗽等。研究发现，不同病因导致的慢性咳嗽患者，其FeNO水平存在明显差异[24]。嗜酸粒细胞性支气管炎FeNO测定升高，咳嗽变异性哮喘FeNO23 综述检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义检测值亦升高，然而FeNO检测值在胃食道反流、上气道咳嗽综合征等中一般为正常。在慢性咳嗽的患者中，如果检测到FeNO值较高，则提示哮喘或咳嗽变异性哮喘的可能，在慢性咳嗽的病因诊断中FeNO的鉴别诊断敏感性及特异性均较高[25]。因此，FeNO作为一种气道炎症标志物在不明原因慢性咳嗽的病因诊断和鉴别方面具有一定的应用价值。3.慢性阻塞性肺疾病FeNO在稳定期COPD方面的应用尚存在争论，一些研究结果发现，稳定期COPD患者FeNO升高，而其他研究则发现降低或不变，因此在此方面仍需要大量临床研究进一步证实。目前较为明确的是COPD急性期FeNO水平升高。临床上可以发现有部分患者出现同时具有哮喘和慢阻肺特征的交叉重叠征，气道炎症细胞浸润可能会混合存在，包括嗜酸粒细胞性炎症。临床上这一部分COPD患者有许多临床特点与哮喘相似，表现在对支气管舒张剂以及吸入糖皮质激素的反应[26,27]。有研究显示患有慢阻肺且存在FeNO水平升高的患者对糖皮质激素治疗产生反应的可能性较大[28]。故FeNO水平升高在预测慢阻肺患者对ICS治疗的反应性可能具有一定的作用，但是慢阻肺与哮喘本质上是不同的疾病，炎症机制不同于哮喘，仅少数存在嗜酸粒细胞炎症，需要针对不同表型的慢阻肺进行研究。目前慢阻肺中FeNO检测的应用价值仍需要更多研究证实。4.肺动脉高压一氧化氮是一种重要的肺动脉高压病理生理学介质[29]，是生物体内一种重要的信号分子，具有许多生物活性，是目前研究最多的血管扩张因子之一。其在舒张血管、传递神经信息以及调控免疫功能方面均起到重要的作用[30]。目前已明确血小板、成纤维细胞、内皮细胞和原位血栓形成等参与了肺血管内皮重构，然而持续的血管收缩和肺动脉血管平滑肌细胞增殖是肺动脉高压形成的主要原因。NO在调节血管张力、抑制血小板聚集、阻碍平滑肌细胞增生、细胞免疫反应等病理生理功能方面具有一定的作用，因此NO在降低肺循环压力，抑制肺血管内皮重塑具有重要的意义。目前研究发现FeNO水平在原发性肺动脉高压患者中降低[31]，增强或者加强NO的生物活性可能成为肺动脉高压重要的治疗方式[32]，经治疗后肺动脉高压患者的FeNO水平升高，提24 检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义综述示FeNO可能成为评估肺动脉高压严重程度及其治疗效果的无创性指标[33]。4.1NO对血小板作用机制的研究生理状态下人体产生的NO可以调节血小板功能。研究表明NO可通过影响血小板之间、血小板与中性粒细胞之间以及血小板与血管内皮之间的相互作用，抑制血小板的聚集，在抑制血管内血栓形成发挥重要作用，其作用机制如下：NO通过抑制血小板膜表面糖蛋白（如P-选择素、GPⅡb/Ⅲa）的表达及有丝分裂原的释放[34]，阻止血小板在血管内皮损伤处沉积，并阻止其与纤维蛋白原的结合，从而抑制血小板进一步活化。NO通过依赖cGMP途径，其与血小板致密小管系统的Ca2+泵偶联，通过cGMP的第二信使作用，调节收缩蛋白质的磷酸化水平，使血小板内的Ca2+水平下降，从而[34、35]抑制血小板的聚集。鸟苷酸环化酶选择抑制剂可抑制血小板cGMP的生成。但并不能阻止NO供体SNC（S-nitrosocysteine）对血小板聚集的抑制作用[36]，所以NO可能通过非cGMP途径产生抗血小板效应。4.2NO对平滑肌细胞作用机制的研究研究表明肺血管内皮细胞产生的NO可以进入平滑肌细胞，激活可溶性鸟苷酸环化酶，使环鸟苷酸增加，导致环鸟苷酸依赖性蛋白激酶磷酸化，通过降低细胞内钙离子浓度，使平滑肌细胞松弛[37,38]。另外，Shaul[39]等的研究表明NO还具有抑制血管平滑肌细胞的增生作用，但其具体机制尚不清楚，可能也与钙离子通道有关。4.3NO对肺血管作用机制的研究大量研究表明NO对收缩的肺血管有舒张作用，能降低肺循环阻力。通过吸入外源性NO一定程度抑制血管内皮增生降低血管阻力，提示NO可能参与是肺循环调节调节。目前认为NO主要是通过鸟苷酸环化酶通路，激活肺血管内皮细胞中的鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷升高，从而使肺血管扩张。血管内皮素（endothelin，ET）是一族含有21个氨基酸的多肽，有三种亚型：ET-l、ET-2、ET-3；有3种受体：EFA、ETB和ETC。ETA受体主要存在于血管平滑肌细胞，产生血管收缩效应；有研究发现，NO抑制慢性缺氧大鼠肺泡动脉ET-1mRNA的表达，从而降低了ET-1对肺血管的收缩作用。NO参与内皮素（endothelin，ET）的合成及调节，对抗儿茶酚胺、前列腺素F2α对肺血管收缩的作用，进而使肺循环压力降低[40,41]。25 综述检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义综上所述内源性NO不足可能与肺动脉高压形成发展相关，肺动脉高压是慢性阻塞性肺疾病（继发肺源性心脏病的核心环节。