中药消臖解毒汤佐治小儿EB病毒感染的临床观察

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１１：０４４分类号：单位代码密级：学号：东中医药大学硕士学位ｉ论文中药＞消臖解毒汤佐治小儿中文题目：ＥＢ病毒感染的临床观察：：ＣｌｉｎｉｃａｌｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｏｆＸｉａｏｘｉｎｇｊｉｅｄｕｓｏｕｐａｕｘｉｌｉａｒｙ英文题目－ｒｒｅａｔｍｅｎｔｏｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈＥｓｔｅｉｎｂａｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎｔｒｐ冯钰申请人姓名入学年２０１４年９月月中医儿科学学科专业葆青指导教师临床医学专业学位学彳位类型２０１７６２０月日 原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是在导师的指导下独立完成的，文中除注明引用的内容外，不包含任何其他已经发表的科研成果。对本文研究做出重要贡献者，均已在文中以明确方式表明。本声明的法律责任完全由自己承担。论文作者签名＾导师签名日期关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东中医药大学有关保留使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门机构送交论文的复印件和电子版，允许被查阅和借阅。本人授权山东中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复印手段保存和汇编本学位论文。（保密论文在解密后应遵守此规定）论文作者签名导师签名曰期 提要目的：研究自拟中药方剂消臖解毒汤辅助治疗小儿EB病毒感染的临床疗效，为临床应用中医治疗本病提供依据。方法：收集符合标准的64例小儿EB病毒感染的住院患儿，按照随机对照的原则，分为治疗组32例和对照组32例。对照组，予更昔洛韦（5~10mg/kg·d）静滴，疗程5~7天；治疗组在对照组的基础上加用自拟方消臖解毒汤口服，疗程5~7天。治疗前和治疗后分别进行症状体征积分评定，比较两组患儿热退时间、咽充血消退时间、咽痛消退时间、EB-DNA定量转阴时间及疾病的痊愈显效率。采用SPSS17.0统计学软件对结果进行分析，客观评价消臖解毒汤治疗小儿EB病毒感染的临床疗效。结果：1.两组患儿治疗前后主要症状比较，有明显差异（P<0.01），表明两组在治疗小儿EB病毒感染上均有显著疗效。2.两组患儿治疗各主要症状比较，治疗组在改善淋巴结肿大、扁桃体肿大方面优于对照组。3.两组治疗方法均能有效改善发热及咽部充血，但治疗组在热退时间、咽充血消退时间、咽痛消退时间均短于对照组。4.两组患儿EB-DNA定量转阴时间比较，两组有统计学意义，治疗组转阴时间少于对照组。5.两组总体疗效（愈显率）比较，差异有统计学意义（P<0.05），治疗组优于对照组。结论：两组均能有效改善患儿临床症状，在应用更昔洛韦的基础上加用消臖解毒汤辅助治疗本病取得显著的疗效，临床具有一定的应用价值。关键词消臖解毒汤；EB病毒；小儿；临床观察 ClinicalobservationofXiaoxingjiedusoupauxiliarytreatmentonchildrenwithEpstein-barrvirusinfectionSpeciality:PediatricMedicineofTCMAuthor:FengYuTutor:Prof.ZhangBaoqingAbstractObjective:Tostudytheclinicalefficacyofself-madeChinesemedicineprescriptionXiaoxingjiedudecoctioninthetreatmentofEBVinfectioninchildren.FortheclinicalapplicationofChinesemedicinetoprovidethebasisfortreatmentofthedisease.Methods:Sixty-fourchildrenwithEBVinfectionwererandomlydividedintotreatmentgroup(32cases)andcontrolgroup(32cases)accordingtotheprincipleofrandomizedcontrol.Thecontrolgroup,treatedwithganciclovir(5~10mg/kg•d)intravenousdriptreatment5~7day.Thetreatmentgroup,treatedwiththeXiaoxingjiedudecoctionbasedonthethecontrolgroup5~7day.Beforeandaftertreatment,thesymptomsandsignswereevaluated.Comparisonsofsymptomsinbothgroupswerecompared.SPSS17.0statisticalsoftwarewasusedtoanalyzetheresults.ObjectiveToevaluatetheclinicalefficacyofXiaoxingjiedudecoctionintreatingEBVinfectioninchildren.Results:1.Thereweresignificantdifferencesbetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment(P<0.01).IndicatingthatthetwogroupsinthetreatmentofEBvirusinfectioninchildrenhaveasignificanteffect.2.Comparisonofthetwogroupsofchildrenwiththetreatmentofthemainsymptoms.Thetreatmentgroupwassuperiortothecontrolgroupinimprovinglymphadenopathyandtonsilenlargement.3.Twogroupsoftreatmentcaneffectivelyimprovefeverandpharyngealhyperemia.Butthetreatmentgroupintheheatbacktime,pharyngealhyperemiasubsidedtime,sorethroatsubsidedtimewereshorterthanthecontrolgroup.4.TherewasasignificantdifferenceintheamountofEB-DNAbetweenthetwo groups,treatmentgroupwithlesstime.5.Therewasasignificantdifferenceintheoverallefficacy.Thetreatmentgroupwassuperiortothecontrolgroup.Conclusion:Bothgroupscaneffectivelyimprovetheclinicalsymptomsofchildren.Treatmentgroupachievedsignificanteffect.Clinicalhasacertainapplicationvalue.KeywordsXiaoxingjiedudecoction;EBvirus;pediatric;clinicalobservation 