脑白质病变患者认知功能改变与白质高信号体积及DTI网络属性的相关性研究

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分类号：Ｒ７４单位代码：１０３１２２０１３２８３２密级：无学号：響＊京＆种博士学位论文（专业学位）题目：脑白盾病变患者认知功能改变与白盾髙信号休积及ＤＴＩ网络爲性的相关性研究研究生：陆守荣指导教师：徐运胡刚学科专业：神经病学学院名称：南京医科大学鼓楼临床医学院一完成时间二〇一：六年十月 南京医科大学学位论文原创性声明，独立进行研究工作本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下所取得的成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写的成果作品６对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。作者签名４与４曰期年／丨月ｊｅ＾导师签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权南京医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数。据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文“十本学位论文属于（请在以下相应方框内打）：１、保密□，在年解密后适用本授权书５＿２、不保％／曰期》作者签名多（年月卜曰丨导师签名：：日期年月日 南京医科大学博士专业学位论文目录中文摘要……………………………………………………………………………...1英文摘要……………………………………………………………………………...4第一部分脑白质病变患者认知功能改变与白质高信号关系研究前言………………………………………………………………………….…8材料与方法…………………………………………………………….………10结果…………………………………………………………………………….17讨论…………………………………………………………………………….22小结…………………………………………………………………………….26第二部分脑白质病变患者认知功能改变与DTI网络属性的相关性研究前言…………………………………………………………………………….27对象与方法………………………………………………………….…………29结果…………………………………………………………………………….33讨论…………………………………………………………………………….40小结…………………………………………………………………………….44参考文献…………………………………………………………………………….45文献综述…………………………………………………………………………….54参考文献…………………………………………………………………………….65英文缩略词表………………………………………………………………………74附录………………………………………………………………………………….76攻读学位期间发表文章情况………………………………………………….……81致谢………………………………………………………………………………….82 南京医科大学博士专业学位论文脑白质高信号患者认知功能改变与白质高信号体积及DTI网络属性的相关性研究中文摘要目的脑白质病变（Whitematterlesions,WML）在T2加权像上表现为脑白质区高信号，又称为脑白质高信号（Whitematterhyperintensity,WMH）。随着医学影像技术的发展，尤其是脑磁共振包括脑白质病变体积测量及白质网络重建等的应用，为脑白质病变的研究提供了新的视角。目前有关脑白质病变导致认知功能障碍的病理机制仍然不是很清楚，在临床工作中发现存在脑白质病变的患者并不是都存在认知功能障碍，说明导致患者发生认知障碍存在其他方面的影响因素，因此本课题通过全自动定量测量脑白质病变体积的方法判断脑白质病变导致认知功能障碍是否与脑白质病变的部位及体积大小相关，通过DTI成像技术重建脑网络结构，比较脑白质病变合并认知功能障碍患者与存在脑白质病变但认知功能正常的脑白质病变患者之间的整体和局部网络结构改变情况，并挑选出与认知改变相关的脑区，为进一步探讨脑白质病变导致认知功能损害提供有关的理论基础。材料和方法1.研究对象：选择63名经核磁共振（magnieticresonanceimaging,MRI）检查确认为脑白质病变患者作为研究对象，根据认知功能评分，分为认知正常组（Cognitivenormal,CN）,轻度认知功能障碍组（Mildcognitiveimpairment,MCI），混合型痴呆组（mixeddementia,MD）三组，对63名患者进行白质高信号体积测量，对其中完成DTI检查的45名患者进行脑结构网络分析。2.1认知功能评估：使用成套神经心理测评量表包括：简易智能状态量表（minimentalstateexamination,MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(Montrealcognitive1 南京医科大学博士专业学位论文assessment,MoCA)、临床痴呆评定量表（ClinicalDementiaRating,CDR）评估总体认知功能；画钟实验(clockdrawingtask,CDT)评价患者的执行功能、语义流畅性实验(verbalfluencytest,VFT)(动物)评估患者的语言功能。2.2影像学检查：收集所有入选患者的全部3.0T磁共振图像（AchievaTX,Philips），包括常规T1加权像(T1weightimaging,TlWI)、T2加权像（T2weightimaging,T2WI)、弥散加权像(diffusion-weightedimaging,DWI)和液体衰减翻转恢复序列(fluid-attenuatedinversionrecovery,FLAIR)以及弥散张量成像(diffusiontensorimaging,DTI)。FLAIR像评估脑白质病变的部位及程度，使用全自动体积测量方法计算三组患者脑室旁、深部及总白质高信号体积，利用PANDA软件后处理DTI数据，并以此作为重建脑网络的参数，采用图论的方法研究各组间大脑整体和局部网络属性变化的特点并进一步筛选出和认知功能减退相关的脑区。结果1.CN组和MCI、MD组间脑室旁白质高信号体积分别为2916.85±6094.44mm3、4906.82±6922.15mm3、15417.99±26675.96mm3，三组间体积差异有统计学意义（P<0.05），三组间深部白质高部位体积分别为970.22±2817.92mm3、1537.38±3062.75mm3、6614.78±15312.01mm3，差异无统计学意义（P=0.36），三组间总体积分别为1946.63±3330.22mm3、3369.44±3964.74mm3、8803.21±11640.16mm3，组间差异无统计学意义(P=0.08)。脑白质病变患者总体认知功能、执行功能与PVL、DWML、WML的体积及Fazekas评分存在负相关（P＜0.05），进一步多元线性回归分析结果显示白质病变患者认知功能与PVL体积存在相关性(P＜0.05)。2.DTI网络分析提示CN组和MCI组、MD组间全局效率分别为0.18±0.02、0.17±0.02、0.15±0.02，差异有统计学意义（P<0.05），三组间结构网络最短路径分别为5.61±0.51、5.94±0.66、6.76±0.80，差异存在统计学意义(P<0.05)，进一步2 南京医科大学博士专业学位论文LSD事后两两比较结果显示MD组与MCI，MD组与NC组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。三组间网络集聚系数分别为0.43±0.02、0.42±0.04、0.41±0.05，组间比较差异无统计学意义（P=0.08）。3.三组间结构网络的节点效率与MOCA总分存在显著正相关（P＜0.05）的脑区包括：右眶部额下回、右后扣带回、右海马、左枕上回、右枕上回、右楔前叶、左豆状壳核、右豆状苍白球、右颞极：颞上回、右颞极：颞中回、右颞下回。左枕上回、右枕上回、右楔前叶、左豆状壳核、右豆状壳核的节点度与MOCA评分存在显著正相关性（P＜0.05）。左额中回、右中央沟盖、右顶下缘角回、右缘上回、右角回与MOCA负相关性（P＜0.05）。结论1.脑白质病变患者总体认知功能损伤程度与白质高信号体积相关，且与白质高信号的部位有关，单认知域研究表明白质高信号体积与执行功能相关。2.三组间脑结构网络仍存在小世界属性，MD患者的网络全局效能较MCI和CN组患者明显降低，MD患者的网络最短路径长度较MCI和CN组最短路径长度增加。3.右眶部额下回、右后扣带回、右海马、左枕上回、右枕上回、右楔前叶、左豆状壳核、右豆状苍白球、右颞极：颞上回、右颞极：颞中回、右颞下回等多个脑区的网络局部属性改变同脑白质病变患者认知功能受损有关。关键词脑白质病变；认知功能减退；弥散张量成像；脑网络；磁共振3 南京医科大学博士专业学位论文ThecorrelationofcognitivedeclineandDTInetworkpropertiesinpatientswithwhitematterlesionsABSTRACTObjectiveWhitematterlesions(WML),alsoidentifiedaswhitematterhyperintensities(WMH)arelocalizedareasofincreasedsignalinthebrainwhitemattervisibleonT2-weightedimages.Alongwiththedevelopmentofmedicalimagingtechnology,suchasbrainmagneticresonanceimagingincludingwhitematterhyperintensitiesvolumemeasurementandwhitematternetworkreconstruction,providinganewperspectiveforthestudyofwhitematterlesions.However,thecorrelationofcognitivedeclineandwhitematterlesionsstillremainedunclear.Wefoundthatpatientswithcerebralwhitematterlesionsdidnotnecessarilyvulnerabletocognitivedysfunctionwhichsuggestthecontributionofotherpathologicalelements.Thereforeinthisstudy,byautomaticquantitativemeasurementofthevolumeofwhitematterlesions,weattempttodeterminethecorrelationbetweencognitivedysfunctionandthelocationandvolumeofwhitematterlesions.Furthermore,byreconstructionofthebrainDTInetworkwecomparedtheglobalandlocalnetworkchangesbetweenwhitematterlesionspatientswithorwithoutcognitiveimpairmenttodeterminethebrainregionsthatareassociatedwithcognitivedysfunction.MethodsParticipants:sixty-threepatientswithwhitematterlesionsdetectedbymagneticresonancewereincludedinthestudy.ASetofneuropsychologicalscaleswhichincludetheMini-mentalstateexamination(MMSE),Montrealcognitiveassessment4 南京医科大学博士专业学位论文(MoCA),theclinicaldementiaratingscale(CDR),clockdrawingtest(CDT)andverbalfluencytestfluencytest(VFT)wereappliedforneuropsyehologicalassessments.Accordingtothescoreofcognitivescales,alltheparticipantsweredividedintocognitivenormalgroup(CN),mildcognitiveimpairment(MCI)andmixeddementiagroup(MD).2.1Neuropsyehologicalassessment:ASetofneuropsychologicalassessmentscaleinclude:MMSE(MMSE),Montrealcognitiveassessment(MoCA),theclinicaldementiaratingscale(CDR)assessmentofcognitivefunctioningeneral;clockdrawingtest(CDT)evaluationpatientswithexecutivefunction;verbalfluencytestfluencytest(VFT)(animal)assessmentofthepatient'slanguagefunction.2.2Imageswereacquiredona3.0teslaMRscanner(AchievaTX,Philips).EachsubjectunderwenttheT1weightedimaging(T1WI),T2weightedimaging(T2WI),diffusionweightedimaging(DWI),fluidattenuatedinversionrecoveryimaging(FLAIR)anddiffusiontensorimaging(DTI).AutomaticwhitematterhyperintensitiesvolumemeasurementwasappliedforwhitematterlesionsevaluationandDTInetworkconstructionwasperformedbyPANDAforgraphtheoryanalysis.StatisticalanalysiswasperformedbytheSPSS19.0.ResultsPVLvolumeoftheCN,MCIandMDsubjectswere2916.85±6094.44mm3,4906.82±6922.15mm3,15417.99±26675.96mm3.SignificantdifferencesofPVLvolumewasobservedbetweenthegroups(P<0.05),whilenosignificantdifferencesofDWMLvolumewerefound(CN,970.22±2817.92mm3;MCI,1537.38±3062.75mm3;MD,6614.78±15312.01mm3;P=0.36).Nosignificantdifferencesoftotalwhitematterhyperintensitiesvolume(CN,1946.63±3330.22mm3;MCI,3369.44±3964.74mm3;MD,8803.21±11640.16mm3)werefoundamongthe5 