慢性阻塞性肺疾病患者由于感染、慢性缺氧、酸中毒等因素可引起内皮细胞受损，肺动脉内皮细胞内NOS表达减少，其合[34、35]成的NO减少，导致抗血小板聚集作用减弱，同时NO减少亦引起平滑肌细胞松弛作用减弱，增殖作用增强，进而导致肺血管收缩反应增强和结构重构[39]。因此认为NO在COPD继发肺动脉高压过程中有重要意义。目前临床上测定NO的方法主要有硝酸酶还原法和呼出气一氧化氮测定。已有多项研究发现慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者血浆中NO明显低于单纯慢阻肺患者[42,43]。呼出气一氧化氮是一种无创、简便、易于接受且重复性好的检测手段。关于呼出气一氧化氮与慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的相关性研究国内外研究尚且不多，PierluigiCarratu等人研究发现慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者较单纯慢性阻塞性肺疾病患者呼出气一氧化氮（FeNO）降低，血浆及呼出气冷凝集物中的ET-1升高[43]。推测呼出气一氧化氮含量的测定可能成为预测慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压严重程度的指标。5.肺部感染NO在肺部感染（细菌、病毒、霉菌等）中发挥一定的作用，FeNO在细菌感染时升高，NO通过形成过氧亚硝酸阴离子，产生细胞毒性杀伤作用，可能抑制细菌繁。因此在细菌感染时FeNO升高，可能是一种保护机制。有研究发现肺炎患者FeNO水平升高，在治疗或痊愈后降低[44]。在肺结核患者中发现活动性结核患者FeNO水平升高，iNOS在肺泡巨嗜细胞中表达使NO增多，可减少抗结核药物的用量。异烟肼通过一系列反应诱导产生NO，对结核分枝杆菌的产生杀伤作用。暴露于细胞外的M结核菌给予小于100ppmNO治疗，短期内可对结核菌产生杀伤作用[45]。FeNO水平在病毒感染时升高，如鼻病毒感染，病毒感染可通过激活核因子（nuelearfactor，NF）和其它转录因子诱导iNOS的表达，产生NO增多，NO通过抑制病毒RNA的组装，降低病毒毒力，干扰病毒复制。6.肺癌在一些原发肿瘤患者中FeNO显著高于对照组，且FeNO水平与肺泡巨噬细胞iNOS表达强度有关，但NO升高非肿瘤特异性，也可能由肺病相关免疫性或炎性机26 检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义综述制所致。有研究表明NOS的活性与肿瘤恶性程度呈正相关，肿瘤产生NO诱导血管形成是保证肿瘤生长的基础，可能的机制：①NO调节肿瘤血管张力，以维持肿瘤组织中血流量；②肿瘤血管功能调节异常，对缩血管活性物质的反应性低，甚至无反应；可能与肿瘤NO产生增多有关，NO增多可扩张血管。此外NO在肿瘤细胞信号转导途径中起作用，调节细胞增殖相关基因表达;增加肿瘤血供和诱导肿瘤血管形成。NO在肿瘤转移中也具有一定的意义，可能机制如下：①转移肿瘤细胞中的NOS活性低，可能是由于这些细胞中存在内源性NOS抑制物相关；②NO与肿瘤转移的能力呈负相关。7.支气管扩张研究发现FeNO浓度在支气管扩张患者中升高，并且FeNO值与支气管扩张疾病严重程度相关，与支气管扩张程度无明显相关[46]。FeNO的升高机制可能是在支气管扩张患者中iNOS表达增加，导致一氧化氮合成增多。此外还有研究显示急性期支气管扩张患者的FeNO的水平与临床稳定期患者无显著差异，然而当患者合并铜绿假单胞菌感染时，其FeNO水平降低，经过吸入激素治疗后，FeNO水平亦无明显改变。因此推测FeNO的水平不受气道炎症范围的影响[47]。8.其他有学者在原发性纤毛运动障碍（primaryciliarydyskinesia，PCD）、囊性纤维化（cysticfibrosis，CF）、肺移植中应用FeNO检测。研究发现原发性纤毛运动障碍患者的FeNO水平显著低于正常水平[48]，FeNO联合鼻腔一氧化氮检测诊断原发性纤毛运动障碍的特异度提高到93％-98％[49]。文献报道，囊性纤维化患者呼出气一氧化氮水平及呼出气PH值较对照组低，在囊性纤维化加重期，呼出气一氧化氮及PH值进一步下降[50]。肺移植术后出现闭塞性细支气管炎综合征（bronchiolitisobliteranssyndrome，BOS）是患者死亡的主要原因，Vededen等[51]等研究发现FeNO值高，阴性预测值较高，特异性和阳性预测值较低，提示FeNO可能在早期诊断闭塞性细支气管炎综合征发挥一定的作用。综上所述，FeNO作为一种气道炎症指标，能够较好反应气道嗜酸粒细胞炎症程度，预测激素治疗反应性，作为哮喘筛选、早期诊断与鉴别诊断的工具，明确慢性咳27 综述检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义嗽的病因及鉴别诊断，并且在慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、囊性纤维化、肺移植、等疾病中具有一定应用价值。随着各个领域更大规模、更深入的研究进行，也许会发现FeNO更多的潜在价值。