目录引言...............................................................................................................................1第一部分资料与方法.......................................................................................................2一、病例来源.......................................................................................................................2二、诊断标准.......................................................................................................................2三、病例选择标准...............................................................................................................2（一）病例纳入标准...........................................................................................................2（二）病例排除标准...........................................................................................................2（三）剔除病例标准...........................................................................................................3四、治疗方案.......................................................................................................................3（一）消臖解毒汤的组成及服法.......................................................................................3（二）治疗方法...................................................................................................................3五、观察指标.......................................................................................................................3（一）一般项目指标...........................................................................................................3（二）疗效指标...................................................................................................................4（三）观察方法...................................................................................................................4（四）观察指标评分标准...................................................................................................4六、疗效判定.......................................................................................................................4七、安全性评价...................................................................................................................5八、统计方法.......................................................................................................................5第二部分研究结果...........................................................................................................6一、治疗前两组临床资料对比分析...................................................................................6（一）性别比较...................................................................................................................6（二）年龄比较...................................................................................................................6（三）病情程度比较...........................................................................................................6（四）治疗前主要指标比较...............................................................................................6二、治疗后两组疗效分析...................................................................................................7（一）两组治疗后主要症状体征比较...............................................................................7 （二）两组热退时间比较...................................................................................................8（三）咽充血消退时间比较...............................................................................................8（四）咽痛消退时间比较...................................................................................................8（五）两组临床疗效比较见...............................................................................................9（六）EBV-DNA拷贝数随访结果比较.............................................................................9三、安全性观察...................................................................................................................9（一）不良反应...................................................................................................................9（二）实验室检查...............................................................................................................9第三部分分析与讨论.....................................................................................................