南京医科大学博士专业学位论文groupsneither(P=0.08).AnegativecorrelationbetweentheoverallcognitivedysfunctionandwhitematterlesionsvolumewasobservedbytheSpearmancorrelationanalysis(P<0.05).MultivariatelinearregressionanalysisindicatedasignificantcorrelationbetweencognitivedeclineandPVLvolumeinallthreecohorts(P<0.05).GlobalefficiencyofDTInetworkwere0.18±0.02(NC),0.17±0.02(MCI)and0.15±0.02(MD)andsignificantdifferenceswereobservedamongthegroups(P<0.05).Significantdifferencesoftheshortestpathamongthegroups(CN,5.61±0.51;MCI,5.94±0.66;MD,6.76±0.80)wereobserved(P<0.05)andhigherpathlengthoftheMDsubjectsweredetectedbytheLSDtest(P<0.05).Nodifferencesoftheclusteringcoefficient(CN,0.43±0.02;MCI,0.42±0.04;MD,0.41±0.05)wereobservedamongthegroups(P=0.08).ApositivecorrelationbetweenMoCAandthenetworknodeefficiencyoftherightorbitalinferiorfrontalgyrus,rightposteriorcingulate,righthippocampus,leftoccipitalgyrus,rightoccipitalgyrus,rightprecuneus,leftputamen,rightlentiformpallidum,righttemporalpole,superiortemporalgyrus,righttemporalpole,middletemporalgyrusandrightinferiortemporalgyrusweredetected(P<0.05).TherewasasignificantpositivecorrelationbetweenMoCAandnetworknodedegreeintheleftoccipitalgyrus,rightoccipitalgyrus,rightprecuneus,leftputamenandrightputameninallthreecohorts(P<0.05).SignificantcorrelationbetweenMoCAandnetworknodebetweennesswereobservedintheleftmiddlefrontalgyrus,rightcentralsulcus,coverthetopedgeofrightangulargyrus,rightsupramarginalgyrusandrightangulargyrus(P<0.05).ConclusionInthisstudy,wedetectedacorrelationbetweenthevolumeofwhitematterlesionsandcognitivedecline.Volumeofwhitematterhyperintensitiesiscorrelatedwith6 南京医科大学博士专业学位论文cognitivedeclineandespeciallywithexecutivedysfunction.ThegraphtheoryanalysisindicatedthattheglobalefficiencyofMDpatientswassignificantlylowerthanthatofMCIandCNsubjects,whiletheshortestpathlengthofMDpatientswashigherthanthatofMCIandCNsubjects.Abnormalitiesoflocalnetworkpropertiesinthehippocampus,temporallobeandothercognitionrelatedbrainregionsareassociatedwithcognitiveimpairmentinpatientswithwhitematterlesions,whichindicatedthatthewhitematterlesionsmightcompromisedthebrainnetworkintegrityandresultedincognitivedysfunction.Keywordwhitematterlesions,cognitivefunctionimpairment,diffusiontensorimaging,brainnetwork,magneticresonanceimaging7 南京医科大学博士专业学位论文第一部分脑白质病变患者认知功能改变与白质高信号关系研究前言脑白质病变（Whitematterlesions,WML）又称为脑白质高信号（Whitematterhyperintensity,WMH）属脑小血管病变的一种，最早由Hachinski等学者提出的，是神经影像学检查中的一种常见的影像学表现，尤其是在MRI上表现为T1加权像等或偏低信号、液体衰减反转恢复序列和T2加权像表现为斑点状或斑片状脑白质高信号[1]。根据发病部位不同，脑白质病变可以分为脑室旁白质病变(Periventricularlesions,PVL)和大脑深部白质病变(Deepwhitematterlesions,DWML)两种类型[2]，目前脑白质病变的发病机制尚不明确，大部分研究认为脑白质病变主要由深部小血管慢性病变引起脑部慢性缺血及血脑屏障破坏导致神经纤维脱髓鞘、轴突缺失、胶质细胞增生、脑实质损害而引起[3]，Sedille-Mostafaie等研究人员对白质高信号组织病理学的研究表明动脉硬化程度与磁共振成像测量的脑室周围白质高信号体积相关，对室管膜的破坏程度与PVL相关[4]。脑白质病变的发病率高，尤其是老年人患脑白质病变比例更高，有文献报道随着年龄的增长，患病比率可高达50%至100%[5]。过去曾认为脑白质病变是人脑老化过程中正常的生理过程，但是随着神经科学的发展，国内外大量研究表明大脑白质病变是痴呆的重要危险因素[6]，除认知功能损伤外还可出现一些其他的临床表现，例如日常生活不能自理、抑郁、人格的改变、淡漠、精神异常、步态异常、尿失禁等等。但也有学者认为脑白质病变不是导致认知功能障碍的原因[7]。FellgiebelA等研究人员发现脑白质病变对总体认知功能的影响较小，只有脑白质病变严重到一定程度导致脑体积缩小才会引起临床上可以发现的认知功能减退[8]。有研究表明不同部位的脑白质病变与认知功能变化存在相关性，脑室旁的白质高信号可导致患者的认知功能受损，而大脑深部白质高信号与认知关系较8 南京医科大学博士专业学位论文小，但与心血管疾病的死亡率明显相关[9]，脑白质病变还具有一定的遗传性[10]。随着人口老龄化的不断加剧，脑白质病变患病人数越来越多，因此，进一步研究脑白质病变导致认知损害具有重要的临床意义和社会价值。研究脑白质病变对认知功能影响首先需要对脑白质病变进行准确的评估，目前评估脑白质病变的方法较多，如Fazekas量表、VanSwieten量表，总的来说主要可分为定性和定量两大类方法[11]。定性方法是根据脑白质病变的程度由专业的神经影像评定专家给予不同的视觉分级评分，此方法具有方便易行，同时可以避免计算机在自动评价过程中的影响，其存在的缺点在于分级的主观性强、效度低。定量测量脑白质病变体积的方法中包括全自动体积测量及半自动体积测量，测量大脑白质病变体积准确度高，对于影像数据要求较高[12]，需要专门的影像后处理软件及专业的影像后处理技术人员。因此本课题希望通过分析经神经科副主任医师以上专家及神经影像专家联合诊断为脑白质病变患者的临床资料，经过专业神经心理学培训的神经内科医生对患者的认知功能进行评估，通过计算机全自动测量白质高信号体积的方法计算出不同部位脑白质病变的体积，研究脑白质病变的体积及分布部位是否和患者的总体认知功能及执行功能等单认知域损伤相关，为脑白质病变临床研究提供理论依据。9 南京医科大学博士专业学位论文材料和方法一、研究对象连续收集2013年2月至2015年9月在南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科及老年医学科经核磁共振检查提示存在脑白质病变的住院患者，共73名。排除标准：1、其他原因造成的脑内脑白质病变（如脑炎、多发性硬化、特异性脑白质疾病、放射性脑病、梅毒、艾滋病、一氧化碳中毒等白质变性疾病），2、排除常见的严重内科疾病如血液病、心房颤动、冠状动脉粥样硬化性心脏病、颅脑肿瘤、严重肝肾功能不全、慢性肺部感染疾病等，3、排除皮质或皮质下的急性梗死、脑出血、短暂性脑缺血发作（TIA）病史患者，4、排除抑郁症患者(汉密尔顿抑郁量表＞7分)，5、有明确的精神疾病病史如精神分裂症、谵妄患者，6、有药物及酒精依赖史患者。基于上述标准，进行脑白质病变体积测量时排除了2名因DWI存在高信号及FLAIR序列数据不全的患者8名。MCI的诊断标准参照Petersen等人的标准[13]：1、据患者本人、家属或者知情人提供的记忆障碍的主诉，2、神经心理学评估发现与年龄和教育程度不相符的记忆功能减退，记忆量表评分低于年龄和教育程度相匹配常模的以下，3、总体认知功能正常，4、日常生活能力正常，5、未达到痴呆的诊断标准。MD的诊断标准参照MoorhouseP等人的诊断标准[14]：1、基本符合诊断AD的美国精神障碍诊断与统计手册第四版（DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,FourthEdition,DSMⅣ）标准，2、有脑血管病的高危分险因素，可有脑血管病的临床表现，3、影像学兼有AD和VD的双重特点，脑血管病的影像学证据包括：脑萎缩、腔隙性脑梗死、脑室旁脑白质病变等，4、痴呆与脑血管疾病相关。认知功能正常（CN）组纳入标准：1、无认知功能障碍的临床表现，2、无10 南京医科大学博士专业学位论文日常生活能力受损表现，3、临床痴呆量表CDR评分=0分，4、MMSE评分≥27分。将符合标准的63名研究对象分为：轻度认知功能障碍组（MCI组）、痴呆组（MD组）、认知功能正常组(CN组)。所有受试者的一般临床资料收集、神经影像学检查、神经心理学评估都在患者入院后同步进行，以排除时间及周围环境等因素对患者认知功能的影响，所有受试者均对所做临床研究知情同意，并愿意配合检查及随访。本研究获得南京大学医学院附属鼓楼医院伦理委员会批准。二、研究方法1.患者一般临床资料收集：由受过培训的神经内科医师记录患者本人或家属提供的与本次课题研究所相关的信息，包括患者的年龄、性别、受教育年限、是否患有高血压病、2型糖尿病、高脂血症，是否吸烟和饮酒病史及目前口服药物情况，记录患者入院后实验室检验结果，包括血尿酸、血肌酐、空腹血糖、C反应蛋白、甘油三酯、低密度胆固醇等。高血压病定义为既往已确诊高血压病并正在口服降血压药物或者收缩压＞140mmHg或舒张压＞90mmHg，2型糖尿病定义为确诊2型糖尿病并目前正在使用降糖药，包括口服降糖药及皮下注射胰岛素，糖化血红蛋白A1c≥6.5%，空腹血糖FPG≥7.0mmol/L，口服糖耐量试验时餐后2h血糖≥11.1mmol/L。吸烟的标准为10支/天，连续5年以上。饮酒的定义为折合乙醇量，男性＞40g/d，女性＞20g/d，连续5年以上。2.临床评估2.1认知功能评价：在接受脑核磁共振检查后1周内由经过专业培训的神经内科医生对研究对象在安静的环境下进行成套神经心理学测试，主要包括：(1)总体认知功能：包括时间与地点定向、即刻词语记忆、计算力、短时延迟回忆和语言(复述、命名、理解指令、结构模仿)等项目。具体使用的神经心理量表包括：简易智能量表[15]总分为30分，得分越高说明认知功能越好，总分27分为11 南京医科大学博士专业学位论文正常，大学文化≤23分、中学文化≤22分、小学≤20分、无文化≤17分为痴呆。蒙特利尔认知评估量表[16]，最高分为30分，≥26分属于正常，小于等于26分为存在认知功能损害，得分越低说明认知功能越差，如果受教育年限少于12年，则加1分，得分越高说明认知功能越好。临床痴呆评定量表[17]，该量表是医生通过从与患者和其家属交谈中获得信息，加以提炼，完成对患者认知受损程度的评估，继而快速评定患者病情的严重程度。评定的领域包括记忆，定向力，判断与解决问题的能力，工作和社会交往能力，家庭生活和个人业余爱好，独立生活自理能力。以上六项功能的每一个方面分别作出从无损害到重度损害五级评估，但每项功能的得分不叠加，而是根据总的评分标准将六项能力的评定综合成一个总分，其结果以0，0.5，1，2，3分表示，分别判定为正常，可疑，轻，中，重度等五级。(2)执行功能：画钟试验(Clockdrawingtask,CDT)[18]采用自发画钟，总计4分，画出圆形，计1分，钟面数字、位置正确各计1分，标出正确的指针位置的1分。(3)语言的评估：语义分类流畅性实验(Verbalfluencytest,VFT)(动物)[19]在l分钟之内尽可能多的说出动物的名称，正确数越多，得分越高。2.2抑郁状态评估：汉密尔顿17项抑郁量表(Hamiltondepressionscale,HAMD)[20]：轻度抑郁为7-17分，中度抑郁为17-24分，重度抑郁为＞24分。2.3日常生活能力评估：采用(Activitiesofdailyliving，ADL)量表[21]，0分表示完全无症状，1分表示尽管有症状，但无明显功能障碍，能完成所有日常工作和生活轻度残疾，2分表示不能完成病前所有活动，但不需帮助能照料自己的日常事务，3分表示中度残疾，需部分帮助，但能独立行走，4分表示中重度残疾，不能独立行走，日常生活需别人帮助，5分表示重度残疾，卧床，二便失禁，日常生活完全依赖他人。2.4Hachinski缺血指数量表[22]，Hachinski法总分评定为18分，一般≤4分考虑患有阿尔兹海默病(AD)，≥7分考虑患有血管性痴呆(VD)。12 南京医科大学博士专业学位论文3.MRI检查图像采集使用荷兰Philips公司Achieva3.0TTX磁共振成像系统（PhilipsMedicalSystems,Eindhoven,Netherlands），8通道相控阵头线圈（8-channelphasedarraycoil）采集图像。受试者排除心脏起搏器植入、心脏金属瓣膜、胰岛素注射泵、内耳及眼内金属植入物、金属假肢、金属关节置换、幽闭恐惧症等磁共振禁忌症，并被告知相应检查注意事项。用线圈配套枕垫垫靠受试者头部，以避免检查过程头动影响图像质量；用橡胶耳塞降低磁共振扫描仪噪声刺激，并确保受试者检查过程舒适；受试者手握与场外报警器相连的报警按钮，并被告知检查过程中如有任何不适，均可按压报警按钮以停止检查。分别使用三维加速场回波（three-dimensionalTurboFastEcho,3D-TFE）T1加权成像（T1weightedimaging,T1WI）序列和三维快速自旋回波（three-dimensionalTurboSpinEcho,3D-TSE）液体衰减反转恢复（fluidattenuatedinversionrecovery,FLAIR）序列获得受试者全脑T1加权结构成像和全脑FLAIR成像。两序列定位方法一致，选取定位相矢状位胼胝体显示最清楚的层面，定位框中线平行于胼胝体体部走行，定位框覆盖全脑，矢状位采集图像。扫描参数：3DT1WI：重复时间（repetitiontime,TR）：9.8ms；回波时间（echotime,TE）：4.6ms；翻转角（flipangle,FA）：8°；视野（fieldofview,FOV）：256mm×256mm；采集矩阵（matrix）：256mm×256mm；层厚：1mm；层数：192层；体素大小（voxelsize）：1mm×1mm×1mm；信号平均次数（numberofsignalaveraged,NSA）：1次；扫描时间：6min43s；3DFLAIR：TR：4800ms；TE：283ms；反转时间（timeofinversion,TI）：1650ms；FOV：250mm×259mm；matrix：224mm×233mm；层厚：0.5mm；层数：321层；voxelsize：1.11mm×1.11mm×0.56mm；NSA：2次；扫描时间：5min02s。DWI：TR：517ms；TE：3.3ms；反转时间（timeofinversion,TI）：1650ms；FOV：250mm×259mm；matrix：224mm×233mm；层厚：0.5mm；层数：321层；voxelsize：1.11mm×1.11mm×0.56mm；NSA：2次；13 南京医科大学博士专业学位论文扫描时间：5min02s。使用自旋回波平面回波成像（Spin-EchoEchoPlanarImaging,SE-EPI）序列获得受试者全脑弥散张量成像（DiffusionTensorImaging,DTI）。选取定位相矢状位胼胝体显示最清楚的层面，定位框中线平行于胼胝体体部走行，定位框覆盖全脑，轴位采集图像。扫描参数：TR：9156ms；TE：55ms；FA：90°；FOV：224mm×224mm；matrix：112mm×112mm；层厚：2.5mm；层数：55层；采集体素（acquisitionvoxel）：2mm×2mm×2.5mm；重建体素（reconstructionvoxel）：1mm×1mm×2.5mm；NSA：1次；扫描时间：6min27s，弥散敏感度梯度方向32个。4.影像分析及后处理所有MRI数据由对患者临床情况不知情的两位有经验的影像学医师进行处理。4.1白质高信号定量分析采用W2MHS软件FLAIR白质高信号的定量使用威斯康辛白质高信号分割工具包（WisconsinWhiteMatterHyperintensitiesSegmentationToolbox,W2MHS;WisconsinAlzheimer'sDiseaseResearchCenter,UWMadison）来计算FLAIR白质高信号的体积。W2MHS（http://www.nitrc.org/projects/w2mhs）是一款基于MATLAB（matrixlaboratory;TheMathWorks,Inc.）与SPM（StatisticalParametricMapping;UniversityCollegeLondon）的开源工具包，包含三个模块：1.预处理模块（Pre-processingModule）：基于配准后的图像构建白质感兴趣区并进行体积估算，此步骤需借助SPM12b的工具组。