28 检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义综述参考文献[1]LesC,FermimF,ZacharasiewiczA,etal.Airwayeosinophiliainchildrenwithsevereasthma:predictivevalesofnoninvasivetests[J].AmJRespirCritCareMed,2006,174:1286-1291.[2]BarnesPJ,DweikRA,GelbAF,etal.Exhalednitricoxideinpulmonarydiseases:acomprehensivereview.Chest.2010,138(3):682-92.[3]MarsdenPA,HengHH,SchererSW,etal.Strutureandchronmosomallocalizationofthehumanconstitutiveendothelialnitricoxidesynthase[J].LBiolChem,1993.268(33):17478-17488.[4]GelleDA,LowensteinCJ,ShapiroRA,etal.Molecuarcloningandexpressionofinduciblenitricoxidesynthasefromehumanhepatocytes[J].ProcNatlAcadSciUSA1993,90(8):3491-3495.[5]RobbinsRA,SpringallDRWarrenJB,etal.Induciblenitricoxidesynthase,isincreasedinmurinelungepithelialcellsbycytokinestimulation[Y].BiochemBiophysResCommun,1994,198(3):835-842.[6]HaddadIY,PatakiG,HuP,etal.Quantitationofnitrotyrosinelevelsinlungsectionsofpatientsandanimalswithacutelunginjury[J].JClinInvest,1994,94(6):2407-2413.[7]HareJM,NguyenGC,MassaroAF,eta1.Exhalednitricoxide:anlarkerofpulmonaryhemodynamiesinheartfailure5J1.JAInCollCardio1.2002,40:I114.1119.[8]NationalInsttuteforHealthandCareExcellence.Measuringfractionalexhalednitricoxideconcentrationinasthma:NIOXMINO,NIOXVEROandNObreath[J].[9]TaylorDR,PijnenburgMW,SmithAD,etal.Exhalednitricoxidemeasurements:clinicalapplicationandinterpretation[J].Thorax,2006,61(9):817-827.[10]ColumboM,WongB,PanettieriRAJr,etal.Asthmaintheelderly:theroleof29 综述检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义exhalednitricoxidemeasurements[J].RespirMed,2013,107(5):785-787.[11]SpitaleN,PopatN,McIvorA.Updateonexhalednitricoxideinpulmonarydisease[J].ExpertRevRespirMed,2012,6(1):105-115.[12]DweikRA,BoggsPB,ErzurumSC,etal.AnofficialATSclinicalpracticeguideline:interpretationofexhalednitricoxidelevels(FeNO)forclinicalapplications[J].AmJRespirCritCareMed,2011,184(5):602-615.[13]中国人呼出气一氧化氮(FeNO)正常值全国多中心研究.中华全科医学.2013.(03).[14]DweikRA,BoggsPB,ErzurumSC,etal.AnoffialATSclinicalpracticeguideline：interpretationofexhalednitricoxidelevels(FeNO)forclinicalapplicationgs[J].AmJRespirCritCareMed,2011,184:602-615.