10一、祖国医学对EB病毒感染的认识..............................................................................10（一）中医学对EB病毒感染病因病机的认识..............................................................10（二）中医学对EB病毒感染治疗的认识......................................................................10二、现代医学对EB病毒感染的认识..............................................................................11（一）EB病毒感染的流行病学.......................................................................................11（二）EB病毒感染的发病机制.......................................................................................11（三）EB病毒感染的西医治疗现状...............................................................................12三、消臖解毒汤组方分析.................................................................................................12（一）方药组成.................................................................................................................12（二）立方依据.................................................................................................................12（三）方药分析.................................................................................................................13四、更昔洛韦的用药依据.................................................................................................14五、临床观察结果分析.....................................................................................................14（一）同组患儿治疗前后症状比较.................................................................................14（二）两组患儿治疗后各症状比较.................................................................................14（三）两组患儿症状消退时间比较.................................................................................15（四）两组患儿总体效果对比.........................................................................................15六、随访结果分析.............................................................................................................16七、安全性分析.................................................................................................................16结语.............................................................................................................................17 参考文献.............................................................................................................................18综述.............................................................................................................................21附录.............................................................................................................................30致谢.............................................................................................................................37发表论文.............................................................................................................................39 引言EB病毒是一种嗜淋巴细胞的DNA病毒，属于疱疹病毒的范畴。该病毒容易在唾液腺及唾液出现，口-口传播是其主要传播途径。学龄前儿童感染该病毒的概率较高，[1]是他们呼吸道疾病的重要致病体。感染后首先侵犯人体免疫系统，进而引起全身各个器官的损伤、感染，临床症状表现复杂，轻重不一。多半患儿急性起病可出现发烧、咽部充血疼痛、淋巴结肿大等症状，预后良好。个别患儿可表现为慢性或者复发性传[2]单症状，称为儿童慢性活动性EB病毒感染，多引起全身症状，预后不良。EB病毒感染作为现代病名，传统医学并没有详细记载，多数医家根据其主要症状多将其归属为“温病”范畴。小儿脏腑娇嫩，温热邪毒易从口鼻侵犯人体，正邪交争则发热，邪毒流滞经络，毒瘀互结而形成臖核、癥瘕，其致病特点为热、毒、痰、瘀。目前西医针对EB病毒感染尚无确切的诊疗方案，临床用药多以抗病毒、免疫调节为主。更昔洛韦是属于新型无环鸟嘌呤衍生物，作为一种抗DNA病毒的药物，它可以有效的缓解EB病毒感染患儿的症状，但其不良反应也不容忽视。有研究表明，中[3]医药抗病毒疗效确切，安全有效，经济实用，应用前景较广。本课题为进一步临床研究，将符合标准的患儿按照随机对照的原则分为两组，一组给以更昔洛韦，另一组在此基础上，加用清热解毒，养阴散结的中药（自拟消臖解毒汤），通过对比分析两组患儿的临床症状、体征等，探讨消臖解毒汤治疗小儿EB病毒感染的临床疗效，为治疗小儿EB病毒感染提供新的有效方剂。1 第一部分资料与方法一、病例来源本课题研究所选病例均来自于2016年4月至2017年1月间山东中医药大学附属医院儿科住院患儿，共64例，均符合小儿EB病毒感染的纳入标准，且发病后至入院前未使用过抗DNA病毒药物。64例患儿按随机对照1：1为原则分为治疗组（消臖解毒汤+更昔洛韦组）32例，对照组（更昔洛韦组）32例。二、诊断标准参照《诸福棠实用儿科学》、《中华儿科杂志》[4-5]EB病毒急性感染诊断标准而制定：（一）发热，咽部充血、咽痛，扁桃体肿大，淋巴结肿大，肝脾肿大；（二）血常规检查:白细胞分类，淋巴细胞＞50%或淋巴细胞总数＞5×10^9/L；（三）抗EBV-VCA-IGM和EBV-VCA-IgG抗体阳性，且EBV-NA-IgG阴性；抗EBV-VCA-IGM阴性，但抗EBV-VCA-IgG抗体阳性，且为低亲和力抗体；双份血清抗EBV-VCA-IgG抗体滴度4倍以上升高；（四）血清、血浆EB病毒DNA阳性。