鉴于FLAIR在灰白质对比度上逊于常规的T1WI，W2MHS借助SPM的工具对受试者的FLAIR与T1WI进行配准，并提取出白质、灰质、脑脊液的部分容积估计值（partialvolumeestimates,PVE）。鉴于侧脑室旁白质是白质高信号的高发区域且常在分割中被误分为灰质或脑脊液，W2MHS将提取出的脑脊液部分容积估计值制作为侧脑室模板，以此校正侧脑室旁白质的分割边界。14 南京医科大学博士专业学位论文4.2分割模块（SegmentationModule）：使用基于支持向量机（SupportVectorMachines,SVM）与随机森林（Randomforest,RF）构建的分类器来检测白质高信号的分布。SVM旨在最大化的区分不同组织边界，RF则基于此构建大量相互独立的决策树，两者最终指导分类器计算出不同概率下白质高信号的分布图谱（probabilitymaps,pmap）。同时，分类器可基于SVM和RF的回归模型进一步学习白质高信号分割，建立组内模板，以计算出更精确的pmap。4.3定量模块（QuanticationModule）：计算白质高信号所占有的体素数量以完成体积测定。依照W2MHS计算出的pmap选取与白质高信号边界分布最相符的p值，并以此为阈值计算此p值下白质高信号所占有的体素数量，将得到的体素数量乘以FLAIR图像的体素分辨率即可得到白质高信号的体积（mm3）。4.4脑白质病变Fazekas量表评分：根据FLAIR加权图像，参照Fazekas量表评分进行脑白质病变的评分。脑室周围高信号（PWH）：0分表示无病变；1分表示帽状或铅笔样薄层病变；2分表示病变呈光滑的晕圈；3分表示不规则的脑室周围高信号，延伸到深部白质。深部白质高信号(DWH)：0分表示无病变；1分表示点状病变；2分表示病变开始融合；3分表示病变大面积融合。两部分相加计算总分：0分表示无病变；l-2分表示轻度病变；3-4分表示中度病变；5-6分表示重度病变[23]。15 南京医科大学博士专业学位论文三、统计学处理采用SPSS19.0统计分析软件包进行数据分析。三组间神经心理学评估、实验室检验数据等一般计量资料的统计分析采用均数±标准差表示(x±S)，三组间计数资料的比较采用卡方检验。三组间神经心理学评估、不同部位白质高信号体积方差齐时组间比较采用单因素方差分析，如不齐采用Kruskal-Wallis法检验；如果各组数据方差齐，各组间两两比较用LSD法检验，如果方差不齐则采用Dunnett’sT3检验。三组间的认知评分与白质高信号体积之间的相关性分析采用Spearman相关检验，进一步使用多元线性回归分析方法检验不同部位白质高信号体积对认知功能的影响，所有的统计检验均采用双侧检验，检验水准α=0.05。16 南京医科大学博士专业学位论文结果一、三组间患者一般临床资料比较共收集73名白质高信号患者资料，后因DWI存在高信号排除2名患者及部分患者不配合磁共振完成功能磁共振检查及信号采集差的患者8名，研究期间最后入组共63例白质高信号患者，33例无认知功能障碍患者：男22例，女11例，平均年龄70.55±10.79岁，平均受教育年限7.12±2.55年；18例轻度认知功能障碍：男11例，女性7例，平均年龄75.06±11.66岁，平均受教育年限6.94±3.17年。12名混合型痴呆其中男性7例，女性5例，平均年龄73.42±12.15岁，平均受教育年限5.17±1.70年。三组间年龄、性别、受教育年限、2型糖尿病患病率、高血压病患病率、舒张压、收缩压、脉压差、低密度脂蛋白值、空腹血糖值、血尿酸值、血肌酐值等方面比较均未发现有统计学差异，仅有炎症标志物C反应蛋白水平在三组间存在差异，差异有统计学意义(F=5.31，P=0.01)（见表1-1）。表1-1三组间一般临床资料比较（xs/n）变量CN（n=33）MCI（n=18）MD（n=12）F/2P性别(男／女)22/1111/77/50.200.90年龄(年)70.55±10.7975.06±11.6673.42±12.150.990.39受教育年限(年)7.12±2.556.94±3.175.17±1.702.570.09血肌酐（umol/l）70.64±26.2878.28±19.8268.33±15.030.890.42脉压差（mmHg）64.03±15.7061.06±17.9962.92±18.960.180.84收缩压（mmHg）138.45±16.19135.78±27.22142.83±19.430.430.65舒张压（mmHg）74.42±9.3974.72±14.1279.92±15.550.960.39空腹血糖（mmol/L）5.93±1.814.64±0.585.45±1.451.730.19低密度脂蛋白（mmol/L）1.93±0.732.24±0.602.82±0.541.930.15C反应蛋白（mg/L）3.49±2.074.30±1.956.13±3.625.320.01尿酸（umol/L）311.73±97.63308.89±145.05276.17±75.920.480.62甘油三脂（mmol/L）1.32±0.731.41±0.681.32±0.500.100.90糖尿病（人）11440.690.71高血压病（人）191270.610.7417 南京医科大学博士专业学位论文二、三组间认知功能比较1.CN组各项神经心理学评估得分如下：MMSE：28.82±1.16，MoCA：26.76±1.95；CDT：3.85±0.92，VFT：6.33±6.40；CDR：0.00±0.00，HAMD：2.24±2.50，ADL：20.55±1.50。MCI组各项神经心理学评估得分如下：MMSE：24.94±2.44，MoCA：22.17±2.26；CDT：2.89±1.32，VFT：5.44±5.44；CDR：0.50±0.00，HAMD：3.44±4.16。ADL：23.11±7.01。MD组各项神经心理学评估得分如下：MMSE：16.50±7.86，MoCA：11.17±6.52；CDT：1.00±1.21，VFT：3.92±3.87；CDR：1.50±0.67，HAMD：4.75±2.96，ADL：33.33±9.29（见表2）。2．CN组和MCI组及MD组间总体认知功能比较，结果提示MCI组及MD组总体认知功能较CN组明显受损:MMSE(F=48.85，P＜0.01)，MoCA(F=95.00，P＜0.01)，CDR(F=119.57，P＜0.01)。三组间执行功能比较发现组间存在差异，有统计学意义(F=31.73，P＜0.01)，Hachinski缺血量表在三组间比较存在明显差异，有统计学意义(F=24.36P＜0.01)，ADL量表在三组间存在明显差异，有统计学意义(F=23.40P＜0.01)，言语功能在三组间比较无统计学差异(F=0.79，P=0.46)，HAMD量表评分在三组间无统计学意义(F=3.06P=0.06)（见表2）。表1-2三组间认知功能比较（xs）CN（n=33）MCI（n=18）MD（n=12）F/2PMMSE28.82±1.1624.94±2.4416.50±7.8648.85<0.01MOCA26.76±1.9522.17±2.2611.17±6.5295.00<0.01CDR0.00±0.000.50±0.001.50±0.67119.57<0.01Hachinski2.82±1.983.72±2.457.67±1.6724.36<0.01ADL20.55±1.5023.11±7.0133.33±9.2923.40<0.01HAMD2.24±2.503.44±4.164.75±2.963.060.06VFT6.33±6.405.44±5.443.92±3.870.790.46CDT3.85±0.922.89±1.321.00±1.2128.38<0.01(MMSE，简明智能精神量表；MoCA，蒙特利尔智能量表；CDT画钟实验；VFT语言流畅性试验；CDR,临床痴呆评定量表；ADL日常生活量表；Hachinski缺血指数量表)18 南京医科大学博士专业学位论文三、三组间不同部位白质高信号体积比较及与Fazekas分级的关系1．CN组和MCI组、MD组间脑室旁白质高信号体积分别为1946.63±3330.22mm3、3369.44±3964.74mm3、6062.75±6426.77mm3，三组间体积差异有统计学意义（P=0.02），三组间大脑深部白质高信号体积分别为970.22±2817.92mm3、1537.38±3062.75mm3、2536.84±4464.79mm3，组间比较差异无统计学意义（P=0.36），三组间白质高信号总体积分别为2916.85±6094.44mm3、4906.82±6922.15mm3、8599.59±10815.58mm3，组间比较存在统计学意义(P=0.08)（见图1-1、表1-3）。图AFLAIR序列WMH图BW2MHS处理后WMH※脑室旁白质高信号＃深部白质高信号图1-1脑白质病变体积测量图表1-3三组间不同部位白质高信号体积比较（xs）体积（mm3）CN（n=33）MCI（n=18）MD（n=12）FP脑室旁1946.63±3330.223369.44±3964.746062.75±6426.774.190.02深部970.22±2817.921537.38±3062.752536.84±4464.791.040.36总体积2916.85±6094.444906.82±6922.158599.59±10815.582.620.0819 南京医科大学博士专业学位论文2.白质高信号体积和Fazekas分级关系：Spearman相关性分析表明白质高信号的体积大小与白质高信号的Fazekas分级高度相关(r=0.55,P<0.001)，提示随着脑白质病变体积的增加，白质高信号Fazekas分级增高。以脑白质病变体积为自变量绘制散点图，表明白质高信号体积与白质高信号评分呈曲线关系，三次曲线(R2最大)能更好反映两者的关系（见图1-2）。图1-2白质高信号体积和Fazekas分级间的相关性四、不同部位脑白质病变与认知功能关系脑白质病变患者总体认知功能、执行功能与PVL、DWML、WML的Fazeks评分及体积大小都存在相关性（p＜0.05），而言语功能和PVL、DWML、WML的Fazeks评分及体积大小不存在明显相关性（p＞0.05）。为了进一步说明不同部位脑白质病变体积对认知功能变化的影响大小，我们将年龄、脑室旁高信号体积及大脑深部白质高信号体积作为自变量，MOCA评分作为因变量进行多元线性回归分析筛查变量，结果表明脑室旁白质高信号体积对认知功能影响明显，成负相关（见表1-4、1-5、1-6）。20 南京医科大学博士专业学位论文表1-4三组间不同部位脑白质病变Fazeks评分与认知相关性分析量表PWLDWMLWMLr值P值r值P值r值P值MMSE-0.39﹤0.01-0.35﹤0.01-0.38﹤0.01MOCA-0.310.01-0.310.01-0.320.01CDR0.320.010.300.020.300.02CDT-0.43﹤0.01-0.45﹤0.01-0.46﹤0.01VFT0.220.090.190.14-0.210.10(MMSE，简明智能精神量表；MoCA，蒙特利尔智能量表；CDT画钟实验；VFT语言流畅性试验；CDR,临床痴呆评定量表）表1-5三组间不同部位脑白质病变体积与认知相关性分析量表PWLDWMLWMLr值P值r值P值r值P值MMSE-0.38﹤0.01-0.260.04-0.330.01MOCA-0.40﹤0.01-0.250.04-0.340.01CDR0.350.010.220.050.300.02CDT-0.420.01-0.290.02-0.37＜0.01VFT0.170.190.190.14-0.400.81(MMSE，简明智能精神量表；MoCA，蒙特利尔智能量表；CDT画钟实验；VFT语言流畅性试验；CDR,临床痴呆评定量表）表1-6大脑深部及脑室旁脑白质病变体积对MOCA影响的多元线性回归分析B标准误差标准系数tSig.(常量)25.595.085.03﹤0.01age-0.010.07-0.01-.0970.92DWML0.000.000.531.640.11PVL-0.0010.00-1.00-3.08﹤0.0121 南京医科大学博士专业学位论文讨论认知功能包括记忆力、执行力、计算力、注意力、定向力、视空间结构能力、语言理解、表达等众多的认知域[24]，筛查、评价及诊断认知功能障碍的主要手段就是神经心理学量表评估，目前评估的量表比较多，国内尚未形成统一的评估标准，因此选择敏感性、特异性高同时容易临床开展的评估量表对于临床诊疗及认知功能研究工作尤为重要，由于本研究开始时尚未常规开展连线实验(trailmakingtest,TMT)，包括TMT-A和TMT-B，记录总耗时数，总耗时数越长执行能力越差；韦式数字广度测验(digitspantest,DST)包括数字广度测验-顺背和数字广度测验-倒背，也是一种测试工作记忆或即刻记忆的手段；符号数字模式测验(symboldigitmodalitiestest,SDMT)得分越高说明注意力越好或信息处理速度越快等认知域的检查。我们根据相关文献介绍脑白质病变主要影响患者的执行功能及信息处理速度[25]，故本研究通过选择MoCA、MMSE、CDR、CDT、VFT等分别从总体认知功能、执行功能、语言流畅性、视空间结构能力等领域进行认知功能研究。MoCA、MMSE、CDR进行总体评估患者的认知功能，以画钟实验（CDT）、言语流畅性（VFT）等试验代替患者的执行和言语功能、视空间结构能力检查。既往临床和神经心理学研究发现脑白质病变与高级认知功能障碍之间存在一定的联系，并且发现认知功能损伤与脑白质病变的部位及病变的严重程度密切相关，当脑白质损害达到一定的范围或者是阈值时才导致认知功能的损害，然而这个阈值的具体范围还不明确[26]。目前已经有研究提示侧脑室旁脑白质病变与记忆功能、执行功能、视觉、语言流畅性、思维加工速度等认知域的认知功能减低有紧密联系[27,28]。但是，另外也有研究认为侧脑室旁白质高信号与所有的认知功能减低无明显的相关性[29]。本研究选取MMSE、MOCA、CDR等作为总体认知功能的指标，CDT作为执行功能的指标，VFT作为语言功能的指标，对不同部位脑白质病变的体积与总体认知功能及执行功能、言语功能认知域指22 南京医科大学博士专业学位论文标之间进行相关性分析，研究结果中发现总体认知功能及执行、言语功能的指标的大小与PWH、DWH都存在相关关系，为了进一步说明认知功能的变化与白质高信号部位关系，多元线性回归分析表明侧脑室旁的病变较大脑深部白质对总体认知功能及执行功能影响更显著，提示存在白质高信号患者出现认知功能障碍可能与白质损伤的严重程度及部位相关，这与以往的研究相一致。脑室周围脑白质病变容易损伤集中于此的联系大脑半球不同部位的纤维，这些纤维结构的完整性是维持不同脑区间信息整合和正常认知功能的结构基础[7]，大脑皮质-皮质之间的神经纤维联系或皮质-皮质下的神经纤维联系受损，引起大脑相关功能区之间的联络中断，从而导致不同程度的认知损害[30]。本研究显示脑白质病变引起患者执行功能损害的原因可能是由于长期慢性缺血导致大脑皮质及皮质连接纤维或额叶-皮层下连接遭到破坏，导致额叶受损，而额叶是与执行功能相关的。单认知域量表评分比较，我们发现画钟实验评分在三组间存在明显的差异，差异有显著统计学意义，而言语流畅性实验在三组间无明显差异，这可能与量表的敏感性和特异性有关，同时也提示脑白质病变患者的视空间结构能力受损不如执行功能受损更具有特征性。我们研究中发现血压包括收缩压、舒张压、脉压等在三组研究对象中无统计学差异，但通过pearson相关分析发现舒张压与MoCA评分密切相关（r=-0.28P＜0.05），提示高血压尤其是舒张压不但是脑白质病变的危险因素，而且同时是脑白质病变患者发生认知障碍的重要原因，可能机制是高血压引起穿支动脉平滑肌细胞管壁增厚、管腔变窄，血管壁发生透明样变性，导致供血区慢性缺血、深部白质脱髓鞘病变，造成脑组织血流量下降从而引起脑白质受损。最终导致认知障碍[31]。另外有研究表明血肌酐、高尿酸血症、高脂血症、2型糖尿病[32,33]等临床指标同脑白质病变患者的认知损害存在相关性，还有研究表明吸烟是SVD的重要危险因素[34]。然而本研究没有发现血肌酐、高尿酸血症、高脂血症等临床指标对脑白质病变患者的认知的影响，具体的结果尚待进一步大规模23 南京医科大学博士专业学位论文多中心对照研究证实。炎症因子如C反应蛋白等因素可能影响老年痴呆症和认知功能障碍的发展，但在不同的研究结果存在一定的差别，vanOijen[35]等人研究发现CRP在认知障碍发生过程中起到重要作用，DikMG[36]等人发现CRP和认知功能减退无明显相关性，本研究发现C反应蛋白的水平在脑白质病变合并认知障碍患者中存在差异，与vanOijen研究相似，提示炎症反应在脑白质病变发生认知功能障碍过程中起到一定的作用，但具体的作用机制目前尚不明确，可能与CRP通过促进血管平滑肌细胞增生等多种途径导致血管内皮细胞功能失调引起脑小血管病变，导致脑的额叶皮质下环路的完整性破坏，从而导致认知功能障碍[37]，CRP的炎症反应还可能对神经细胞有毒性作用，认知功能的损伤加重[38]。随着医学影像学检查技术及医学生物工程学的发展，评估脑白质病变的方法逐步增多，总结起来主要可分为定性和定量两大类方法[11]。定性方法是根据脑白质病变的程度由专业的神经影像评定专家给予不同的视觉分级评分，此方法具有方便易行，同时可以避免电脑在自动评价过程中的影响，其缺点在于分级的主观性强、效度低。Erkinjuntti等人在研究过程中，在CT或MR成像上使用脑白质高信号作为皮质下血管性痴呆的诊断标准之一[39]。