[15]SinghD,RichardsD,KnowlesRG,etal.Selectiveinduciblenitricoxidesynthaseinhibitionhasnoeffectonallergenchallengeinasthma.AmJRespirCritCareMed.2007.176(10):988-93[16]RobroeksC,vandeKantKDG,jobsisQ,etal.Exhalednitricoxideandbiomarkersinexhaledbreathcondensateindicatethepresence,severityandcontrolofchildhoodasthma[J].ClinExpAllergy,2007,37(9):1303-1311.[17]DupontLJ,DemedtsMG,VerledenGM.Prospectiveevaluationofthevalidityofexhalednitricoxideforthediagnosisofasthma[J].Chest,2003,123(3):751-756.[18]AroraR,ThornbladeCE,DaubyPA,etal.Exhalednitricoxidelevelsinmilitaryrecruitswithnewonsetasthma[J].AllergyAsthmaProc,2006,27(6:)493-498.[19]SzeflerSJ.Lessonslearnedfromvariationinresponsetotherapyinclinicaltrials[J].JAllergyClinImmunol,2010,125(2):285-294.[20]SykJ,MalinovschiA,JohanssonG,etal.Anti-inflammatorytreatmentofatopicasthmaguidedbyexhalednitricoxide:arandomized,controlledtrial[J].Thejournalofallergyandclinicalimmunology[J].JAllergyClinImmunolPract,2014,1:639-648.[21]LimKG,MottramC.Theuseoffractionofexhalednitricoxideinpulmonary30 检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义综述practice[J].Chest,2008,133(5):1232-1242.[22]MajidH,KaoC.Utilityofexhalednitricoxideinthediagnosisandmanagementofasthma[J].CurrOpinPulmMed,2010,6(1):42-47.[23]BernsteinJA,DavisB,Alvarez-PueblaMJ,etal.Isexhalednitricoxideausefuladjunctivetestforassessingasthma[J].JAsthma,2009,46(9):955-960.[24]张永明,林江涛,苏楠,等.呼出气一氧化氮检测在慢性咳嗽病因诊断中的价值[J].中华医学杂志,2011,91:1254-1258.[25]ChatkinJM,AnsarinK,SilkoffPE,etal.Exhalednitricoxideasanoninvasiveassessmentofchroniccough[J].AmJRespirCritCareMed,1999,159(6):1810-1813.[26]PapiA,RomagnoliM,BaraldoS,etal.PartialreversibilityofairflowlimitationandincreasedexhaledNOandsputurmeosinophiliainchronicobstructivepulmonarydisease[J].AmJRespirCritCareMed,2000,162(5):1773-1777.[27]KerstjensHaBPHM.Acomparisonofbronchodilatortherapywithorwithoutinhaledcorticosteroidtherapyforobstructiveairwaysdisease.DutchChronicNon-SpecificLungDiseaseStudyGroup[J].NEnglJMed,1992,327(20):1413-1419.[28]BrightlingCE,MonteiroW,WardR,etal.Sputumeosinophiliaandshort-termresponsetoprednisolonedtrial[J].Lancet,2000,356:1480-1485.[29]GhamraZW,DweikRA.Primarypulmonaryhypertension:anverviewofepidemiologyandpathogenesis[J].CleveClinJMed,2003,70:S2-58.[30]MachadoRF,LondheNerkarMV,DweikRA,etal.Nitricoxideandpulmonaryarterialpressuresinpulmonaryhypertension[J].FreeRadicBiolMed,2004,37:1010-1017.