其中（四）为确诊标准。三、病例选择标准（一）病例纳入标准1.满足EB病毒感染诊断者；2.年龄在0.5岁至15岁之间（包括0.5岁和15周岁）；3.发病后至入院前未使用抗DNA病毒药物；4.取得法定监护人同意，本着自愿原则，签定知情同意书；（二）病例排除标准1.EB病毒慢性活动性感染者或合并其他严重原发性疾病者；2.伴有心、肝、肾和造血系统等严重基础疾病、精神疾病者；3.对试验方案中药物过敏者；4.近三个月内参加或正在参加其他药物临床试验的患者；5.根据医生判断，口服中药依从性差的患者。2 （三）剔除病例标准1.出现病情恶化、重大不良事件、严重违背方案，医生根据判断停止试验者；2.在试验过程中，因疗效不佳或因与疗效无关的原因要求退出试验者；3.试验期间使用其他同类药物，发生严重院内感染致病情反复，无法判断疗效者。4.不符合上述纳入标准而被误纳入患儿；5.纳入病例由于种种原因不曾使用试验用药患儿；6.在随机化分组之后由于各种原因无任何可利用数据患儿。四、治疗方案（一）消臖解毒汤的组成及服法消臖解毒汤药物组成：3~6岁，板蓝根9g，玄参9g，生地9g，浙贝片9g，夏枯草6g，党参9g，桔梗6g，龙胆草3g，赤芍9g，麦冬9g，甘草6g。6~15岁，板蓝根12g，玄参12g，生地12g，浙贝片12g，夏枯草6g，党参12g，桔梗6g，龙胆草6g，赤芍12g，麦冬12g，甘草6g。服法：水煎服，日1剂，连用5~7天。（二）治疗方法对照组：更昔洛韦（通用名注射用更昔洛韦钠，规格0.125g，湖北华世通潜龙药业有限公司，国药准字H20041910）（5~10mg/kg·d）加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液100ml中静滴，疗程5~7天。治疗组：在对照组的基础上，连续口服消臖解毒汤（口服方法参照上面标准），疗程5~7天。合并治疗：常规对症支持治疗，如发热超过38.5℃，嘱物理降温，必要时服用布洛芬混悬液（国药准字H20000359）0.25~0.5ml/kg·次。合并支原体感染者按原发病给以阿奇霉素规范治疗。五、观察指标（一）一般项目指标1.基本情况：受试者姓名、性别、年龄、入院日期、住院号、家庭住址等。2.临床诊断指标：症状，体征，舌苔，脉象，血常规，EB-DNA定量。3.安全性指标：血、尿、粪便三大常规、肝肾功能、心肌酶。4.可能与EB病毒相关的病原体指标：肺炎支原体抗体、肺炎支原体抗原、呼吸3 道合胞病毒、流感病毒A、流感病毒B、副流感病毒Ⅰ、副流感病毒Ⅱ、副流感病毒Ⅲ、腺病毒等。（二）疗效指标观察治疗前后临床症状体征，对其进行评分，比较各个主症改善情况；比较各个患者的热退时间、咽充血消退时间、咽痛消退时间；对主要症状总积分进行比较分析；综合评价临床总体疗效；随访比较出院后至EB病毒DNA拷贝数<5000的周数。（三）观察方法1.观察并记录患儿入院当天（治疗前）及治疗第1、2、3、5、7、10、14天的发热、咽部充血、咽痛、淋巴结肿大、扁桃体肿大、肝脾肿大等改善情况。2.观察EB病毒DNA拷贝数<5000的周数。（四）观察指标评分标准1.主要指标：主要症状（发热、淋巴结肿大、咽部充血、扁桃体肿大、肝肋下肿大）及实验室检查（EB-DNA定量），共六项，采用量化积分标准进行观察，按轻重程度分别记为0分，2分，4分，6分。评分标准见附录表3。2.病情程度分度标准：以主要指标积分之和为依据，将病情分为轻度，中度，重度。轻度：主要积分和<14分；中度：主要指标积分和14~20分；重度：主要指标积分和>20分。六、疗效判定参照《中医病证诊断疗效标准》而制定[6]：表1疾病疗效判定标准疗效判定标准临床痊愈咽痛、咽部充血、淋巴结肿大及肝肋下肿大消失或仅有淋巴结肿大，体温恢复正常，其它临床症状消失或明显好转，无其他并发症出现，临床实验室检查各项指标恢复正常，疗效指数≥90%显效咽痛、咽部充血、淋巴结肿大及肝肋下肿大明显减轻，体温恢复正常，其它临床症状消失或明显好转，无其他并发症出现，临床实验室检查各项指标明显比较，60％≤疗效指数＜90％有效咽痛、咽部充血、淋巴结肿大及肝肋下肿大减轻，体温恢复正常，其它临床症状消失或好转，无其他并发症出现，临床实验室检查各项指标好转，30％≤疗效指数＜60％无效咽痛、咽部充血、淋巴结肿大及肝肋下肿大无明显变化或加重，其它临床症状也多无改善或加重，或有并发症出现，临床实验室检查各项指标无明显变化，疗效指数＜30%注：疗效指数的计算公式(尼莫地平法)：疗效指数(%)=［(治疗前积分－治疗后积分)/治疗前积分］×100%。4 七、安全性评价记录试验过程中出现的不良反应，根据不良反应程度按以下标准分级：（见表2）表2安全性评价分级判定标准一级安全，无任何不良反应二级比较安全，轻度不良反应，一般不需做任何处理，可继续给药三级有安全性问题，中度的不良反应，做处理后可继续用药四级严重的不良反应，需中止试验，及时处理八、统计方法收集所有临床资料，采用SPSS17.0统计软件进行统计分析。（一）描述性统计分析，定性指标采用百分率（%）描述，定量指标以均数±标准差描述。（二）定性资料采用卡方检验，正态分布不明的定量资料和等级资料均采用秩和检验。组内比较分析采用配对设计资料的Wilcoxon秩检验，组间比较分析采用两独立样本比较的Mann-whitney秩检验。（三）结合检验统计量及其相应的P值，P<0.05为显著性差异，P<0.01为非常显著性差异，P>0.05为无显著性差异。5 第二部分研究结果一、治疗前两组临床资料对比分析（一）性别比较（见表3）表3两组性别构成比较组别例数男性女性χ2p治疗组3219130.0001.000对照组321913两组患者性别构成比，经χ2检验，p=1.000，无统计学意义，具有可比性。（二）年龄比较（见表4）表4两组年龄分布比较组别例数0.5~3（岁）4~6（岁）7~15（岁）χ2p治疗组3262150.60000.741对照组327223两组患者年龄分布比较，经χ2检验，p=0.741，无统计学差异，具有可比性。（三）病情程度比较（见表5）表5两组病情程度分布比较组别例数轻度中度重度Z值p治疗组329194-0.2170.829对照组328204两组患者病情程度分布对比，经Mann-whitney秩检验，Z=-0.217，p=0.829，无统计学差异，具有可比性。6 （四）治疗前主要指标比较（见表6）表6两组治疗前主要指标分布情况比较0分2分4分6分Z值p发热治疗组811103-0.9360.349对照组511124咽部充血治疗组02300-0.5870.557对照组01310淋巴结治疗组13964-0.0920.927肿大对照组121172肝肋下治疗组320000.0001.000肿大对照组32000扁桃体治疗组68162-0.3050.760肿大对照组67163EB-DNA治疗组011165-0.3970.691定量对照组09230两组患者治疗前主要症状、淋巴结肿大、EB-DNA定量等分布，经Mann-whitney秩检验，p>0.05，无统计学差异，具有可比性。二、治疗后两组疗效分析（一）两组治疗后主要症状体征比较（见表7）表7两组治疗后主要症状体征疗效比较治疗前治疗后组内组间02460246Z值PZ值P发热治疗组81110332000-4.3730.0000.0001.000对照组51112432000-4.6280.000咽部治疗组0230023900-5.1380.000-0.8640.388充血对照组01310201110-5.1210.000淋巴结治疗组1396425700-3.8740.000-2.5160.012肿大对照组121172161240-3.2070.001扁桃体治疗组68162191021-4.0410.000-2.0990.036肿大对照组67163101741-3.7040.0001.两组治疗前后主要症状、体征对比，经Wilcoxon秩检验，P均小于0.01，具有显著性差异，表明两组均能显著改善发热、咽部充血、淋巴结肿大、扁桃肿大等症7 状。2.两组治疗后淋巴肿大症状对比，经Mann-whitney秩检验，P=0.012，差异有统计学意义，表明治疗组在改善淋巴结肿大这一方面优于对照组。3.两组治疗后扁桃体肿大症状对比，经Mann-whitney秩检验，P=0.036,差异有统计学意义，表明治疗组在改善扁桃体肿大这一方面优于对照组。4.两组治疗后发热对比，经Mann-whitney秩检验，P=1.000,差异无统计学意义，说明两组均能改善发热的症状，疗效相当。5.两组治疗后咽部充血症状对比，经Mann-whitney秩检验，P=0.388，差异无统计学意义，表明两组在改善咽部充血这一症状时，疗效相当。