目前已经存在多种视觉评价方法来研究白质高信号[40]。如Fazekas量表（0～6分）将脑室旁和深部脑白质病变分开评分[23,41]，VanSwieten量表是对3个连续的脑部断面的脑白质病变的进行评分[42]。Blennow量表在断面上对脑白质病变的范围和严重程度同时评分，最终的评分是分布范围和病变程度评分的平均值[43]。其中，Fazekas的视觉评价是经常使用的研究方法，在Gouw等人[44]对574名受试者的数据进行的多中心研究，使用简单的Fazekas的视觉评估量表和更复杂的脑白质高信号半自动体积测量法与简易精神状态检查（MMSE）评定患者的认知功能的相关性研究后发现，WML的不同测量方法评估的病变程度与认知之间的相关性是一致的。多元线性回归分析24 南京医科大学博士专业学位论文校正年龄、性别和受教育年限后，两者关系仍然具有可比性，结果提示简单的视觉评定量表在分析临床数据和WML之间的关系时可能是足够的。但DavisGarrettK加勒特等人[45]通过使用评估视觉评定量表及计算机自动测量体积的方法对39例VaD患者的样本进行评估白质高信号，判断两种方法的的信度和效度。结果表明，计算机自动测量体积的方法比视觉评定量表的信度要更好。另外有文献报道Fazekas的视觉评价在评估白质高信号时存在天花板效应[46]。本研究采用的自动测量白质高信号体积的方法对图像要求不高，只需常规FLAIR序列即可完成，且操作方便，具有较好的临床实用性，结果表明Fazekas视觉评价量表和白质高信号体积之间具有的高度相关性，计算机自动测量方法可为将来白质高信号体积测定方法的研究提供了一定借鉴价值。但本研究使用的计算机自动测量白质高信号体积的方法有一定的的局限性：没有去除脑脊液和脑干部位的高信号，使脑白质的高信号体积较实际的白质高信号体积大。25 南京医科大学博士专业学位论文小结本研究发现脑白质病变合并认知功能障碍患者的执行功能明显受损，言语流畅性在三者之间无明显差异。脑白质病变患者总体认知功能损伤程度与白质高信号体积相关，且与白质高信号的部位有关，单认知域研究表明白质高信号体积与执行功能下降相关。26 南京医科大学博士专业学位论文第二部分脑白质病变患者认知功能改变与DTI网络属性的相关性研究前言人类大脑是一个庞大、复杂的网络系统，但是人脑网络具有高效的传递、处理信息的特点，在这个网络中各个节点相互连接，各个脑区内部和外部、结构和功能上的连接就是人脑连接组(humanconnectome)的概念[47]，人脑连接组概念由Sporns[48]等人最早提出的，大脑结构网络的研究是人脑连接组的主要内容之一，基于图论的网络分析方法为研究复杂的人脑结构网络提供了重要的工具，为进一步研究人脑的老化和神经系统退行性疾病提供了新的方向。随着神经影像学技术的发展，包括MRI、CT、PET等各种成像手段可以大量准确采集大脑结构影像的数据，通过使用强大的后处理软件可以处理出研究人员需要的图像和数据，目前对人类大脑的网络研究结果认为人类大脑的结构性网络具有小世界属性（聚类系数较大而特征路径长度较短），提示人脑具有很高的传递、处理信息的能力。目前脑结构网络在认知方面的研究主要集中在AD患者的结构网络属性研究，有研究表明AD可能是一个大脑脑区之间“失连接”的疾病，痴呆及轻度认知功能障碍患者大脑结构性网络都表现出整体效率下降，最短路径长度增加的特点[49,50]。此外，基于对网络中各脑区节点属性的研究，认知功能障碍患者某些重要区域（如楔前叶、海马、后扣带回等区域）具有更低的节点效率和节点度[51,52]。目前对大脑白质病变相关的认知功能障碍患者的脑结构性网络研究较少，有必要对脑白质病变相关的认知功能障碍患者开展基于弥散张量成像的大脑结构性网络的研究，从网络整体属性（聚类系数、特征路径长度、网络效率、小世界属性等）、节点属性（节点度、节点效率、介数等）方面探27 南京医科大学博士专业学位论文究白质损伤对网络结构的影响，进一步探讨认知功能改变和网络结构变化之间的相关性。因此本文希望使用患者的DTI数据经PANDA软件重新构建患者的脑白质结构性网络，通过图论的方法进一步分析患者的白质结构性网络的全局属性及节点属性，判断大脑白质病变合并认知功能障碍患者的认知功能降低是否和患者的脑结构网络的改变存在相关性，并通过比较组间的结构性网络的节点属性，挑选出和认知功能减退相关的脑区，为进一步研究脑白质病变合并认知功能障碍提供理论基础。28 南京医科大学博士专业学位论文研究对象与方法一、研究对象入组标准与第一部分相同，具体参见第一部分相关内容，在第一部分入组的63例患者中，剔除18名DTI序列数据不完整的脑白质病变患者，共入组45名脑白质病变合并认知功能障碍患者。二、研究方法1.患者一般临床资料收集及临床评估参见第一部分。2.MRI检查图像采集使用荷兰Philips公司Achieva3.0TTX磁共振成像系统（PhilipsMedicalSystems,Eindhoven,Netherlands），8通道相控阵头线圈（8-channelphasedarraycoil）采集图像。受试者排除心脏起搏器植入、心脏金属瓣膜、胰岛素注射泵、内耳及眼内金属植入物、金属假肢、金属关节置换、幽闭恐惧症等磁共振禁忌症，并被告知相应检查注意事项。用线圈配套枕垫垫靠受试者头部，以避免检查过程头动影响图像质量；用橡胶耳塞降低磁共振扫描仪噪声刺激，并确保受试者检查过程舒适；受试者手握与场外报警器相连的报警按钮，并被告知检查过程中如有任何不适，均可按压报警按钮以停止检查。分别使用三维加速场回波（three-dimensionalTurboFastEcho,3D-TFE）T1加权成像（T1weightedimaging,T1WI）序列和三维快速自旋回波（three-dimensionalTurboSpinEcho,3D-TSE）液体衰减反转恢复（fluidattenuatedinversionrecovery,FLAIR）序列获得受试者全脑T1加权结构成像和全脑FLAIR成像。两序列定位方法一致，选取定位相矢状位胼胝体显示最清楚的层面，定位框中线平行于胼胝体体部走行，定位框覆盖全脑，矢状位采集图像。扫描参数：3DT1WI：重复时间（repetitiontime,TR）：9.8ms；回波时间（echotime,TE）：4.6ms；翻转角（flipangle,FA）：8°；视野（fieldofview,FOV）：256mm×256mm；29 南京医科大学博士专业学位论文采集矩阵（matrix）：256mm×256mm；层厚：1mm；层数：192层；体素大小（voxelsize）：1mm×1mm×1mm；信号平均次数（numberofsignalaveraged,NSA）：1次；扫描时间：6min43s；3DFLAIR：TR：4800ms；TE：283ms；反转时间（timeofinversion,TI）：1650ms；FOV：250mm×259mm；matrix：224mm×233mm；层厚：0.5mm；层数：321层；voxelsize：1.11mm×1.11mm×0.56mm；NSA：2次；扫描时间：5min02s。使用自旋回波平面回波成像（Spin-EchoEchoPlanarImaging,SE-EPI）序列获得受试者全脑弥散张量成像（DiffusionTensorImaging,DTI）。选取定位相矢状位胼胝体显示最清楚的层面，定位框中线平行于胼胝体体部走行，定位框覆盖全脑，轴位采集图像。扫描参数：TR：9156ms；TE：55ms；FA：90°；FOV：224mm×224mm；matrix：112mm×112mm；层厚：2.5mm；层数：55层；采集体素（acquisitionvoxel）：2mm×2mm×2.5mm；重建体素（reconstructionvoxel）：1mm×1mm×2.5mm；NSA：1次；扫描时间：6min27s，弥散敏感度梯度方向32个，b值=1000。3.DTI图论分析DTI预处理及矩阵构建使用PANDA[53](http://www.nitrc.org/projects/panda)软件进行，对所得矩阵使用GRETNA(http://www.nitrc.org/projects/gretna)软件进行图论分析，所得结果用BrainNetViewer(http://www.nitrc.org/projects/bnv/)进行展示。3.1DTI预处理PANDA是一款基于MATLAB(matrixlaboratory;TheMathWorks,Inc.)与FSL(FMRIBSoftwareLibraryv5.0,Oxford,UK.)的开源工具包，对DTI的预处理主要调用FSL的FDT(FMRIB'sDiffusionToolbox)工具组，包括重采样（2×2×2mm3）、提取颅内图像（BrainExtractionTool,BET；f=0.25）、裁剪（CroppingGap=3mm）与涡流校正（eddycurrentcorrection;reference=b0）。其30 南京医科大学博士专业学位论文中BET默认设置为0.25是针对DTI图像较为合适的提取阈值，裁剪主要用于去除图像周围不含有图像数据的空白体素以降低运算量，各步骤结果均保存在质量控制（qualitycontrol）文件夹中，以便操作者追踪各环节情况以利于修正相应参数。3.2DTI矩阵构建本实验使用AAL（AutomatedAnatomicalLabeling,90regions）模板定义节点，确定性纤维追踪（deterministictractography）定义节点与节点的连边，构建DTI矩阵以进行后续的图论分析。其中确定性纤维追踪使用FACT（FiberAssignmentbyContinuousTracking）算法完成，FA阈值选择0.2-1.0，追踪角度设定为45°。因此当体素FA值低于0.2时视为脑脊液，高于1.0时视为灰质，停止纤维追踪；体素与体素间纤维连线的折角大于45°时，停止纤维追踪。由于纤维追踪是在个体空间（nativespace）下完成的，而用于组间比较的AAL模板存在于标准空间（MNIspace,MontrealNeurologicalInstitutespace）中，因此构建DTI矩阵时PANDA需借用相应受试者的3DT1WI结构成像数据，将所得的DTI纤维追踪图谱配准至个体3DT1WI结构成像上，并计算个体空间3DT1WI至MNI-152模板的映射矩阵，对该矩阵求逆得到MNI至个体空间的映射矩阵，以此将AAL模板配准至DTI纤维追踪图谱，得到个体空间的AAL模板以定义节点。因此AAL模板90个脑区分别定义为90个节点，两节点间存在纤维连接则定义为两节点存在连边。计算两相连节点之间所有体素的平均FA值并对相应连边加权，便得到FA的无向加权矩阵。3.3图论分析使用GRETNA软件对所得的FA矩阵进行图论分析。GRETNA是一款基于MATLAB与SPM（StatisticalParametricMapping;UniversityCollegeLondon）的开源工具包，可对输入矩阵进行稀疏度（Sparsity）、集聚系数（ClusteringCoefficient）、最短路径（ShortestPath）、全局效率（GlobalEfficiency）、局部31 南京医科大学博士专业学位论文效率（LocalEfficiency）与节点度（Degree）、节点效率（NodalEfficiency）、节点介数（Betweenness）等图论参数的分析，所得数据直接用于组间统计分析。三、统计学处理采用SPSS19．0统计分析软件包进行数据分析。计量资料的统计分析采用均数±标准差表示(x±s)，CN组、MCI组、MD组脑网络的全局属性及节点属性比较采用单因素方差分析，如果各组数据方差齐，各组间两两比较用LSD法检验，如果方差不齐则采用dunnett’s检验。NC组、MCI组、MD组组间的计数资料比较采用卡方检验,三组间认知评分与脑结构网络节点属性参数的相关性分析采用Pearson相关分析，多重比较结果采用FEW法矫正，所有的统计检验均采用双侧检验，检验水准α=0.05。32 南京医科大学博士专业学位论文结果一、三组间患者一般资料比较第一部分共入组63例脑白质病变患者，其中剔除18名缺失DIT数据患者，共入组45例脑白质病变患者。其中23例无认知功能障碍患者：男15例，女8例，平均年龄67.87±10.68岁，平均受教育年限7.61±2.48年；14例轻度认知功能障碍：男7例，女性7例，平均年龄7.07±2.79岁，平均受教育年限6.94±3.17年。8名混合型痴呆其中男性6例，女性2例，平均年龄79.00±7.52岁，平均受教育年限5.25±1.67年。三组间在年龄、性别、受教育年限等方面比较差异均未达到统计学差异（见表2-1）。表2-1三组间患者一般资料比较（xs/n）变量CN（n=23）MCI（n=14）MD（n=8）F/2P性别(M／女)15/87/76/20.740.47年龄(岁)67.87±10.6874.21±11.4879.00±7.523.160.29受教育年限(年)7.61±2.487.07±2.795.25±1.672.710.08MMSE28.91±1.1324.64±2.6217.88±8.4931.490.00MOCA26.74±1.9822.07±2.2413.00±6.4831.970.00CDR0.00±0.000.50±0.001.38±0.7443.830.00Hachinski2.30±1.644.07±2.617.88±2.1021.770.00ADL20.30±1.2624.00±7.7831.38±8.9823.800.00HAMD2.30±2.203.79±4.534.63±3.461.810.18VFT6.61±6.616.00±5.451.38±0.741.190.55CDT3.83±0.982.79±1.481/13±1.3614.92＜0.01(MMSE，简明智能精神量表；MoCA，蒙特利尔智能量表；CDT画钟实验；VFT语言流畅性试验；CDR,临床痴呆评定量表；ADL日常生活量表；Hachinski缺血指数量表)二、三组间网络整体属性比较CN组、MCI组和MD组间全局效率Eglob分别为0.18±0.02、0.17±0.02、33 南京医科大学博士专业学位论文0.15±0.02，方差齐性检验P值大于显著性水平0.05，因此认为各个组总体方差是相等的，单因素方差分析结果显示三组间全局效率存在差异，有统计学意义（P＜0.01），三组间网络最短路径LP分别为5.61±0.51、5.94±0.66、6.76±0.80，组间比较差异存在统计学意义（P<0.05)，三组间网络集聚系数Cp分别为0.43±0.02、0.42±0.04、0.41±0.05，组间比较差异无统计学意义（P=0.08）。采用LSD检验两两之间进行后验比较，结果发现：MD组的最短路径长度显著长于MCI和CN组（p<0.05），而全局效率则显著低于MCI患者组和NC组（p<0.05）。Spearman相关性分析结果显示，最短路径长度与认知功能水平的量表评分（MOCA评分）存在相关性，且成负相关（r=-0.39,p<0.05），而全局效率与MOCA呈显著的正相关性（r=0.45,p<0.05），执行功能与最短路径成显著的负相关（r=-0.31,p=0.04）。我们发现MD、MCI和NCI患者的大脑结构性网络都具有小世界特性，也即具有较大的聚类系数和较短的特征路径长度(见表2-2、表2-3)。表2-2CN组、MCI组、MD组间网络全局属性比较（xs）全局属性CNMCIMDFP☆△全局效率Eglob0.18±0.020.17±0.020.15±0.027.44＜0.01集聚系数Cp0.43±0.020.42±0.040.41±0.051.690.08☆△最短路径Lp5.61±0.515.94±0.666.76±0.809.560.02☆△MCI与MD组比较P＜0.05；MD组与对照组相比P＜0.05表2-3网络全局属性与认知相关性分析认知量表全局效率Eglob集聚系数Cp最短路径Lpr值P值r值P值r值P值MOCA0.450.020.130.42-0.390.01CDR-0.320.03-0.120.440.350.02CDT0.230.130.110.47-0.310.04ADL-0.190.21-0.030.870.180.23(MoCA，蒙特利尔智能量表；CDT画钟实验；VFT语言流畅性试验；CDR,临床痴呆评定量表；ADL日常生活量表)34 南京医科大学博士专业学位论文三、三组间节点属性比较及与认知相关的脑区为了进一步研究与认知功能障碍显著相关的脑区，我们对大脑结构网络中的局部属性（节点效率、节点度和节点介数）与认知关系作了相关性分析，挑选出和认知功能相关的脑区，再进行组间方差分析，判断组间是否存在差异。结果如下：3.1节点效率与认知功能的关系：右眶部额下回（Frontal_Inf_Orb_R）；右后扣带回（Cingulum_Post_R）；右海马（Hippocampus_R）；左枕上回（Occipital_Sup_L）；右枕上回（Occipital_Sup_R）；右楔前叶（Precuneus_R）；左豆状壳核（Putamen_L）；右豆状苍白球（Pallidum_R）；右颞极：颞上回（Temporal_Pole_Sup_R）；右颞极：颞中回（Temporal_Pole_Mid_R）；右颞下回（Temporal_Inf_R）的节点效率与MOCA评分存在显著相关性（对应的p值均小于0.05）且为正相关，方差分析显示三组之间的脑区均有显著差异（对应的p值均小于0.05）（见表2-4、2-5）。