[31]DweikRA,BoggsPB,ErzurumSC.eta1.AnoficialATSelinicalpracticeguideline:interpretationofexhalednitricoxidelevels(FENO)forclinicalapplications[J].AmJRespirCrCareMed.2011,184:602-6l5.[32]Gomberg-MaitlandMBullTMSaggarR,eta1.Newtrialdesignsandpotentialtherapiesforpuhnonaryartery"hypertensionJ.JAmCollCardiol,2013,62:31 综述检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义D82-D91.[33]CikachFS-Jr.DweikRA.CardiovascularbiomakersinexhaledbreathiJ1.ProgCardiovascDis.2012,55:3443.[34]BruneB,HansteinK.Rapidreversibilityofnitricoxideinducedplateletinhibition[J].ThrombRes,1998,90:83-91.[35]王莉,吴凝翠,于润江.慢性肺心病急性加重期血小板游离钙的检测及临床意义[J].中华结核和呼吸杂志,1997,20:176-177.[36]TsikasD,IkisM,TewesKS,etal.InhibitionofplateletaggregationbyS-nitrosocysteineviacGMP-independentmechanisms:evidenceofinhibitionofthromboxaneA2synthesisinhumanbloodplatelet[J].FEBSLett,1999,442:162-166.[37]MillsNL,MillerJJ,AnandA,etal.Increasedarterialstiffnessinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:amechanismforincreasedcardiovascularrisk[J].Thorax,2008,63:306-311.[38]SergeiA.Kharitonov,NOS:molecularmechanisms,clinicalaspects,therapeuticandmonitoringapproachcs[J].CurrentDrugTargets-Inflammation＆Allergy,2005,4:141-149.[39]PW,YuhannaIS,Germanz,etal.PulmonaryendothelialNOsynthasegeneexpressinisdecreasedinfetallambswithpulmonaryhypertension[J].AmJPhysiol,1997,272(5pt1):L1005-L1012.[40]张洪玉,邝士光.肺动脉高压发病机制及治疗进展(2)[J].中国医刊,2004,39(6):5.[41]PrieS,stewartDJ,DupuisJ.EndothelinAreceptorblockadeimprovesnitricoxide-mediatedvasodilationinmomocrotaline-inducedpulmonarvhvdertention[J].Circulation.1998,97(21):2169-2174.[42]牛占丛,平芬,李贤,等.内皮素-1、一氧化氮与慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者肺动脉高压的关系.中国全科医学.2010,13(24):2691-2693.32 检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义综述[43]CarratuP,ScodittiC,ManiscalcoM,etal.Exhaledandarteriallevelsofendothelin-1areincreasedandcorrelatewithpulmonarysystolicpressureinCOPDwithpulmonaryhypertension.BMCPulmMed.2008,8:20.[44]KharitonovSA,BarnesPJ.Biomarkersofsomepulmonarydiseasesinexhaledbreath[J].Biomarkers,2002,7:1-32.[45]TimminsGS,MasterS,RusnakF,etal.NitricoxidegeneratedfromisoniazidactivationbyKatG;sourceofnitricoxideandactivityagainstMycobacteriumtuberculosis.AntimicrobAgentsChemother,2004,48(8):3006-3009.