（二）两组热退时间比较（见表8）表8两组完全热退时间比较完全热退时间组别例数tp（天）治疗组241.75±0.989-3.3510.004对照组272±1.24两组完全热退时间比较，经t检验，p<0.01，有显著统计学差异，说明治疗组热退时间明显比对照组短。（三）咽充血消退时间比较（见表9）表9两组咽充血消退时间比较组别例数咽充血消退时间（天）tp治疗组234±1.758-2.1680.036对照组205.25±2.023两组咽充血消退时间比较，经t检验，p<0.05，有统计学差异，说明治疗组在治疗咽充血这一方面，优于对照组。（四）咽痛消退时间比较（见表10）表10两组咽痛消退时间比较组别例数咽充血消退时间（天）tp治疗组232.13±1.1002.3150.027对照组213.14±1.6218 两组咽痛消退时间比较，经t检验，p<0.05，有统计学差异，说明治疗组在治疗咽痛这一方面，优于对照组。（五）两组临床疗效比较见（表11）表11两组临床疗效比较组别例数临床治愈显效有效无效愈显率治疗组3210193090.63％对照组323227078.13％两组临床疗效比较，经Mann-whitney秩检验，Z=-2.294，P=0.022，有统计学差异，说明治疗组的临床疗效优于对照组。（六）EBV-DNA拷贝数随访结果比较（表12）表12两组随访EBV-DNA转阴周数比较2周＜4周＜8周＜周数≦周数＞组别例数周数≤周数≤周数≤ZP2周12周4周8周12周治疗组301111314-1.9750.048对照组2975476患儿出院后，对其EB病毒DNA定量的情况进行随访，两组随访结果比较，经Mann-whitney秩检验，Z=-1.975，P=0.048，结果有统计学差异。三、安全性观察（一）不良反应治疗期间治疗组有2例患儿服中药后出现恶心、呕吐，经矫味后，症状消退；两组患儿用药期间均未出现血小板减少等各个系统不良反应。（二）实验室检查两组患儿分别于治疗前后进行三大常规、血沉、C-反应蛋白、肝肾功、心肌酶谱检查，治疗前CK-MB大于25U/L者23例，ALT、AST升高者2例，随访复查后均恢复正常，考虑与病毒感染、发热等因素有关。9 第三部分分析与讨论一、祖国医学对EB病毒感染的认识（一）中医学对EB病毒感染病因病机的认识EB病毒于1964年首次被发现，EB病毒感染在中医古籍中并没有明确记载，现代医家根据其临床症状、发病特点，多将其归属于“温病学”、“伏邪理论”范畴。本病的发病原因可以从内外两个方面考虑。小儿时期，脏腑都是幼稚发育不完善的，容易感受外来致病邪气而导致疾病的发生。吴鞠通也曾根据小儿的发病、生理特点，提出“稚阳未充，稚阴未长”的观点，说明无论是形体结构还是脏腑功能都是幼稚不成熟的。正气存内，邪不可干，这也是小儿易感此病的原因。EB病毒作为外来致病邪气，首先经过口鼻进入人体，侵犯卫气而导致疾病的发生。在首次感染机体时可以因病毒的裂解复制而释放病毒入血，表现出发热、咽部充血、淋巴结肿大等急性感染症状；也可以隐匿起病，不表现出急性感染的症状，当机[7]体免疫功能下降、正气不足时，才表现出相应症状。前者可属于温邪致病，有医家指出温邪可以使人体气、血、津液功能失常，运行紊乱，最终导致脏腑组织损害，出现气郁、痰生、血瘀、正虚的病理变化。温邪初袭肺卫，导致气机不畅，正气邪气相互抗争，至体温升高出现发热；热毒邪气入里，向上发散攻及喉咙，则出现喉咙溃烂热痛；毒邪入里练液为痰，气滞血瘀，痰瘀互结，阻于经络，则颈部、颌下等出现肿物；温邪灼伤津液，伤津耗气最终引起正气虚弱，脏腑组织损害的表现。本病的病理特点不过为热、毒、痰、瘀互结。[8]有学者指出，EB病毒潜伏感染的患者，与中医的伏邪理论类似。早在《黄帝内经》中就有关于伏邪的说法:“此亦有故邪留而未发”。《中医大辞典》中关于伏邪，给出了确切的解释：伏邪即伏藏于身体以内而不马上引发疾病的病邪。广义伏邪可以指一切伏藏于体内而不发病的病邪，包含情致失调、饮食失节、虫毒所伤、痰浊瘀血等。狭义的伏邪指伏气温病，外来致病邪气侵及人体，正气受到约束，不能驱邪外出，[9]而至邪气伏藏于肌腠、膜原，伺机而发。根据EB病毒的导致疾病发生的特点来说，其就属于狭义的伏邪，其所致疾病即为伏气温病。（二）中医学对EB病毒感染治疗的认识EB病毒作为外来致病邪气，初次感染人体可以伏而不发病，也可以引起急性的10 感染诸如发热、咽充血肿痛、淋巴结肿大等症状，临床上急性起病的患儿较多见。且临床往往根据患儿的症状进而做进一步的检查，从而对此疾病进行诊断。临床医家根据其急性起病的症状，认为本病因为温毒邪气侵犯机体，热毒痰瘀互结引起一系列疾病，故用药多以清热解毒散结药物为主。有医者应用普济消毒饮、清瘟败毒饮这类以清热散结为主的方剂辅助治疗传染性单核细胞增多症，取得较好的疗[10-12]效。EB病毒所致疾病急性期的典型表现，可表现出扁桃体肿大疼痛，淋巴结肿大，有医家根据这两个主要症状，以清热利咽、疏散风热为主，应用出自《白喉全生集》清咽利膈汤治疗本病，结果显示在更昔洛韦治疗此病的基础上，配合此方药，其症状[13]改善情况比单纯应用西药的效果显著。EB病毒是我们生活环境中常见的病原体，其所致疾病较广，除了可以引起传染性单核细胞增多症或者类似于这种症状的急性疾病外，还可以引起反复发作性疾病和各种恶性疾病。因其致病普较广，故中医并没有形成特定的诊疗规范。吾师根据自身临床经验，针对EB病毒感染的急性起病的患儿，应用解毒化痰、养阴散结之药针对性治疗，取得较好的效果。但临床上针对EB病毒感染的患儿的治疗仍需要进一步的探索深化认识。二、现代医学对EB病毒感染的认识（一）EB病毒感染的流行病学EB病毒是一类经呼吸道传播的病毒，是儿童常见的病原体之一，它广泛存在于世界各地，生存在人的口鼻中，经唾液、飞沫传播而感染。本病一年均可发病，部分区域起病节气有一定的地域性差异。EB病毒感染男女均可感染，并没有特异的性别差异。我国现在没有确切针对EB病毒感染患儿的大型流行病学研究，目前仍然认为[14]3~5岁患儿的感染率高达90%。个别地区的研究数据表明婴幼儿、学龄前期仍然是[15-16]EB病毒感染的重要时期及高发期。（二）EB病毒感染的发病机制EB病毒主要经唾液飞沫互相传播，引起一系列的疾病，其发病机制极为复杂，它的发病原理目前尚未完全明确。根据现有的研究多认为其发病机制与人体的免疫应答有关。人体的免疫系统是人抵抗病毒、细菌的城墙。免疫功能正常的患者感染EB病毒后，经过一系列的免疫反应后，可以明显的抑制EB病毒阳性B细胞繁殖，最终清除11 [17]EB病毒阳性B细胞，消除感染症状。随着病毒的进化，一部分的病毒能有效逃脱人体的免疫防御，在记忆B细胞中复制，终生潜伏下来。当人体的免疫功能下降或某[18]些条件下，伏藏于体内的EB病毒，会重新被激活而繁殖，重新使人体发病。EB病毒引起病情的轻重，不仅跟病毒量有关而且跟机体自身的免疫功能有极大的关系。[19]徐巧岚等回顾性的分析了IM、CAEBV、EBV-HLH患儿的临床表现和其免疫功能的变化情况，发现以上3种疾病的进展都与免疫功能紊乱极为相关，尤其是细胞免疫。由此可见，在积极抗病毒、缓解临床症状的同时，提高本病的免疫防御功能也是重中之重。（三）EB病毒感染的西医治疗现状EB病毒是一种DNA病毒，目前没有统一的治疗方案，临床上多根据其临床表现抗病毒和免疫支持治疗。临床大部分抗病毒药物均可用来治疗EB病毒感染。其中更昔洛韦和阿昔洛韦均属核苷类广谱抗DNA病毒药物,临床应用较多。但是因其从长远看来有生殖毒性，故临床应用时要控制好疗程，及时复查心肝肾功能和血常规等。EB病毒易侵犯人的免疫系统，及时的免疫干预会增强机体对抗病毒的能力，减[20-22]少病后发生恶性疾病的几率。有文献报道应用人免疫球蛋白、脾氨肽、匹多莫德治疗EB病毒感染性疾病均可有效缓解症状，促进免疫功能的恢复。三、消臖解毒汤组方分析（一）方药组成板蓝根，玄参，生地，浙贝母，夏枯草，党参，桔梗，龙胆草，赤芍，麦冬，甘草。（二）立方依据从上文中医对EB病毒感染的认识可见，急性期的基本病机可以归纳为温疫时邪侵袭机体，导致热毒血虚，痰瘀互结。小儿时期脏腑柔弱，幼稚不成熟，形气未充，稚阴稚阳之体，易于传变，感邪之后，邪毒迅速入里，灼伤津液，邪气客于肌肤血脉，气滞血瘀，毒瘀交结，阻络于皮肤，邪气入里则耗伤正气。吾师在此基础上提出“解毒散结，养阴扶正”的基本治则。以期在清热解毒化痰散结的基础上，兼顾益气养阴，扶助正气，加速患儿的痊愈。自拟消臖解毒汤，方中板蓝根、龙胆草清热解毒，生地、玄参、赤芍清热活血，夏枯草、浙贝母清热消结，桔梗宣肺气而利咽，其中玄参、生12 地、麦冬兼顾养阴，党参扶助正气，甘草调和诸药。（三）方药分析板蓝根性寒，《日化子本草》曰“治天行热毒”。既可清热解火毒，治温病初起发热头咽疼痛，又可凉血消肿，为治温病之要药，故在本方中重用为君药。玄参功可凉血，又能泻火消散结肿。《本草备要》中提出玄参可治“烦渴，温疟洒洒，喉痹咽痛，瘰疬结核”。生地黄性味大苦大寒，最善清热、凉血，又可滋生津液。赤芍亦苦寒，散瘀效佳。