表2-4三组间节点效率和认知评分（MOCA）间的相关性分析brainareasrPPadjustFrontal_Inf_Orb_R0.54＜0.01＜0.01Cingulum_Post_R0.46＜0.010.04Hippocampus_R0.53＜0.01＜0.01Occipital_Sup_L0.50＜0.010.02Occipital_Sup_R0.57＜0.01＜0.01Precuneus_R0.45＜0.010.04Putamen_L0.67＜0.01＜0.01Pallidum_R0.63＜0.01＜0.01Temporal_Pole_Sup_R0.58＜0.01＜0.01Temporal_Pole_Mid_R0.60＜0.01＜0.01Temporal_Inf_R0.62＜0.01＜0.01(Frontal_Inf_Orb_R右眶部额下回；Cingulum_Post_R右后扣带回；Hippocampus_R右海马；Occipital_Sup_L左枕上回；Occipital_Sup_R右枕上回；Precuneus_R右楔前叶；Putamen_L左豆状壳核；Pallidum_R右豆状苍白球；Temporal_Pole_Sup_R右颞极：颞上回；Temporal_Pole_Mid_R右颞极：颞中回；Temporal_Inf_R右颞下回)35 南京医科大学博士专业学位论文表2-5三组间节点效率与认知评分（MOCA）显著相关脑区组间比较brainareasCNMCIMDFPFrontal_Inf_Orb_R0.17±0.030.16±0.040.12±0.064.990.01Cingulum_Post_R0.19±0.030.17±0.020.14±0.065.60＜0.01Hippocampus_R0.19±0.030.18±0.030.15±0.047.20＜0.01Occipital_Sup_L0.21±0.030.19±0.030.14±0.079.11＜0.01Occipital_Sup_R0.20±0.020.18±0.030.13±0.0611.24＜0.01Precuneus_R0.23±0.030.21±0.030.18±0.047.99＜0.01Putamen_L0.23±0.020.21±0.020.19±0.0211.95＜0.01Pallidum_R0.19±0.030.17±0.020.14±0.065.96＜0.01Temporal_Pole_Sup_R0.18±0.020.17±0.030.13±0.065.89＜0.01Temporal_Pole_Mid_R0.18±0.030.15±0.030.12±0.057.87＜0.01Temporal_Inf_R0.18±0.020.17±0.030.13±0.066.49＜0.01(Frontal_Inf_Orb_R右眶部额下回；Cingulum_Post_R右后扣带回；Hippocampus_R右海马；Occipital_Sup_L左枕上回；Occipital_Sup_R右枕上回；Precuneus_R右楔前叶；Putamen_L左豆状壳核；Pallidum_R右豆状苍白球；Temporal_Pole_Sup_R)为了更直观地表达脑节点效率与认知功能相关节点在大脑中的位置和分布，这里基于BrainNetViewer（https://www.nitrc.org/projects/bnv/）绘制节点全脑分布的3D图（见图2-1）。图2-1节点效率和认知改变相关的脑区示意图36 南京医科大学博士专业学位论文3.2节点度与认知功能的关系：左枕上回(Occipital_Sup_L)；右枕上回(Occipital_Sup_R)；右楔前叶(Precuneus_R)；左豆状壳核(Putamen_L)；右豆状壳核(Putamen_R)的节点度与MOCA评分存在显著正相关性（对应的p值均小于0.05），方差分析提示三组之间和认知功能相关节点度存在显著差异（对应的p值均小于0.05）（见表2-6、2-7）。表2-6三组间节点度和认知评分（MOCA）间的相关性分析brainareasrPPadjustOccipital_Sup_L0.44＜0.010.03Occipital_Sup_R0.47＜0.010.01Precuneus_R0.46＜0.010.02Putamen_L0.63＜0.01＜0.01Putamen_R0.47＜0.010.01(Occipital_Sup_L左枕上回；Occipital_Sup_R右枕上回；Precuneus_R右楔前叶；Putamen_L左豆状壳核；Putamen_R右豆状壳核)表2-7三组间节点度与认知评分（MOCA）显著相关脑区组间比较brainareasCNMCIMDFpOccipital_Sup_L4.84±1.554.13±1.432.49±1.396.79＜0.01Occipital_Sup_R4.61±1.373.96±1.932.39±1.435.350.01Precuneus_R7.86±1.896.44±2.084.72±2.217.24＜0.01Putamen_L7.69±1.686.28±1.985.20±1.436.54＜0.01Putamen_R8.78±2.468.39±1.766.08±2.214.030.03(Occipital_Sup_L左枕上回；Occipital_Sup_R右枕上回；Precuneus_R右楔前叶；Putamen_L左豆状壳核；Putamen_R右豆状壳核)为了更直观地表达脑节点度与认知功能相关节点在大脑中的位置和分布，这里基于BrainNetViewer（https://www.nitrc.org/projects/bnv/）绘制节点全脑分布的3D图（见图2-2）。37 南京医科大学博士专业学位论文图2-2三组间节点度和认知相关的脑区示意图3.3节点介数与认知功能的关系：左额中回（Frontal_Mid_L）；右中央沟盖（Rolandic_Oper_R）；右顶下缘角回（Parietal_Inf_R）；右缘上回（SupraMarginal_R）；右角回（Angular_R）与MOCA与节点介数显著负相关（对应的p值均小于0.05），和MOCA相关的节点介数在三组之间有显著差异的脑区为右顶下缘角回（Parietal_Inf_R），（对应的p值小于0.05）（见表2-8、2-9）。表2-8三组间节点介数和认知评分（MOCA）间的相关性brainareasrPPadjustFrontal_Mid_L-0.41＜0.010.04Rolandic_Oper_R-0.54＜0.01＜0.01Parietal_Inf_R-0.55＜0.01＜0.01SupraMarginal_R-0.45＜0.010.02Angular_R-0.58＜0.01＜0.01(Frontal_Mid_L左额中回；Rolandic_Oper_R右中央沟盖（Rolandicoperculum）；Parietal_Inf_R右顶下缘角回；SupraMarginal_R右缘上回；Angular_R右角回)38 南京医科大学博士专业学位论文表2-9三组间节点介数与认知评分（MOCA）显著相关脑区组间比较brainareasCNMCIMDFpFrontal_Mid_L11.57±17.0810.00±10.6743.57±51.312.310.11Rolandic_Oper_R16.39±28.3427.00±33.2180.57±90.582.490.10Parietal_Inf_R3.48±7.322.71±2.8716.43±34.043.970.03SupraMarginal_R7.26±11.796.43±15.8929.71±48.042.270.13Angular_R16.70±14.3327.29±36.0562.57±98.112.540.09(Frontal_Mid_L左额中回；Rolandic_Oper_R右中央沟盖（Rolandicoperculum）；Parietal_Inf_R右顶下缘角回；SupraMarginal_R右缘上回；Angular_R右角回)为了更直观地表达脑节点介数与认知功能相关节点在大脑中的位置和分布，这里基于BrainNetViewer（https://www.nitrc.org/projects/bnv/）绘制节点全脑分布的3D图（见图2-3）。图2-3三组间节点介数和认知相关的脑区示意图39 南京医科大学博士专业学位论文讨论人类大脑是一个庞大而且复杂的网络，在这个网络中各个节点相互连接，各个脑区内部外部、结构功能上的连接就是人脑连接组(humanconnectome)的概念[47]。人脑连接组概念由Sporns[48]等人最早提出，大量研究表明人脑的信息处理、认知、情感、运动等功能都是在复杂的大脑网络基础上实现的，脑连接组学可以形象的再现大脑内部不同区域间的联系模式，为研究人脑的老化和神经系统退行性疾病提供了新的角度。图论(GraphTheory)是数学的一个分支，它以图为研究对象[54]。图论中的图是由若干给定的点及连接两点的线所构成的图形，这种图形通常用来描述某些事物之间的某种特定关系，用点代表事物，用连接两点的线表示相应两个事物间具有这种关系。图论分析为研究大脑复杂网络提供了一个有效的工具。通过图论，复杂的大脑网络可以被抽象成节点以及节点之间的关系。节点是网络构成中非常重要的部分，目前网络分析主要采用的方法就是利用一些成熟的大脑解剖或者功能图谱，如自动解剖标定（AAL）[55]、Harvard-Oxford图谱（HOA）[56]等图谱进行感兴趣区分割，将各个感兴趣区定义为网络的节点，本研究使用的是AnatomicalAutomaticLabeling（AAL）模板，该模板由116个脑区组成，其中包括90个大脑脑区，左右半脑各45个，26个小脑脑区，小脑脑区研究的相对较少，本研究主要对大脑的90个分区作为节点进行研究。随着数学和神经影像学的发展，不断有新的定量网络拓扑分析方法加入到脑白质结构网络的研究中来，脑网络拓扑分析方法主要包括全脑网络的整体属性和节点属性。整体属性主要有：最短路径长度、全局效率、聚类系数、模块性、大脑核心节点等，本研究主要观察了最短路径长度、全脑网络的聚类系数及大脑的全局效率；节点的属性主要有节点效率、节点度、节点介数、大脑核心节点、节点的聚类系数等，本研究主要观察了节点效率、节点度、节点介数。最短路径长度指的是脑网络中任意两个节点之间距离最短的一条路径，需要经40 南京医科大学博士专业学位论文过的节点数最少，最短路径长度对整个网络的信息传递及信息处理速度有重要的意义。全脑网络的聚类系数是全网中各个节点的聚类系数的平均数，通过聚类系数可以反应网络中节点之间的联系的疏松程度。全局效率定义为网络中所有节点的距离的调和平均的倒数，用来表明网络连接特征。通过一个节点的最短路径数成为该节点的介数，网络中各节点的重要性可用介数来刻画，节点介数反映该节点在其他任意两节点中担任的“桥梁”作用，节点度定义为节点的邻边数[57]，效率值越大，表示信息或能量等在该网络上进行交换所需的代价越小。节点效率指针对特定节点，该节点到全网任意其他节点的效率平均。小世界网络最早由Watts和Strogstz提出，是一种介于规则网络和随机网络两者之间的网络模式，它综合了两种网络的拓扑优势，使信息传递在网络全局和局部水平上都有较高的效率[58]他们以随机网络作为参考基准，如果被判断的网络与随机网络进行比较，有较高的聚集系数，和近似的平均最短路径长度，那么网络具有明显的小世界属性，即是Gamma=Creal/Crandom远大于1，而Lambda=Lreal/Lrandom约等于1，公式中real指真实网络，random指随机网络，C表示网络的聚类系数，L表示网络的最短路径长度，Humphries等人将这两个指标结合起来得到Sigma=Gamma/Lambda，当Sigma大于1时，网络具有小世界属性。那么Sigma就是网络小世界属性的评判指标[59]。小世界特性是现实生活中各个网络的共同特征，也是人类脑网络的一大属性，体现大脑神经连接的经济性和高效性。在本研究中，我们分析了MD、MCI和CN组白质纤维重建得到的大脑结构性网络的全局属性，我们发现，所有被试的大脑白质结构性网络都具有小世界属性，也即具有较大的聚类系数和较短的特性路径长度，这与以往基于各模态网络研究结果较为一致[60][61]，体现出三组患者的脑白质纤维连接具有较为高效的组织结构。进一步研究组间的全局网络属性，我们发现MD组患者的特征路径长度显著长于MCI组及CN组，而全局效率明显低于MCI患者组及CN组，表明了MD患者的大脑结构网络优化性减41 南京医科大学博士专业学位论文退，Lo等[49]同样基于DTI影像构建AD与正常老化对象的大脑结构网络，研究结果表明AD组与正常老化组大脑结构网络均具有小世界网络属性，与正常老化组相比，AD组大脑白质网络特征路径长度增加、全局效率减弱。与TuladharAM[62]等研究人员的研究结果相一致，白质高信号的体积增大可以通过增加网络的最短路径长度，降低全脑网络的效率减少，减少网络集成或增加网络隔离与注意力、语言、视觉空间记忆和额叶执行功能相关。TuladharAM[63]还发现脑白质高信号的负荷和脑结构网络的密度及网络的效率相关，并且和认知功能相关，强调了网络分析在小血管病相关的认知功能损伤中的重要性，为研究小血管病相关认知功能障碍的提供了有意义的标志物。MD组患者的聚类系数低于MCI组和认知功能正常组，但三组间未达到统计学差异，与StamCJ等人关于认知障碍患者网络的全局属性的研究结果相似[64]，我们推测导致组间聚类系数差异无统计学意的具体的作用机制可能是神经系统强大的代偿机制导致。有越来越多的证据表明，存在认知功能障碍的患者中网络结构出现一定程度的破坏[65]。对网络节点特性（节点度、节点效率、节点介数）研究发现，三组之间某些脑区的节点特性有显著差异。右楔前叶（Precuneus_R）的节点度、节点效率在三组之间有显著的差异，并都和MOCA评分呈显著正相关。楔前叶是控制人类基本认知功能的重要脑区之一，楔前叶位于大脑顶叶后内侧，目前认为主要和认知加工、视空间信息整合、情景记忆相关[66]，多项研究中楔前叶被认为是AD患者及认知正常者脑网络中最重要的枢纽节点之一[50,67]，在本研究中，脑白质病变合并认知功能障碍患者的楔前叶节点度明显降低，减弱了该区域与其他区域的连接，可能导致患者的总体认知功能降低。海马是人类大脑长期记忆形成重要区域，具有记忆存储、空间感知等功能，认知功能损害的发生与海马区域的损伤密切相关[68]。本研究发现海马区域节点效率和脑白质病变患者的认知功能存在明显正相关，表明白质损伤并轻度认知功能障碍及痴呆患者42 南京医科大学博士专业学位论文海马区域信息处理效率降低，从而影响患者的记忆及认知能力。右颞极颞上回、右颞极颞中回、右颞下回等解剖部位均是语义记忆和语义理解的核心脑区[69]，这些部位的节点效率降低有可能导致患者的语义记忆及语义理解出现障碍，可表现为语义性痴呆，本研究只进行了语言流畅性测试，结果在三组间无明显差异，可能与使用的评估量表的效能有关。枕叶是初级视觉皮层负责支配物体识别和视空间注意。痴呆患者可发生多种高级视觉功能障碍视觉空间功能障碍：如患者画几何图形，或搭积木试验能力下降。后部皮质变异型AD/后部皮质萎缩中的颞枕叶变异型主要变现为对物体、符号、词语和面孔的视觉识别受损[70]。三组间节点介数比较发现角回和MOCA评分呈负相关。角回作为（Broca'sarea)又称布罗卡氏区的一部分，是人类运动性言语中枢，其位于顶下小叶的后部，具有语义加工处理、文字阅读理解、空间认知、注意力及数字加工等重要作用，其中右侧角回在视觉输入、注意力等认知功能中有着重要地位[71]。总而言之多个脑区的节点属性改变与脑白质病变患者多个认知域的受损相一致。但本研究仍存在很多不足之处，首先我们是一个小样本的临床对照研究，尚不能确定影像学结构改变对脑白质病变患者认知的作用，后期需进一步扩大样本量进行队列研究，临床分组中存在混合型痴呆组，未能严格区分为AD组和VD组，对研究的结果存在一定的影响，在以后的研究中样本达到一定量时，严格区分为AD组和VD组。严重的脑白质病变影响白质纤维追踪，从而干扰DTI的成像进而影响脑白质结构网络属性。其次，由于DTI技术自身的一些局限性，如其成像的空间分辨力，使我们不能将全部纤维束都显示出来，尤其在显示一些小的纤维束、或纤维束交叉的地方，可能导致大脑网络构建的准确性，大脑功能网络构建方法还需进一步研究，需要构建准确性更高的、灵敏性更好的网络，目前大脑网络的研究一般集中在大脑的结构网络拓扑属性的研究，对于大脑网络的形成及动态演变机制研究还较少涉及，在后期的研究中，应该更加关注这些方面。43 南京医科大学博士专业学位论文小结三组间脑结构网络仍存在小世界属性，MD患者的网络全局效能较MCI和CN组患者明显降低，与白质高信号的体积呈负相关，MD患者的网络最短路径长度较MCI和CN组最短路径长度增加，与白质高信号的体积呈正相关。.右眶部额下回、右后扣带回、右海马、左枕上回、右枕上回、右楔前叶、左豆状壳核、右豆状苍白球、右颞极：颞上回、右颞极：颞中回、右颞下回等多个脑区的网络结构节点属性改变同脑白质病变患者认知功能受损有关。44 南京医科大学博士专业学位论文参考文献[1]Hellmann-RegenJ,HinkelmannK,RegenF,etal.WhitematterhyperintensitiesonMRIinhigh-altitudeU-2pilots.Neurology,2014,82(12):1102-3.[2]LeeJY,InselP,MackinRS,etal.Differentassociationsofwhitematterlesionswithdepressionandcognition.BMCneurology,2012,12(1):83.