[46]ZioraD,KaluskaK,RauerR,etal.Concentrationofnitricoxideexhaledair(eNO)inpatientswithCOPDandbronchiectasisPneumonolAlergolPol,2003,71(9-10):418-427.[47]TsangKW,TanKC,HoPL,etal.Exhalednitricoxideinbronchiectasis:theeffectsofinhaledcorticosteroidtherapy.IntJTubercLungDis,2004,8(11):1301-1307.[48]ShoemarkA,WilsonR.Bronchialandperipheralairwaynitricoxideinprimaryciliarydyskinesiaandbronchiectasis[J].RespirMed,2009,103:700-706.[49]HorvathI,LoukidesS,WodehouseT,etal.Comparisonofexhaledandnasalnitricoxideandexhaledcarbonmonoxidelevelsinbronchiectaticpatientswithandwithoutprimaryciliarydyskinesia[J].Thorax,2003,58:68-72.[50]OjooJC,MulrennanSA,kastelikJA,etal.ExhaledbreathcondensatePHandexhalednitricoxideinallergicasthmaandincysticfibrosis.Thorax,2005,60(J):22-26.[51]VerledenGM,DupontLJ,VanRasemdonckDE,etal.Accuracyofexhalednitricoxidemeasurementsforthediagnosisofbronchiolitissyndromeafterlungtransplantation[J].Transplantation,2004,78:730-733.33 英文双解缩略词表检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义英文双解缩略词表英文缩写英文全称中文全称COPDChronicobstructivepulmonarydisease慢性阻塞性肺疾病FeNOfractionExhalednitricoxide呼出气一氧化氮NOnitricoxide一氧化氮NOSNitricoxidesynthase一氧化氮合酶nNOSNeuronalNOS神经型一氧化氮合酶iNOSInducibleNOS诱导型一氧化氮合酶eNOSEndothelialNOS内皮型一氧化氮合酶FEV1Forcedexpiratoryvolumeinthe1stsecond.第一秒用力呼气容积Forcedexpiratoryvolumeinthe1stsecond/第一秒用力呼气容积占预计值FEV1%predicatedvalue百分比PPBPartperbillion十亿分之一cGMPcyclicguanosincmonophosphate环鸟苷酸ETendothelin血管内皮素BOSBronchiolitisobliteranssyndrome,闭塞性细支气管炎综合征PCDprimaryciliarydyskinesia原发性纤毛运动障碍CFcysticfibrosis囊性纤维化34 检测FeNO在慢性阻塞性肺疾病及其并发症肺动脉高压中的临床意义致谢致谢三年的读书生活在这个季节即将划上一个句号，而于我的人生却只是一个逗号，我将面对又一次征程的开始。值此论文完成之际，心中感慨万千，能够走完人生中这一段重要的历程，离不开老师、家人、同学、朋友的关心与帮助，在此向你们致以最诚挚的谢意。在学业即将结束之际，思绪万千，心情久久不能平静。伟人、名人为我所崇拜，但我更急切地要把我的敬意和赞美献给我的导师——余勇主任。您对我悉心关照，正是您将宝贵的临床知识倾囊相授才让我的临床专业能力有了很大的提升。本课题在选题、研究过程及论文的写作中均得到您的指导、点拨及鼓励。在充满困惑、迷茫的时候，您提出的宝贵的意见使得课题顺利完成。您治学严谨，学识渊博，视野雄阔，为我营造了一种良好的精神氛围。古语说得好：授人以鱼不如授人以渔。置身其间，耳濡目染，潜移默化，自始至终我都以您为榜样、向您学习。在此之际，再次感谢您悉心教导和无微不至的关照。路漫漫其修远兮，吾将上下而求索，您的思想是我继续的前行的不竭动力！衷心感谢施敏骅主任及其他全体呼吸科医生，尤其是杜紫燕副主任医师、嵇成红主治医师等老师在临床工作中对我的悉心教导。感谢杨文红护士长和全体护理部人员在临床工作以及病例收集过程中给予的帮助和支持。感谢王淅凤、佘由、钟安媛、何燕玉、潘文英、张鑫、琚静美、翁天航等师弟师妹的鼓励与帮助。最后，需要特别感谢我的父母，二十多年来你们对我的牵挂和照顾。你们是我求学道路上的坚实后盾，有了你们的支持我才能全身心的投入，顺利完成学业。衷心感谢!35 ，Ｂ＇ＨＨＩ＇Ｂｍ｜｜｜ＨＨ苏州大学ｍｕｉ硕壬学位论文ｍ巧业学位）Ｈ＾ｎ■■■Ｉ■ＨＨｌＩ■■ｎ■■■Ｉ■■Ｉ—ｆｌｌ—ＭＭ＾Ｍ—ＭｌＭＷ——ＢＢＨｍ—Ｈ—■Ｉ■Ｈ苏州大学研￡生隱－巾制Ｍｍｕ■