《本草求真》中提到，赤芍不仅可以消散邪气使气行则血行，同时其还可以消散血中瘀滞，起到活血化瘀的作用。玄参、赤芍、生地共用为臣可加强清热凉血之功，除温毒邪气之效。浙贝母功可清热，消散结肿，同时又有润肺清火的作用。《本经逢原》曰：“同青黛治人面恶疮，同连翘治项上结核。皆取其开郁散结，化痰解毒之功也”。《本草纲目》中说其可“涤痰结，利咽喉”。夏枯草能辛能散可消结，苦寒可以清火。《神农本草经》、《木楸要解》均提到夏枯草可以治疗瘰疬、瘿瘤性的疾病。浙贝母、夏枯草二者相配，彰显消瘿散结之力，助君药散结消肿为臣。桔梗归肺经，可开宣肺气，利咽开音，与板蓝根相配伍可加强清热解毒利咽之功效。味辛散又可载药上行以治咽喉病症。《珍珠囊药性赋》：“其用有四：止咽痛，兼除鼻塞；利膈气，仍治肺痈；一为诸药之舟楫；一为肺部之引经”。龙胆草不仅可以清肝胆实火，又可以清泻肝经湿热。有古文言其可以“益肝胆而泻火”，治“咽喉风热，赤睛努肉”。佐助君臣提高清热散结之力。麦冬养阴生津，专治大热伤及营阴。其与玄参、生地相配伍滋阴生津效果显著，为佐药。党参功善补气生津以解气津两伤所引起的烦渴，扶助正气来对抗邪气为佐。甘草佐使之药，与板蓝根同用可加强消除咽喉肿痛的作用。诸药合用使热毒痰瘀互结得消，同谱凉血散结、泻热养阴兼以扶正之功。现代药理研究显示，板蓝根中的有效成分，都可以使板蓝根充分发挥抗病毒作用[23][24]。实验表明，板蓝根中的多糖类物质可以增强人体的免疫力。生地、赤芍中的活性成分虽然针对免疫系统的功用不同，但是都可以从不同的方面加强免疫防御功能[25-26]。龙胆草的现代药理学研究表明，龙胆草中的龙胆苦苷、三萜类物质有保肝肝抗[27]毒的作用，可以预防或者缓解因病毒感染而导致的肝损害。桔梗作为药食同源的中[28-29]药，其含有的主要成分桔梗总皂苷有保肝和增强细胞免疫的功能。夏枯草有保肝、抗病毒、调节免疫的作用，它的有效成分可以诱导EB病毒引起的淋巴瘤Raji细胞凋[30][31]亡。麦冬中的总皂苷可以通过调节巨噬细胞的功能起到增强免疫的作用。党参是13 [32]天然的免疫增强剂，可直接调节免疫功能。玄参解毒散结效果较好，它还有增强免[33]疫力、保护肝脏的作用。甘草作为一味古老的中药，现代研究证明，其在抗病毒、[34]保肝、免疫调节都有不错的效果。四、更昔洛韦的用药依据更昔洛韦是一种广谱的抗DNA药物，主要从DNA的水平上控制病毒的复制。更昔洛韦能有效缓解EB病毒感染患儿的症状；但同时它也有细胞毒作用，也可以杀伤正常细胞。有调查显示，更昔洛韦引起的副作用多表现在血液系统和消化系统，会引起血细胞的减少，转氨酶升高、呕吐、腹泻等，也会累及全身各个系统。尽管注射用更昔洛韦会引起ADR，但是多发生在长期或者过量用药的病人身上，一般停药后不良反[35]应会随之消失。因此在应用的时候一定要注意用量和疗程，以期在有效治疗的基础上，以防有并发反应的出现。五、临床观察结果分析本研究共收集符合纳入标准的患者62例，按照随机对照1：1的原则分为治疗组和对照组两组，分别给予不一样的方案，治疗前对两组资料进行均衡性的对比分析。对患儿的性别、年龄、病情轻重程度、主要症状的的指标、EB病毒DNA定量分布情况，进行统计学分析，结果显示均没有显著性差异，有可比性。（一）同组患儿治疗前后症状比较两组患儿前后主要症状比较均有非常明显的不同，两种治疗方法，在改善发热、咽部充血、淋巴结肿大、扁桃体肿大这几方面都有显著的效果。更昔洛韦本身并不能直接有效的缓解这些症状，但是它是抗DNA病毒的药物可以从基因的水平上控制病毒的复制，从而间接的消除这些症状。治疗组在应用更昔洛韦的基础上从中医的角度辩证论治应用清热解毒、消肿散结、养阴扶正的药物效果显著。（二）两组患儿治疗后各症状比较两组患儿相比,每个主要症状治疗后,治疗组在改善扁桃体肿大,淋巴结肿大,优于对照组；两组在治疗结束后改善发热和咽部充血的情况差别不大。EB病毒作为外来致病邪气从肺之门户口鼻入而致病，使气机瘀闭，毒邪入里，上攻咽喉则红肿热痛，热邪入里耗伤津液，炼液为痰；痰瘀互结，则形成瘰疬结核散于皮下。自拟方中板蓝根、夏枯草均可清热解毒，散结消肿，配伍清热凉血之玄参加强解毒散结之功。浙贝母作为化痰散结之圣品，清热开郁散结消肿，加之玄参滋阴之良效，使液充火降则痰14 无由生。诸药相配其散结消肿之力大，效果显著。（三）两组患儿症状消退时间比较两组患儿在疗程结束后均退热，但是治疗组的患儿退热较快。邪气犯卫，正气、邪气相互抗争就会出现发热。治疗组中药方中板蓝根、龙胆草合而用之彰显清热之效。加之玄参清热凉血滋阴之品，使津液充足虚热自退。咽红方面，两组患儿在疗程结束后咽红消退情况相当。治疗组的咽红消失时间要少于对照组。毒邪入里，上攻喉咙，则喉咙肿痛。板蓝根苦寒，清热解毒利咽效果显著，玄参、赤芍清热凉血以散瘀消肿，加之有升发之性的桔梗，载药上行，直攻咽喉以清热消肿。两组患儿咽痛消失时间比较，经t检验，P<0.05，治疗组的咽痛消失时间较对照组短。毒邪上攻咽喉，咽喉肿痛，热邪入里，煎灼营阴，津液匮乏，则咽部肿痛更甚。如上所述，方中诸多清热利咽之药合而用之以清热散瘀消肿，又配伍玄参、麦冬养阴之品以滋阴降火。诸药合用使肿退则痛消。综上可见，两种方法均可以有效退热、消除咽部红肿疼痛，但是在症状消退时间来看，治疗组可以在更短的时间内消除症状。临床应用可以缩短疗程，减少并发症的出现。（四）两组患儿总体效果对比两组患儿总体疗效评价方面，治疗组32例，临床治愈10例，显效19例，有效3例，没有无效病例，愈显率90.63%；对照组32例，临床治愈3例，显效22例，有效7例，没有无效病例，愈显率78.13%。经Mann-Whitney秩检验，P<0.05，具有明显差异。从总体来看，治疗组的临床总体疗效优于对照组。综合以上研究结果表明，两种治疗方法均可以有效改善症状，说明两种方法在临床上都是可取的。从总体疗效这方面可以看出，治疗组的总愈显率明显高于对照组。在本病诊断明确的基础上，应用西药的同时，结合患者的症状体征，运用中医辨证论治的方法，以清热解毒、养阴散结兼以扶正为治则，辅佐治疗本病可以取得较好的效果。从单个症状这方面可以看出，治疗组针对淋巴结肿大、扁桃体肿大的改善情况，退热时间、咽部充血时间、咽痛消退时间的情况，均优于对照组。自拟方消臖解毒汤中，以苦寒之板蓝根、龙胆草、夏枯草药物为主，共奏清热解毒散结之功，又配伍浙贝母以消痰散结；生地、玄参滋阴凉血，与麦冬共用滋养营阴以降火；赤芍凉血散瘀，15 使气行肿消；佐以桔梗利咽消肿，引领诸药向上升发，到达病灶；又配党参扶正之品，使正气充足，抵御外邪；最后配伍甘草调和诸药的同时，又可利咽而清热解毒。全方根据本病热、毒、痰、瘀互结的病理特点，诸药合用以达到解毒散结、养阴扶正的目的。根据现代药理学研究表明，方中夏枯草、板蓝根、甘草都有抗病毒的作用，其中板蓝根、党参、生地、夏枯草、玄参等均有调节免疫的功能。而且应用本方的治疗组可以明显缩短热退、咽部充血消退、咽痛消退时间，也说明在应用西药的基础上应用本方可以缩短治疗时间，减少治疗过程中出现其他病症。六、随访结果分析本课题设定跟随观察期为3个月，若期至而EB病毒DNA未转阴，可继续观察。随访62例（96.8%），失访3例(5.0%)。两组随访患儿自出院至EB病毒拷贝数<5000的时间，经秩和检验，P<0.05，有统计学差异，提示治疗组在降低EB病毒DNA拷贝数方面优于对照组。在随访中发现饮食失节、过度劳累、外感风寒等易出现病情的反复。EB病毒首次感染人体后，可以潜伏感染，也可以出现发热、淋巴结肿大等急性症状，经抗病毒等对症治疗后，可以控制病毒的复制。这也与中医伏邪理论相呼应。EB病毒感染的患儿经抗病毒治疗后，可以将病毒复制控制在较低的水平，但是，当饮食失节、过度疲劳、外感风寒时，可以反复出现一系列的症状。因此，家长在平时的护理时一定要注意饮食得当，注意休息，适当运动以加强体质，所谓正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚，提高机体的免疫能力，增强人体的正气也是非常重要的。七、安全性分析从两方面评价本研究的安全性，其一，不良反应，治疗组中有2例患儿服中药后出现恶心、呕吐，经矫味后症状消退；两组患儿用药期间均未出现腹泻、皮疹等不良反应；其二，实验室检查：两组患儿分别于治疗前和治疗后行三大常规、血沉、C-反应蛋白、肝肾功、心肌酶谱等检查，治疗前出现CK-MB大于25U/L者23例，ALT、AST升高2例，考虑与EB病毒感染本身有关，且随访复查后均恢复正常。说明两种治疗方法都很安全。16 结语第一、通过对EB病毒感染患儿分别给予消臖解毒汤加更昔洛韦治疗和单纯更昔洛韦治疗，对照观察两组结果，分析得出消臖解毒汤可以明显改善EB病毒感染患儿发热、咽部充血、淋巴结肿大、扁桃体肿大的情况，并且可以缩短EB病毒DNA转阴的时间。第二、通过对小儿EB病毒感染的病因病机和消臖解毒汤的组方研究，分析得出消臖解毒汤可以清热解毒、散结消肿、养阴兼以扶正，为治疗小儿EB病毒感染提供了有效方剂，值得临床推广应用。