[3]GrueterBE,SchulzUG.Age-relatedcerebralwhitematterdisease(leukoaraiosis):areview.Postgraduatemedicaljournal,2012,88(1036):79-87.[4]ShimYS,YangDW,RoeCM,etal.Pathologicalcorrelatesofwhitematterhyperintensitiesonmagneticresonanceimaging.Dementiaandgeriatriccognitivedisorders,2015,39(1-2):92-104.[5]LinQ,HuangWQ,TzengCM.Geneticassociationsofleukoaraiosisindicatepathophysiologicalmechanismsinwhitematterlesionsetiology.Reviewsintheneurosciences,2015,26(3):343-58.[6]ZhouY,YuF,DuongTQ.WhitematterlesionloadisassociatedwithrestingstatefunctionalMRIactivityandamyloidPETbutnotFDGinmildcognitiveimpairmentandearlyAlzheimer'sdiseasepatients.Journalofmagneticresonanceimaging:JMRI,2015,41(1):102-9.[7]MokV,WongKK,XiongY,etal.Corticalandfrontalatrophyareassociatedwithcognitiveimpairmentinage-relatedconfluentwhite-matterlesion.Journalofneurology,neurosurgery,andpsychiatry,2011,82(1):52-7.[8]FellgiebelA,MullerMJ,MazanekM,etal.WhitematterlesionseverityinmaleandfemalepatientswithFabrydisease.Neurology,2005,65(4):600-2.[9]SabayanB,VanDerGrondJ,WestendorpRG,etal.Acceleratedprogressionofwhitematterhyperintensitiesandsubsequentriskofmortality:a12-yearfollow-up45 南京医科大学博士专业学位论文study.Neurobiologyofaging,2015,36(6):2130-5.[10]LopezLM,HillWD,HarrisSE,etal.Genesfromatranslationalanalysissupportamultifactorialnatureofwhitematterhyperintensities.Stroke;ajournalofcerebralcirculation,2015,46(2):341-7.[11]YoshitaM,FletcherE,DecarliC.Currentconceptsofanalysisofcerebralwhitematterhyperintensitiesonmagneticresonanceimaging.Topicsinmagneticresonanceimaging:TMRI,2005,16(6):399-407.[12]SamailleT,FillonL,CuingnetR,etal.Contrast-BasedFullyAutomaticSegmentationofWhiteMatterHyperintensities:MethodandValidation.PLoSOne,2012,7(11):5225-5235.[13]WinbladB,PalmerK,KivipeltoM,etal.Mildcognitiveimpairment--beyondcontroversies,towardsaconsensus:reportoftheInternationalWorkingGrouponMildCognitiveImpairment.Journalofinternalmedicine,2004,256(3):240-6.[14]MoorhouseP,RockwoodK.Vascularcognitiveimpairment:currentconceptsandclinicaldevelopments.TheLancetNeurology,2008,7(3):246-55.[15]FolsteinMF,FolsteinSE,MchughPR."Mini-mentalstate".Apracticalmethodforgradingthecognitivestateofpatientsfortheclinician.Journalofpsychiatricresearch,1975,12(3):189-98.[16]YuJ,LiJ,HuangX.TheBeijingversionoftheMontrealCognitiveAssessmentasabriefscreeningtoolformildcognitiveimpairment:acommunity-basedstudy.BMCpsychiatry,2012,12(1):1-8.[17]ChangYL,YenYS,ChenTF,etal.ClinicalDementiaRatingScaleDetectsWhiteMatterChangesinOlderAdultsatRiskforAlzheimer'sDisease.JournalofAlzheimer'sdisease:JAD,2015,50(2):411-23.[18]RoyallDR,RomanGC.[On"Proposalfortheapplicationandscoringofthe46 南京医科大学博士专业学位论文clockdrawingtestinAlzheimer'sdisease"].Revistadeneurologia,1999,29(12):1348-9.[19]DiesfeldtHF,VanDerElstW,JollesJ.[Categoryfluency(animals,professions)innormalcognitiveageinganddementia].Tijdschriftvoorgerontologieengeriatrie,2009,40(2):54-71.[20]HelmreichI,WagnerS,MerglR,etal.TheInventoryOfDepressiveSymptomatology(IDS-C(28))ismoresensitivetochangesindepressivesymptomatologythantheHamiltonDepressionRatingScale(HAMD(17))inpatientswithmildmajor,minororsubsyndromaldepression.Europeanarchivesofpsychiatryandclinicalneuroscience,2011,261(5):357-67.[21]CheonSM,ParkKW,KimJW.IdentificationofDailyActivityImpairmentsintheDiagnosisofParkinsonDiseaseDementia.Cognitiveandbehavioralneurology:officialjournaloftheSocietyforBehavioralandCognitiveNeurology,2015,28(4):220-8.[22]MoroneyJT,BagiellaE,DesmondDW,etal.Meta-analysisoftheHachinskiIschemicScoreinpathologicallyverifieddementias.Neurology,1997,49(4):1096-105.[23]FazekasF,ChawlukJB,AlaviA,etal.MRsignalabnormalitiesat1.5TinAlzheimer'sdementiaandnormalaging.AJRAmericanjournalofroentgenology,1987,149(2):351-6.[24]VoineskosAN,RajjiTK,LobaughNJ,etal.Age-relateddeclineinwhitemattertractintegrityandcognitiveperformance:aDTItractographyandstructuralequationmodelingstudy.Neurobiologyofaging,2012,33(1):21-34.[25]BrookesRL,HollocksMJ,KhanU,etal.TheBriefMemoryandExecutiveTest(BMET)fordetectingvascularcognitiveimpairmentinsmallvesseldisease:a47 南京医科大学博士专业学位论文validationstudy.BMCmedicine,2015,13(1):1-8.[26]MortamaisM,ArteroS,RitchieK.Cerebralwhitematterhyperintensitiesinthepredictionofcognitivedeclineandincidentdementia.Internationalreviewofpsychiatry,2013,25(6):686-98.[27]YuanJL,WangSK,GuoXJ,etal.[Correlatesofcognitiveimpairmentinpatientswithleukoaraiosisbymagneticresonancespectroscopy].Zhonghuayixuezazhi,2012,92(5):303-6.[28]OlssonE,KlassonN,BergeJ,etal.WhiteMatterLesionAssessmentinPatientswithCognitiveImpairmentandHealthyControls:ReliabilityComparisonsbetweenVisualRating,aManual,andanAutomaticVolumetricalMRIMethod-TheGothenburgMCIStudy.Journalofagingresearch,2013,2013(59):198471.[29]VonRheinM,BuchmannA,HagmannC,etal.Brainvolumespredictneurodevelopmentinadolescentsaftersurgeryforcongenitalheartdisease.Brain:ajournalofneurology,2014,137(Pt1):268-76.[30]BiesbroekJM,KuijfHJ,VanDerGraafY,etal.Associationbetweensubcorticalvascularlesionlocationandcognition:avoxel-basedandtract-basedlesion-symptommappingstudy.TheSMART-MRstudy.PLoSOne,2013,8(4):e60541.[31]AkiguchiI,YamamotoY.Vascularmechanismsofcognitiveimpairment:rolesofhypertensionandsubsequentsmallvesseldiseaseundersympatheticinfluences.Hypertensionresearch:officialjournaloftheJapaneseSocietyofHypertension,2010,33(1):29-31.[32]LucatelliP,MontisciR,SanfilippoR,etal.Isthereanassociationbetweenleukoaraiosisvolumeanddiabetes?JournalofneuroradiologyJournaldeneuroradiologie,2015,43(4):273-279.48 南京医科大学博士专业学位论文[33]SedaghatS,CremersLG,DeGrootM,etal.Kidneyfunctionandmicrostructuralintegrityofbrainwhitematter.Neurology,2015,85(2):154-61.[34]MoranC,PhanTG,SrikanthVK.Cerebralsmallvesseldisease:areviewofclinical,radiological,andhistopathologicalphenotypes.Internationaljournalofstroke:officialjournaloftheInternationalStrokeSociety,2012,7(1):36-46.[35]VanOijenM,DeMaatMP,KardysI,etal.PolymorphismsandhaplotypesintheC-reactiveproteingeneandriskofdementia.Neurobiologyofaging,2007,28(9):1361-6.[36]DikMG,JonkerC,HackCE,etal.Seruminflammatoryproteinsandcognitivedeclineinolderpersons.Neurology,2005,64(8):1371-7.[37]KuoHK,YenCJ,ChangCH,etal.RelationofC-reactiveproteintostroke,cognitivedisorders,anddepressioninthegeneralpopulation:systematicreviewandmeta-analysis.TheLancetNeurology,2005,4(6):371-80.[38]SchmidtR,SchmidtH,CurbJD,etal.Earlyinflammationanddementia:a25-yearfollow-upoftheHonolulu-AsiaAgingStudy.Annalsofneurology,2002,52(2):168-74.[39]ErkinjunttiT,InzitariD,PantoniL,etal.Researchcriteriaforsubcorticalvasculardementiainclinicaltrials.JournalofneuraltransmissionSupplementum,2000,59(59):23-30.[40]GaoFQ,SwartzRH,ScheltensP,etal.ComplexityofMRIwhitematterhyperintensityassessmentsinrelationtocognitioninaginganddementiafromtheSunnybrookDementiaStudy.JournalofAlzheimer'sdisease:JAD,2011,26Suppl3(2):379-88.[41]InzitariD,SimoniM,PracucciG,etal.Riskofrapidglobalfunctionaldeclineinelderlypatientswithseverecerebralage-relatedwhitematterchanges:theLADIS49 南京医科大学博士专业学位论文study.Archivesofinternalmedicine,2007,167(1):81-8.[42]VanSwietenJC,HijdraA,KoudstaalPJ,etal.GradingwhitematterlesionsonCTandMRI:asimplescale.Journalofneurology,neurosurgery,andpsychiatry,1990,53(12):1080-3.[43]BlennowK,WallinA,UhlemannC,etal.White-matterlesionsonCTinAlzheimerpatients:relationtoclinicalsymptomatologyandvascularfactors.ActaneurologicaScandinavica,1991,83(3):187-93.[44]GouwAA,VanDerFlierWM,VanStraatenEC,etal.Simpleversuscomplexassessmentofwhitematterhyperintensitiesinrelationtophysicalperformanceandcognition:theLADISstudy.Journalofneurology,2006,253(9):1189-96.