因观察时间较短，样本量较小，不能完全代表临床上EB病毒感染的患儿，未能观察药物的远期疗效，本研究可能有一定的局限性。今后需进一步扩大临床样本数量、完善研究方法、观察指标，加强长期追踪，延长观察时间，对多种治疗方案进行更全面深入的研究，为治疗本病提供客观依据和科学的研究基础。17 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综述小儿EB病毒感染治疗概况EB病毒是一种嗜淋巴细胞的DNA病毒，属于疱疹病毒的范畴。该病毒主要经过唾液传播，它有普遍易感性及感染后机体终生携带病毒。儿童易感染EB病毒，而且具有各种各样的临床表现。在治疗小儿EB病毒感染时，要做到尽快诊断，有效治疗。以下是中、西医治疗此种疾病的基本情况：1.EB病毒感染发病机制1.1西医发病机制EB病毒发病机理有一定的复杂性，临床上对该病的发病机制尚没有明确的规定。现代医学多从免疫的角度探讨其发病机制。EBV经过唾液接触人体，在人体的口腔上皮细胞增殖和复制，在被感染的细胞产[1]生子代病毒粒子,并最终导致上皮细胞裂解,然后感染其他目标细胞。根据EBV感染[2]时间和EBV特异性抗体谱，可分为原发感染、潜伏感染和周期复发三种类型。EB病毒的原发感染是指EB病毒感染初始B细胞，B细胞大量增殖,那么这个时候机体根据这个信号，发生一系列的免疫反应，最终明显阻止EB病毒阳性B细胞增殖，最终[1]这些感染EBV的B淋巴细胞会被清除，机体的症状也会消退。大部分EB病毒原发感染的患者属于阴性感染，没有典型的临床表现，仅部分患者表现为发热、扁桃体炎、淋巴结肿大等症状。在机体自我免疫调控下，大部分的EBV阳性B细胞被清除，仅有少量的EBV逃脱宿主细胞的免疫监控，在记忆B细胞中复制，终身潜伏下来。EBNA1作为EB病毒在潜伏期和裂解期都能表达的唯一蛋白，可以使EB病毒DNA整合到细胞内的染色体上，以使EB病毒在细胞分裂期间得以复制，并向子代细胞传递，保证了[3]细胞内病毒基因的持续存在。有研究表明，EB病毒表达的LMP2A蛋白能通过调节B[4]细胞转录因子，抑制组织相容性复合体2类分子的表达来逃逸宿主细胞免疫。感染EBV的B细胞，分化成记忆B细胞，小部分记忆B细胞在某种情况下分化为浆细胞，病毒在浆细胞内裂解，使细胞膜溶解释放出病毒颗粒，溶解的细胞会被细胞毒性T淋巴细胞(CTL)清除，释放的EB病毒进入外周循环，处于静息状态的B细胞可能会被[5]释放出的EB病毒感染并发生转化，导致病毒再次激活与复制。21 1.2中医病因病机EB病毒感染在古代文献中没有与其相对应的疾病，现代学者将其与中医“伏邪”致病和温病学说相联系起来。《黄帝内经》中曾提到“此亦有故邪留而未发”，在这里就指的是人之前感受的邪气藏于体内而未发病的状态，就是指的伏邪。有学者认为伏邪不仅仅是伏藏于体内的温病致病邪气，还指任何藏于体内而不立即引起疾病的病邪，包括各种外在的、内在的种种邪气。它与诸多杂病密切相关，任何引起发病的因素，都可称为邪气。受到邪气侵犯后有马上出现症状的，更多的是没有立即出现症状，那么这种致病邪气就叫[6][7]做伏邪。周小军等认为EB病毒感染从发病原因、发病机制等方面考虑，EB病毒与伏邪的致病特点非常吻合。《临证指南医案》中云“小儿纯阳，热病居多”。小儿乃稚阴稚阳之体，外感邪气，传变迅速，临床卫气营血症候典型，临床上诸多儿科疾病多从温病学说辩证论治。有学者根据EB病毒感染的发病季节、传播感染特征和临床症候特点，将其归属中医学温病、湿温范畴。认为本病为感受瘟疫时邪，邪阻气机、化热化火，邪漫三焦、邪[8-9]毒滞留经络，邪盛毒瘀。最后表现为毒淤痰热互结的病理特点。2.EB病毒感染西医治疗目前西医针对EB病毒感染尚无明确的治疗方案，临床中多对症支持治疗，配合抗病毒药物及通过免疫干预来控制疾病的发展。2.1抗病毒治疗更昔洛韦和阿昔洛韦均属核苷类广谱抗DNA病毒药物,其作用机制主要从DNA的[10]水平上控制病毒的繁殖。临床上在应用更昔洛韦治疗小儿EB病毒感染性疾病、EB病毒所致的传染性单核[11-12]细胞增多症时，都取得了较好的效果。EB病毒是一种DNA病毒，而更昔洛韦又是一种针对DNA病毒的药物，所以临床效果较好。但是在应用的时候也需要注意更昔洛韦的副作用，它是一种细胞毒药物，不仅可以表现在全身各个系统，同时针对男性患儿而言，它还影响生殖系统的发育。因此在临床用药时，要控制好疗程，尽可能的降[13,14,15]低毒副作用，密切观察不良事件的发生。虽然其有种种毒副作用，但是研究表明，更昔洛韦在治疗小儿EB病毒感染的过程中还是安全有效的。阿昔洛韦同样可以对抗EB病毒，临床上也常用其治疗EB病毒相关性疾病。[16]钟乐璇等用阿昔洛韦治疗EB病毒感染性疾病，效果较好，而且病情恢复时间22 明显缩短，治疗过程中也没有不良事件的发生。有研究显示，阿昔洛韦在应用于EB病毒相关性疾病时，效果要比应用利巴韦林[17,18,19]明显。利巴韦林抗病毒作用比较广泛，临床可以用来缓解儿童EB病毒感染性疾[20]病所导致的淋巴结肿大、咽峡炎等等一些表现。但从上述研究结果可以看出，其临床有效率相对较低，评价较低。阿糖腺苷是一种新型广谱抗病毒药物，属于嘌呤核苷类，它通过在DNA的水平上，抑制DNA的复制，从而达到抗病毒的效果。临床上已有用阿糖腺苷治疗EBV相关疾病[21]的报道。汪山林在研究中发现，在治疗儿童EBV感染时，阿糖腺苷与更昔洛韦都可[22]以有效减轻临床表现，两者的治疗效果相比，没有非常明显的差别。刘明芳在观察阿糖腺苷治疗儿童EB病毒感染时，将更昔洛韦组作为对照组，结果显示，二者的治疗效果无明显差异。但是，阿糖腺苷有毒副作用相对小，用药疗程短，静滴方便的优[23]点。张海霞等研究表明，阿糖腺苷在治疗EBV相关疾病第7天时，EB病毒DNA转阴率高于对照组的治疗，提示其在治疗这类疾病时疗效比较满意。干扰素是身体的自身的细胞被其他病原体感染或者受到刺激以后,产生的一种糖蛋白，在体内可以起到对抗病毒的作用。目前作为治疗作用的多是基因工程制得的。干扰素有抗病毒的作用，主要是它通过激发身体内某种酶的活性，通过控制病毒的转[24][25]录和翻译的过程，从而起到抗病毒的作用。另外，干扰素还可以调节细胞免疫，干扰素通过抗病毒和免疫调节这两种功能来发挥其对抗EB病毒的作用。有研究表明，干扰素单纯雾化吸入、干扰素肌肉注射联合更昔洛韦静滴，对治疗EB病毒相关性疾[26-27]病，均有较高的疗效。以上这几种抗病毒药物皆是临床上常常用来治疗EB病毒相关疾病的抗病毒的药物，现阶段针对该病的用药尚不明确。临床应用这些药物也取得一定的疗效，但是应用时注意其副作用的发生也是重中之重。2.2免疫调节EB病毒易侵犯人的免疫系统，及时的免疫干预会增强机体对抗病毒的能力，减少病后发生恶性疾病的几率。常用的免疫制剂有人免疫球蛋白、匹多莫德、脾氨肽等等。临床也有应用这些免疫制剂治疗EBV感染的报道。人体自身也可以产生免疫球蛋白，可以与进入人体的抗原发生反应，起到抵抗病毒的功用。脾氨肽和匹多莫德都属于调节人体免疫功能的制23 剂，二者作用于人体的免疫系统发挥的功能有差别，但是都会达到间接提高免疫的效果。有临床观察显示，以上三者在治疗EB病毒相关性疾病在病毒的转阴率、症状消[28,29,30]退和免疫功能恢复方面都有比较确切的疗效。EB病毒感染的治疗，虽尚未形成规范的诊疗方案，但临床上多用更昔洛韦、阿昔洛韦抗病毒治疗，配合免疫调节剂，预防疾病恶性转变。抗病毒药物多有远期毒性，临床用药时要密切观察患儿的肝肾功、心肌酶、血液系统等各项指标的异常变化。3.EB病毒感染中医治疗EB病毒属于外感疫戾邪气，古代文献中没有关于此病的论述，现代学者多将EB病毒感染归属为温病邪气、伏邪致病。热、毒、痰、瘀是其主要病机。根据其病机，治疗原则多以清热解毒散结、活血行气，佐以扶正。3.1中药方剂治疗[31]夏玲飞等，在应用更昔洛韦治疗IM的基础上，加用解毒清火饮，方中不乏清热解毒、凉血之品，其显效率高达85.19%，较单纯应用更昔洛韦有明显差别。普济消毒饮中以清热药为君，配伍理气散结药物，诸药配伍共奏清温解热之功效。[32]王志敏观察此方佐治本病的效果，结果发现加用本方的患儿比单纯用利巴韦林的患儿症状消退时间要短，这说明本方剂针对此病也有较确切的疗效。清瘟败毒饮是一首千古名方，出自《疹疫一得》，全方以清热凉血药为主，主要治疗瘟疫类的疾病。急性期EB病毒感染的患儿多有热盛、毒淤互结的表现。临床有[33-34]医者应用此方药佐治EBV引起的IM，并取得一定的疗效。EB病毒所致的IM，常见症状可见发热、咽喉肿痛、扁桃体肿大及淋巴结肿大等等症状。清咽利膈汤出自《白喉全生集》，全方以清热解毒利咽，疏散风热药为主，有医者利用清咽利膈汤治疗此病。结果显示在更昔洛韦治疗此病的基础上，配合此方[36]药，其症状改善情况比单纯应用西药的效果显著。[37]安建峰运用中西医结合的方法治疗急性期儿童EB病毒感染，在静滴更昔洛韦的同时加用清瘟饮，结果显示口服中药的患儿临床有效率高达91.67%，异常淋巴细胞的改善情况也优于更昔洛韦组患儿。EB病毒感染性疾病在急性发作期或者复发期所表现的症状不外乎为热盛、痰壅、血瘀、毒邪入里这些症状，那么有些医家根据此病的发病特点、临床症状自拟中药中药方剂治疗本病，也取得了一定的疗效。24 [38]王巍自拟清热解毒汤（桂枝、青蒿、柴胡、连翘、甘草、野菊花、桔梗、金银花）治疗儿童EB病毒感染，治疗组在应用更昔洛韦的基础上加用本方，研究结果表明，不管是总有效率、症状体征消退时间，还是EB-DNA、EBV-CA-IgM、异常淋巴细胞转阴率，EBV-NA-IgG转阳率，观察组效果更明显。[39,40,41]郑文彬、张春华、刘小云等在应用抗病毒药物的基础上，加用各自在临床中总结的经验方（多是清热散结、解毒药物为主，辅以凉血活血等药物），结果发现加用中药的患儿在症状改善、免疫功能的恢复等方面都优于仅用抗病毒药物的患儿。由此可见，上述中药方剂中多以清热解毒药为主，配合抗病毒西药，对缓解临床症状可靠有效，且可以明显缩短病程，减少长期大量应用抗病毒药物带来的不良反应。3.2中成药治疗中成药相较中药汤剂而言，用药略简便，也可以缓解儿童服药难、喂药难的情况。国内已有用中成药治疗EB病毒相关性疾病的报道。喜炎平是临床比较常用的一种中成药的注射用药，其主要成分是穿心莲内脂。它可以对抗多种病毒，通过阻断病毒的翻译过程来起到抗病毒的作用，同时它还有调节免疫功能的作用，因此临床上也有医家应用它来治疗EBV感染，并取得较好的疗效。[42]孙树萍观察喜炎平治疗IM的疗效，发现喜炎平加更昔洛韦组在病程、症状消退时[43]间都要比单纯更昔洛韦组要短。董显燕等也在临床中发现，在应用利巴韦林的基础上加用喜炎平，在治疗IM时，效果确切，症状消退时间短，也未见不良反应。痰热清注射液也是中成药制剂，它的主要成分是金银花、连翘、黄芩等药物的提取物，从其主要成分可以看出也是以清热解毒为主。有医家用其来佐治IM患儿，取[44]得了一定的效果，且未见有副作用的发生。还有其他中成药制剂如热毒宁、炎琥宁、蒲地蓝消炎口服液、裸花紫珠胶囊等等，这些药物均有报道其可以有效的缓解EB病毒相关性疾病的症状，还可以缩短症状恢[45,46,47]复的时间，在临床中都是比较可行的。总之对于EB病毒的病因病机、中医辨证论治尚在探索阶段，临床上各医家根据EB病毒感染的发病特点、临床表现及自身经验用药，取得一定的成果，但有待于进一步的研究形成规范的诊疗方案。综上所述，EB病毒易侵犯人体的免疫系统，小儿免疫系统尚不如成人完善，因此EB病毒易致儿童感染患病。现在国内外对此病的发病机制尚不明确，也尚未制定25 出规范疗效切实可靠的治疗方法。西医治疗此病目前以抗病毒及免疫干预为主，但是因其药物本身的毒副作用，临床用药时要尽量缩短用药时间。中药相对西药相对安全，且从上述报道中可以看出其疗效可靠。但是具体用药规律仍需进一步探讨。参考文献[1]徐斌，周剑锋．EB病毒相关淋巴增殖性疾病的发病机制与诊断治疗[J]．临床血液杂志，2014；27(11)：936-940．[2]ISHIIE，OHGAS，IMASHUKUS，etal．NationwidesurveyofhemophagocyticlymphohistiocytosisinJapan[J]．IntJHematol，2007；86：58-65．[3]Fiolas，GosselinD，TakadaK，GosselinJ．TLR9contributestotherecognitionofEBVbyprimarymonocytesandplasmacytoiddendriticcells[J]．TheJournalofImmunology，2010；185(6)：3620-3631．[4]LinJH，LinJY，ChouYC，etal．Epstein-BarrvirusLMP2Asup-pressesMHCclassIIexpressionbyregulatingtheB-celltranscrip-tionfactorsE47andPU.1.[J]．Blood，2015；125(14)：2228-2238．[5]MurataT，TsurumiT.SwitchingofEBVcyclesbetweenlatentandlyticstates[J]．ReviewsinMedicalVirology，2014；24(3)：142–153．[6]赵明芬，安冬青，汪建萍．试论伏邪理论的源流及发展[J]．中医杂志，2016；57(3)：189-192．[7]周小军，田道法，王士贞．EB病毒感染与中医“伏邪”[J]．浙江中医药大学学报，2008；32(1)：17-18．[8]高烁烁，胡小英．许华教授辨治传染性单核细胞增多症经验指导[J]．新中医，2014；46(5)：33-35．[9]安建峰，史艳萍，梁蓬勃，等．中西医结合治疗急性期儿童EB病毒感染疗效观察[J]．中国中医急症，2014；23(9)：1748-1750．[10]杨宝峰，苏定冯，周宏灏，等．药理学，第7版[M]．北京：人民卫生出版杜，2011，427-428．[11]黄生才．更昔洛韦治疗小儿EB病毒感染的临床疗效观察[J]．当代医学，2014；26 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实验室检查/辅助检查项目治疗前治疗后血常规WBCNLWBCNLMN％L％MN％L％M％PLTRBCM％PLTRBCHbEOEO％HbEOEO％大便常规尿常规CRPESR肝肾功ALTASTALTASTBUNScrBUNScr心肌酶谱LDHCKLDHCKCKMBHBDHCKMBHBDHEBV-DNA拷贝数其他检查MP-AgMP-Ab呼吸道七RSVIV-AIV-BPIV-1PIV-2PIV-3ADV项□EBV-DNA复查□失联出院后1周2周4周6周8周10周12周周数拷贝数治疗方案所有患儿均给予常规支持及对症治疗，在此基础上：A组□更昔洛韦（5~10mg/kg·d）加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠溶液100ml静滴；中药33 消臖解毒汤更昔洛韦疗程□5天□7天□其他→请详述中药消臖解毒汤疗程□5天□7天□其他→请详述总疗程天B组□更昔洛韦（5~10mg/kg·d）加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠溶液100ml静滴；其他方剂加减更昔洛韦疗程□5天□7天□其他→请详述表2随访表□随访□失访出院后周数1周2周4周6周8周10周12周症状体征发热无低热中等热高热超高热咽部充血有无淋巴结肿颌下大（详述颈部大小）耳后枕后肝肋下肿有大（详述无大小）实验室检查肝肾功正常异常其他34 不良反应□有→请详述□无表3症状体征积分表评分标准症状、体征正常0分轻度2分中度4分重度6分疗前积疗后积随访2分分周积分发热无低热中等热高热、超高热咽部充血无有淋巴结肿大大小≤0.5cm×1cm×大小﹥0.5cm×0.5cm<大1cm<大小2cm×2cm0.5cm小≤1cm≤2cm××1cm2cm肝肋下肿大无1cm<大小2cm<大小大小﹥≤2cm≤3cm3cm扁桃体肿大无Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度表4疗效判定临床痊愈咽痛、咽部充血、淋巴结肿大及肝肋下肿大消失或仅有淋巴结肿大，体温恢复正常，其它临床症状消失或明显好转，无其他并发症出现，临床实验室检查各项□指标恢复正常，疗效指数≥90%显效咽痛、咽部充血、淋巴结肿大及肝肋下肿大明显减轻体温恢复正常，其它临床症状消失或明显好转，无其他并发症出现，临床实验室检查各项指标明显比较，□60％≤疗效指数＜90％有效咽痛、咽部充血、淋巴结肿大及肝肋下肿大减轻，体温恢复正常，其它临床症状消失或好转，无其他并发症出现，临床实验室检查各项指标好转，30％≤疗效□指数＜60％35 无效咽痛、咽部充血、淋巴结肿大及肝肋下肿大无明显变化或加重，其它临床症状也多无改善或加重，或有并发症出现，临床实验室检查各项指标无明显变化，疗□效指数＜30%疗效指数的计算公式(尼莫地平法):疗效指数(%)=［(治疗前积分－治疗后积分)/治疗前积分］×100%。36 致谢本论文在导师张葆青的悉心指导下完成。三年来，学生取得的每一点进步，无不凝聚着导师的心血和汗水。在整个研究的实施过程中，导师给予了具体细致的指导，使本项研究得以顺利圆满完成，在此，学生对导师的悉心关怀和辛勤培养表示最衷心的感谢。同时特别感谢为本论文研究作出无私贡献的师姐、师弟、师妹们及各位患儿和家长同志们，感谢你们的辛勤劳动使本研究调查得以顺利完成。感谢儿科全体医护人员在我临床学习阶段给予的热心指导和帮助。最后，特别感谢各位专家在百忙中评阅论文、参加答辩并给予指导和帮助！37 发表论文38 39 40 41