[45]DavisGarrettK,CohenRA,PaulRH,etal.Computer-mediatedmeasurementandsubjectiveratingsofwhitematterhyperintensitiesinvasculardementia:relationshipstoneuropsychologicalperformance.TheClinicalneuropsychologist,2004,18(1):50-62.[46]VanStraatenEC,FazekasF,RostrupE,etal.Impactofwhitematterhyperintensitiesscoringmethodoncorrelationswithclinicaldata:theLADISstudy.Stroke;ajournalofcerebralcirculation,2006,37(3):836-40.[47]LehrerJ.Neuroscience:Makingconnections.Nature,2009,457(7229):524-7.[48]SpornsO,TononiG,KotterR.Thehumanconnectome:Astructuraldescriptionofthehumanbrain.PLoScomputationalbiology,2005,1(4):e42.[49]LoCY,WangPN,ChouKH,etal.DiffusiontensortractographyrevealsabnormaltopologicalorganizationinstructuralcorticalnetworksinAlzheimer'sdisease.TheJournalofneuroscience:theofficialjournaloftheSocietyforNeuroscience,2010,30(50):16876-85.[50]BaiF,ShuN,YuanY,etal.Topologicallyconvergentanddivergentstructural50 南京医科大学博士专业学位论文connectivitypatternsbetweenpatientswithremittedgeriatricdepressionandamnesticmildcognitiveimpairment.TheJournalofneuroscience:theofficialjournaloftheSocietyforNeuroscience,2012,32(12):4307-18.[51]WangJ,ZuoX,DaiZ,etal.DisruptedfunctionalbrainconnectomeinindividualsatriskforAlzheimer'sdisease.Biologicalpsychiatry,2013,73(5):472-81.[52]ZhouJ,GennatasED,KramerJH,etal.Predictingregionalneurodegenerationfromthehealthybrainfunctionalconnectome.Neuron,2012,73(6):1216-27.[53]CuiZ,ZhongS,XuP,etal.PANDA:apipelinetoolboxforanalyzingbraindiffusionimages.Frontiersinhumanneuroscience,2012,7(42):42.[54]HartMG,YpmaRJ,Romero-GarciaR,etal.Graphtheoryanalysisofcomplexbrainnetworks:newconceptsinbrainmappingappliedtoneurosurgery.Journalofneurosurgery,2016,124(6):1665-1678.[55]Tzourio-MazoyerN,LandeauB,PapathanassiouD,etal.AutomatedanatomicallabelingofactivationsinSPMusingamacroscopicanatomicalparcellationoftheMNIMRIsingle-subjectbrain.NeuroImage,2002,15(1):273-89.[56]DesikanRS,SegonneF,FischlB,etal.AnautomatedlabelingsystemforsubdividingthehumancerebralcortexonMRIscansintogyralbasedregionsofinterest.NeuroImage,2006,31(3):968-80.[57]BullmoreE,SpornsO.Complexbrainnetworks:graphtheoreticalanalysisofstructuralandfunctionalsystems.NaturereviewsNeuroscience,2009,10(3):186-98.[58]YangLH,HollandMD.Small-worldpropertiesemergeinhighlycompartmentalizednetworkswithintermediategroupsizesandnumbers.PhysicalreviewE,Statistical,nonlinear,andsoftmatterphysics,2005,72(6Pt2):067101.[59]HumphriesMD,GurneyK.Network'small-world-ness':aquantitativemethod51 南京医科大学博士专业学位论文fordeterminingcanonicalnetworkequivalence.PLoSOne,2008,3(4):e0002051.[60]StamCJ,DeHaanW,DaffertshoferA,etal.GraphtheoreticalanalysisofmagnetoencephalographicfunctionalconnectivityinAlzheimer'sdisease.Brain:ajournalofneurology,2009,132(Pt1):213-24.[61]StamCJ,JonesBF,ManshandenI,etal.Magnetoencephalographicevaluationofresting-statefunctionalconnectivityinAlzheimer'sdisease.NeuroImage,2006,32(3):1335-44.[62]TuladharAM,VanUdenIW,Rutten-JacobsLC,etal.Structuralnetworkefficiencypredictsconversiontodementia.Neurology,2016,86(12):1112-9.[63]TuladharAM,VanDijkE,ZwiersMP,etal.Structuralnetworkconnectivityandcognitionincerebralsmallvesseldisease.Humanbrainmapping,2016,37(1):300-10.[64]StamCJ,JonesBF,NolteG,etal.Small-worldnetworksandfunctionalconnectivityinAlzheimer'sdisease.Cerebralcortex,2007,17(1):92-9.[65]KimHJ,ImK,KwonH,etal.Effectsofamyloidandsmallvesseldiseaseonwhitematternetworkdisruption.JournalofAlzheimer'sdisease:JAD,2015,44(3):963-75.[66]CavannaAE,TrimbleMR.Theprecuneus:areviewofitsfunctionalanatomyandbehaviouralcorrelates.Brain:ajournalofneurology,2006,129(Pt3):564-83.[67]HagmannP,KurantM,GigandetX,etal.Mappinghumanwhole-brainstructuralnetworkswithdiffusionMRI.PLoSOne,2007,2(7):e597.[68]SachdevPS,ChenX,JoscelyneA,etal.Hippocampalsizeanddementiainstrokepatients:theSydneystrokestudy.Journaloftheneurologicalsciences,2007,260(1-2):71-7.[69]KruegerCE,DeanDL,RosenHJ,etal.Longitudinalratesoflobaratrophyin52 南京医科大学博士专业学位论文frontotemporaldementia,semanticdementia,andAlzheimer'sdisease.Alzheimerdiseaseandassociateddisorders,2010,24(1):43-8.[70]DuboisB,FeldmanHH,JacovaC,etal.AdvancingresearchdiagnosticcriteriaforAlzheimer'sdisease:theIWG-2criteria.TheLancetNeurology,2014,13(6):614-29.[71]BoccaF,TollnerT,MullerHJ,etal.TheRightAngularGyrusCombinesPerceptualandResponse-relatedExpectanciesinVisualSearch:TMS-EEGEvidence.Brainstimulation,2015,8(4):816-22.53 南京医科大学博士专业学位论文文献综述脑白质病变的临床与神经影像学关系研究陆守荣综述徐运校审摘要：脑白质病变(whitematterlesions,WML)最早由Hachinski等提出，在MRI上表现为T1加权像(T1WI)等信号或偏低信号、液体衰减反转恢复序列(FLAIR)和T2加权像(T2WI)为高信号的病灶，临床常用“白质高信号”(whitematterhyperintensities,WMH)来描述该疾病，本病可引起缓慢进展的认知功能损害、抑郁、步态障碍及跌跤等神经功能缺损症状，是老年致残的常见病因之一，本文就WMH临床与神经影像学关系研究等做一综述。关键词：脑白质病变；影像学；临床脑白质病变是脑小血管病(cerebralsmallvesseldisease,CSVD)的一种重要影像学表现，主要由脑部慢性缺血和(或)血脑屏障破坏导致脑实质或组织间隙损害而引起缓慢进展的认知功能损害、抑郁、步态障碍及跌跤等神经功能缺损症状，是老年致残的常见病因之一[1-2]。最早由Hachinski等提出，在MRI上表现为T1加权像(T1WI)等信号或偏低信号、液体衰减反转恢复序列(FLAIR)和T2加权像(T2WI)为高信号的病灶，临床常用“白质高信号”(whitematterhyperintensitisWMH)来描述该疾病。在人群中患病率比较高，尤其是老年人，有报道老年人脑脑白质病变的患病率高达50%到100%[3]。有研究表明WML病变进展与老年患者死亡风险相关。深部WML是与心血管疾病的死亡率相关（1.92-fold,95%CI1.12-3.30）。脑室周围白质高信号与非心血管死亡的进展[4]。相关的研究表明脑脑白质病变具有一定的遗传性[5-6]，但是其潜在的遗传性因素目前尚不清楚。1、脑白质病变的病理生理1.1动脉硬化Sedille-Mostafaie等研究人员对脑白质病变（WML）组织病理学的研究表明：动脉硬化程度与磁共振成像测量的脑室周围白质高信号54 南京医科大学博士专业学位论文（PVH）量相关，深部白质高信号（DWML）体积与皮质微梗死和脑出血存在相关性。对室管膜的破坏程度与PVH相关，深部白质脱髓鞘程度相关与DWML相关。WML和小血管的厚度之间没有关联[7]。有研究人员通过动脉硬化机理来研究WMH与认知功能障碍关系，表明动脉硬化和WML及老年综合征存在一定关系[8]。1.2淀粉样蛋白Sabayan等人员研究发现淀粉样蛋白负荷高的患者具有更大的WML体积，表明脑淀粉样蛋白的沉积和白质损伤独立相关，淀粉样蛋白对WML的潜在作用需要进一步探索[9]。McAleese等人通过研究过度磷酸化的tau蛋白（hyperphosphorylatedtau,hptau）对WML严重程度的影响，结果发现增加皮质hptau负荷独立预测WML严重程度，表明其在脑白质损伤的发病机制有重要的作用[10]。英国的学者KejalKantarci研究结果表明，如果没有同时存在的灰质神经变性标志物，那么高的淀粉样蛋白负荷并不影响磁共振弥散张量成像(DiffusionTensorImaging,DTI)对白质完整性的测量指标，白质完整性受损只会出现在灰质神经变性和淀粉样蛋白同时存在的情况下[11]。1.3脑血管反应性（cerebrovascularreactivity,CVR）脑血管反应性损伤可能在WML的发生过程中发挥作用，BlairGW等人系统地回顾了使用MRI测量脑小血管病患者的脑血管反应性，总共纳入五项研究（共155名SVD患者，84名正常对照）包括不同类型的脑小血管病患者，每个研究采用血氧水平依赖成像(bloodoxygenationleveldependent,BOLD)评价CVR，其中两项研究中（n=17，11%）表明CVR随白质高信号增多而减低。因此有必要使用更规范的研究方法进行CVR与白质病变的研究，以确定具体的临床和影像学特点与受损的CVR关系[12]。1.4组织液回流障碍组织液回流障碍在WML发生过程中起到一定的作用。Weller等人综述了由于灰质细胞外间隙较小，液体集聚和扩大的白质细胞外间隙引起急性脑积水、血管源性水肿和WML，脑的淋巴引流因年龄、载脂蛋白Eε4，55 南京医科大学博士专业学位论文阿尔茨海默氏病和淀粉样脑血管病（CAA）危险因素而受损。随着年龄的增长，蛋白质沉积在脑动脉壁的淋巴引流路径是公认的蛋白破坏血管，促进老化的大脑血管周围淋巴引流可在CAA的防治中发挥重要作用[13]。1.5其他内皮素-1（ET1）是一种长效且强效的血管收缩因子，可能当脑血流量下降时导致白质缺血性损伤。通过检测髓鞘相关糖蛋白与蛋白脂质蛋白1比率及其它几个调节白质血管和血流量的蛋白之间的关系。结果显示髓鞘相关糖蛋白与蛋白脂质蛋白之比代表的脑白质的灌注，和血管收缩剂-ET1呈正相关，与血管内皮生长因子（VEGF）呈负相关。白质低灌注时，ET1的反应性降低可能是一种保护机制，通过降低血管收缩剂水平，增加脑血流量并减少缺血性损伤风险。而VEGF的反应性上升，可能通过促进血管生成而改善血流的供应。研究者推测下调ET1并且上调VEGF是一种保护机制，有助于血流量存储并限制进一步损伤。尤其对评价血管性痴呆患者脑灌注调节中涉及到的病理及生理进程非常重要[14-15]。Fan等采用两肾一夹法建立表现为WML的易卒中肾血管性高血压大鼠（RHRSP）动物模型，通过磁共振成像（MRI）检测WML，通过Morris水迷宫测试认知功能，脑、颈动脉切片观察血管变化，透射电镜观察血脑屏障（BBB）超微结构，免疫荧光法检测白蛋白渗漏和细胞增殖，病理检查显示明显的空泡，髓鞘和神经白质纤维消失，支持神经影像学的表现，同时发现大鼠空间学习和记忆进行下降。RHRSP表现出自发的WML和认知功能障碍，为研究脑白质病变的病理生理提供实验基础[16]。2.脑白质病变的危险因素及与相关疾病的关系2.1吸烟有研究表明吸烟是SVD的重要危险因素，但Cho等人通过研究包括977位在健康体检中心接受健康体检的认知功能正常对象并且均行3T磁共振成像检查的参与者发现吸烟与白质高信号或一些腔隙严重程度之间无相关性。另外研究结果表明，吸烟可能对神经退行性疾病患者而不是对认知正常人血管的影响[17-18]。吸烟与小血管病之间的关系仍旧需要大规模的临床试验进行评价。56 南京医科大学博士专业学位论文2.2高血压既往随机对照观察性研究显示高血压与WML的进展相关，控制血压可以延缓WML的进展，然而在一项大型的随机对照试验研究中显示降压治疗并不能预防WML进展，英国爱丁堡大学JoannaM.Wardlaw教授科研团队进行了一项研究，评估2个队列受试者的血管危险因素、大动脉粥样硬化性疾病以及WML（通过结构磁共振成像，目测评分以及体积测量来评估）之间的相关性，结果显示VRFs以及LAD对脑白质病变的影响甚微，表明脑白质病变很大程度上是由“非血管性”、非动脉硬化性病因所致[19]。最近Holland等人的进行的动物实验观察高血压和其他脑血管危险因素对高血压大鼠白质的完整性影响，结果没有观察到胼胝体的各向异性的病理特征改变，表明中度高血压单独或与其他危险因素对这个模型的脑白质完整性影响较小[20]。2.3糖尿病糖尿病是SVD的极其重要危险因素之一，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的颅内外动脉粥样硬化更严重，糖尿病是认知功能减低的独立危险因素，糖尿病导致小血管病变是糖尿病的重要并发症之一，可通过一系列氧化应激反应和神经毒性导致脑结构改变而影响患者的认知功能降低[21]。Lucatelli等人通过Mann-Whitney检验来判断糖尿病和非糖尿病患者间WMH差异的显著性，并进行逻辑回归分析，结果发现糖尿病患者的WML患病率为20.4%（n=19）。WMH体积和病灶数与糖尿病显著相关（P=0.001）。糖尿病和非糖尿病患者WML体积差异有统计学意义的（P＜0.0001）[22]。2.4其他同型半胱氨酸被确定为脑卒中、脑小血管病和老年痴呆症潜在危险因素，其中脑小血管病包括：腔隙灶，白质高信号，脑微出血和萎缩（内侧颞叶萎缩和双尾的比率）[23]。通过对高空作业人员脑核磁共振成像（MRI）观察，发现暴露于低气压可促进脑白质损伤从而导致白质高信号（WML）体积增加[24]。颈内动脉狭窄是引起慢性低灌注导致脑白质损伤的重要因素，脑白质病变与基底神经节VRS在单侧颈内动脉狭窄大脑半球明显重于对侧大脑半球，基底神经节VRS和脑白质病变及脑萎缩相关，结果提示颈内动脉狭窄可引起慢性低灌注57 南京医科大学博士专业学位论文在脑白质损伤和扩张的VRS发展因素[25]。血清甲状旁腺激素（PTH）水平与心脑血管疾病危险因素相关。KoradaSK等研究高水平PTH和白质高信号（WMH）及无症状梗死之间的关系时显示，调整人口及生活方式因素后，PTH升高水平与较高的WMH评分相关（β=19，95%CI.04-35）[26]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）与无症状脑损伤相关，Colla-MachadoPE等回顾性分析137例OSA患者，发现轻度OSA患者占47%，中度OSA患者占31%，重度OSA患者占22%。91%的患者有脑室周围白质高信号，66%患者存在皮质下脑白质病变。脑白质病变患者常伴有睡眠-觉醒节律的紊乱，鹿特丹研究中结果显示白质高信号病灶体积（B=0.09perSD，95%CI0.02-0.15）与脑微出血（B=0.19perSD，95%CI0.02-0.37）脑白质病变和脑微出血与患者的总睡眠时间或睡眠质量明显相关，脑白质病变体积及脑微出血的存在影响患者24小时的活动节律[27-28]。肾脏功能与脑白质病变相关，荷兰的学者Vernooij教授采用脑核磁共振弥散张量成像（DTI）评估外观看似正常的脑白质微结构的完整性与肾功能之间的关系，结果表明脑白质微结构完整性破坏与较低的血清胱抑素C水平相关，脑白质微结构完整性破坏与较高的尿白蛋白肌酐比相关，同时发现脑白质微结构的完整性与肾脏功能之间的相关性和特定的传导束无关，而是与不同脑区内多个传导束相关，提示肾脏功能的生物学标志物与脑白质微结构改变存在生物学相关性[29]。多元线性回归分析提示蛋白尿也与皮质变薄有关，主要在额叶和枕叶区（P均＜0.01），肾小球滤过率与大脑皮质厚度不相关[30]。Laible等人通过研究发现，年龄和肾功能受损是CMB出现的独立的危险因素，而CMB的存在与WMH的数量和病变程度密切相关[31]。慢性肾病、尿毒症毒素导致的慢性炎症、内皮功能障碍和血管钙化导致脑内白质高信号、微出血、微梗死和脑萎缩加重，且是认知障碍发生的独立危险因素，肾移植可部分逆转CKD导致的认知功能障碍机制[32]。冠状动脉粥样硬化性心脏病与认知功能减退和痴呆之间存在显著的相关性，但与白质高信号之间的关系尚不明确，Vuorinen等学者开展了一项老化和58 南京医科大学博士专业学位论文痴呆（CAIDE）研究，观察冠心病和大脑皮质厚度及脑白质病变体积（MRI表现）之间的关系，结果表明冠心病与多个脑区的皮质厚度及总灰质体积相关，特别是病程较长的病人（10年）。冠心病和WML体积之间的联系没有被发现[33]。3.脑白质病变的临床表现3.1认知功能障碍脑小血管病是痴呆的重要危险因素，脑核磁共振成像上的脑白质病变（WML）作为脑小血管病的特征性影像学表现之一，哥伦比亚大学的Brickman教授等对阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer'sDiseaseNeuroimagingInitiativeADNI)人群的数据进行了分析，表明脑白质病变可能是独立于内嗅皮层体积以及ApoE基因型外的另一个阿尔茨海默病诊断的生物学标志物[34]。认知行为主要包括记忆、执行功能、视觉动作灵巧度、运动速度、注意、灵活性及视空间能力[[35]，众所周知，记忆障碍是阿尔茨海默病的认知功能障碍主要表现，主要原因和大脑灰质病变有关，而脑白质病变的存在与发展与认知功能下降有一定关系，特别是信息处理速度能力和执行功能下降[36]。有研究人员通过使用的胆碱能途径高信号量表（CHIPS）评估阿尔茨海默病（AD）和帕金森病痴呆（PDD）胆碱能通路中WML的程度，发现胆碱能通路上的白质高信号（WMH）与认知表现存在明显的相关性，这些研究结果表明乙酰胆碱通路的中断可能导致两种疾病的认知功能障碍，即使它们具有不同的病理机制[37]。年龄相关的脑默认网络（defaultnetworkDN）的破坏与脑白质纤维连接中断有关，在WML组中脑白质的结构和功能连接中断与患者较差的执行功能和记忆功能密切相关，同时研究结果提示脑功能网络连接中断可能导致全脑白质在病理情况下功能网络的重组，并且可以提供临床相关网络改变的早期标志物[38]。在额中回及角回、楔前叶均是构成脑默认网络(defaultmodenetwork，DMN)的脑区，在静息状态下人脑相对活跃的脑区，具有躯体感觉、情景记忆处理、社会59 南京医科大学博士专业学位论文行为认知等众多功能，故该区域的损伤可导致认知功能障碍[39]。有越来越多的证据表明，人类的大脑是一个大规模的复杂网络，认知障碍的患者结构的网络中断，白质高信号体积大或腔隙数多显著减少网络集成相关（增加最短路径长度，降低整体效率）和增加的网络隔离（聚类系数增加，增加模块）。而降低网络的整合或增加网络隔离引起注意力、语言、视觉空间、记忆和额叶执行功能表现降低，韩国的学者Seo教授通过白质高信号体积和腔梗病灶数量来定量评估SVD情况，同时通过脑磁共振弥散张量成像（DTI）来评估局灶性白质网络连接情况，结果表明双侧额叶、颞叶外侧、顶叶外侧以及枕叶区域内，SVD的严重程度与白质功能连接下降明显相关，进一步的分析显示额叶脑白质连接介导了SVD对额叶萎缩和额叶执行功能障碍的影响[40-41]。Tartaglia等研究发现额颞叶痴呆中，执行功能下降与白质传导束的病变密切相关，扣带束有显著的退化，并且左侧扣带回前部脑白质病变与执行功能障碍和灰质体积无关[42]。3.2步态障碍步态和平衡障碍是老年综合症中常见的症状，有研究表明年龄增加并不能完全解释发病原因，而与脑白质病变（如脑白质高信号、腔隙性脑梗死）相关，进一步的研究表明除脑白质高信号外，腔隙性脑梗死的病变严重程度、分布部位都和步态的时间、空间特征等存在独立相关性[43-44]。脑白质病变引起的步态障碍属于高级别的步态障碍(higher-levelgaitdisordersHLGD)，根据脑白质损伤的部位不同区分为脑前部(主要是额叶)HLGD和后部(主要是颞叶、顶叶枕叶)HLGD，额叶病变引起的HGLD较常见，临床特点主要是冻结步态、小步和平衡不稳[45]，年龄相关性脑白质改变(age-relatedwhitematterchangesARWMC)严重程度和下肢运动功能之间的存在关联。Kreisel,S.H.等通过对639名存在ARWMC（严重程度采用Fazekas量表评估）非残疾老年人进行为期3年的随访，使用线性混合模型来分析脑白质病变和步态的关系，发60 南京医科大学博士专业学位论文现只有评分为中度和重度的脑白质病变与步态和平衡相关[46]。目前脑小血管病患者运动障碍的机制尚不清楚，多数的学者认为脑白质病变、腔隙性脑梗塞等造成与运动控制有关的皮层-皮层下神经网络的完整性破坏有关，Reijmer,Y.D.等研究人员利用图论和脑淀粉样沉积技术对脑网络的效率进行了量化，与对照组相比，脑小血管病变组脑网络的整体效率降低，网络破坏下降最为明显的是枕叶，顶叶和后颞叶。较低的全脑网络效率与的皮质淀粉样蛋白负荷及小血管疾病包括白质高信号体积，较小的大脑总体积和微出血，较低的全脑网络效率和步态速度相关[47]。deLaat的团队通过磁共振新成像技术（弥散张量成像）研究脑小血管病白质微细结构损害与轻度帕金森样症状关系时发现，在放射冠和胼胝体处白质（包括白质高信号区和看似正常的白质区）的微细结构破坏与步态障碍有关，主要表现为步速慢，步长短，步幅宽。研究者通过相关分析还发现侧脑室旁额叶区的脑白质病变与步态障碍显著相关，表现为帕金森样步态，尤其是强直症状，推测可能的机制是由于脑室周围的额叶连接内囊前肢与额叶连接胼胝体的传导束受到损害导致[48]。3.3情感障碍双相情感障碍患者（bipolardisorderBD）在神经影像学上常常表现为脑白质病变，已有研究表明脑白质病变与精神分裂症和精神分裂患者自知力受损有关，Serafini等人通过研究脑室周围白质高信号和深部白质高信号与自知力关系发现在BD1型患者自知力受损与脑室周围白质高信号相关[49]。Ham最近的研究表明，通过脑磁共振观察到脑SVD（包括皮质下腔隙性脑梗塞和白质高信号）和AD患者的妄想、谵妄存在相关性[50]。抑郁症是老年脑小血管病（SVD）的常见表现。vanUden等人通过基于纤维束示踪的空间统计方法（TBSS）研究了有抑郁症状的老年人的白质纤维束的完整性，结果发现与非抑郁组比较（n=287），有抑郁症状患者（n=151）在胼胝61 南京医科大学博士专业学位论文体膝部和体部有较低的各向异性和较高的平均轴向和径向扩散系数，表明老年人的抑郁症状表现出较低的白质完整性，影响参与情绪调节的神经回路[51]。PotterGG及其团队对老年抑郁症患者的神经行为学方面进行了研究，结果发现老年的抑郁症患者对复杂任务的计划、组织以及实施方面的工作持久性的降低与大脑前额叶的脑白质病变，尤其是左侧大脑半球的脑白质病变有关[52]。研究者通过分析了381名年龄在60岁及以上，随访时间长达16年的受试者（244例诊断为抑郁症和137个对照组）的白质高信号和患者功能障碍下降的关系发现，基线时白质高信号负荷大的抑郁病人功能障碍下降的风险更高，基线白质高信号负荷小的抑郁患者功能下降速率明显减低[53]。Pasi等人通过磁共振弥散张量成像（DTI）评估轻度认知功能障碍的患者白质（WM）微损伤与抑郁症的关系，发现老年抑郁量表（GDS）评分和两个DTI指数（MD：R=0.307，P=0.007;FA：R=-0.245，P=0.033）明显相关，表明白质损伤和MCI的患者抑郁症状之间的关联的存在，从而支持血管性抑郁症的假说[54]。Wang,Li等人通过在PubMed数据库（MEDLINE）和Scopus数据库（EMBASE）检索以“脑白质高信号”或“白质病”或“脑血管病”或“脑白质病变”和“抑郁症”和“磁共振成像”等关键词检索后，综合分析表明无论是从纵向性研究(脑白质病变的进展)还是横向型研究(深部脑白质病变存在)均提示脑白质病变与老年性情感障碍明显相关，并且该情感传导通路的破坏是独立于痴呆和脑卒中[55]。TaylorWD等学者通过研究脑磁共振上表现为白质损伤的部位与抗抑郁药物疗效的之间的关系，得出抗抑郁药物效果差的患者扣带回基嵴和钩束存在脑白质病变，推测可能因为扣带回基嵴和钩束是连接额叶、顶叶及颞叶的重要传导束，该传导束与情绪障碍有关[56]，此研究更加支持脑白质病变与情绪障碍有关。62 南京医科大学博士专业学位论文3.4排尿障碍老年人排尿障碍严重影响患者生活质量，主要表现为尿频、尿急及尿失禁等。其中尿失禁在老年人中最普遍的排尿障碍，通常认为是由逼尿肌过度活动引起膀胱的不自主收缩所致[57]。研究者通过功能磁共振成像联合尿动力学检测技术测量了脑白质病变负荷、全脑和特定的白质纤维束以及膀胱充盈和尿急时局部脑的活动，结果表明，脑区的激活（如内侧/上回相邻背）和停止（如杏仁核相邻的腹内侧前额叶皮层）与全脑WML负荷相关，全脑白质损伤尤其是丘脑前辐射、上纵束等部位的损伤影响参与排尿反射之间的连接[58]。下尿路症状常限制老年人的日常生活，通过研究区域的脑白质病变和老年轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者下尿路症状的关系发现尿失禁患者WML体积明显大于无尿失禁患者，在调整脑萎缩和其他的混杂因素后，额叶的WML与尿失禁密切相关，额叶WML也是老年轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者尿失禁的一个预测因子。[59]。TadicSD等人通过研究神经影像学和患者主诉尿失禁之间的关系时发现大于60岁女性患者前扣带回、脑岛、额下回、眶额皮质、背侧、后扣带回、海马旁回、楔叶、颞叶部分激活与白天尿失禁频率和尿量呈正相关[60]。膀胱控制关键区域在磁共振成像上表现为白质高信号（WMH）可能影响患者尿失禁（UI），Kuchel,G.A研究发现位于右下额叶区域WMH预测尿失禁的严重程度，与尿失禁的类型无明显关系，扣带回（海马部分）和上额枕束的白质完整性也预测尿失禁的严重程度，研究结果支持最近的功能磁共振成像研究表明膀胱控制带关键作用的结果，同时也表明其他附近的白质束如前放射冠和上额枕束潜在作用[61]。脑白质疏松与残疾(leukoaraiosisanddisability,LADIS)研究是一项基于纵向、多中心、观察性的研究，结果表明在调整年龄、性别、糖尿病史、利尿剂使用史及有无腔隙性脑梗死等因素后，脑白质疏松是排尿障碍的独立影响因素，并且尿急较其他临床表现(记忆障碍、情绪障碍)更能反映了白质疏松的严重性[62]63 南京医科大学博士专业学位论文4．脑白质病变的治疗近年来有一系列的研究初步表明身体活动、中等强度活动、危险因素控制、抗血小板聚集药物应用等可适度延缓WML进展。Bolandzadeh等观察评估阻力训练（ResistanceTraining,RT）是否减慢中老年妇女的脑白质病变（WML）的进展。发现通过52周坚持每周2次的阻力训练可以缩短WML进展的时间，同时可以降低WML体积[63]。Doi等人通过利用加速度计测定的方法，客观测量身体活动强度，研究磁共振成像上表现为脑萎缩、脑白质疏松的轻度认知障碍（MCI）老年人的脑变化与体力活动的关系，发现低水平的体力活动和中等体力活动与重度WML相关。研究表明，客观地衡量体力活动，特别是中等强度的运动，与MCI脑萎缩有关[64]。危险因素的控制可以适度延缓WML进展，高血压是明确的危险因素，血压和WML的关系呈现“J曲线”现象，接收降压治疗的患者WML进展减慢，但是过度降压会引起广泛WML老年患者认知功能下降[65]。关于胆固醇水平与腔隙性脑梗塞、腔隙、WML之间的关系是不一致的，有时是相互冲突的，低胆固醇水平有可能增加腔隙性脑梗塞、腔隙或WML的风险有关。Morreale研究团队通过观察他汀类药物对社区老年人脑白质和灰质的影响，结果发现使用他汀类药物可能有利于减少WML的老年人患痴呆的分险[66]，也有研究显示他汀类药物治疗可能会减慢WML的进展[67-68]，需大规模临床试验证实。64 南京医科大学博士专业学位论文参考文献[1]PantoniL.Cerebralsmallvesseldisease:frompathogenesisandclinicalcharacteristicstotherapeuticchallenges.TheLancetNeurology,2010,9(7):689-701.[2]GrueterBE,SchulzUG.Age-relatedcerebralwhitematterdisease(leukoaraiosis):areview.Postgraduatemedicaljournal,2012,88(1036):79-87.[3]LinQ,HuangWQ,TzengCM.Geneticassociationsofleukoaraiosisindicatepathophysiologicalmechanismsinwhitematterlesionsetiology.Reviewsintheneurosciences,2015,26(3):343-58.[4]SabayanB,VanDerGrondJ,WestendorpRG,etal.Acceleratedprogressionofwhitematterhyperintensitiesandsubsequentriskofmortality:a12-yearfollow-upstudy.Neurobiologyofaging,2015,36(6):2130-5.[5]LopezLM,HillWD,HarrisSE,etal.Genesfromatranslationalanalysissupportamultifactorialnatureofwhitematterhyperintensities.Stroke;ajournalofcerebralcirculation,2015,46(2):341-7.[6]Adib-SamiiP,DevanW,TraylorM,etal.Geneticarchitectureofwhitematterhyperintensitiesdiffersinhypertensiveandnonhypertensiveischemicstroke.Stroke;ajournalofcerebralcirculation,2015,46(2):348-53.[7]ShimYS,YangDW,RoeCM,etal.Pathologicalcorrelatesofwhitematterhyperintensitiesonmagneticresonanceimaging.Dementiaandgeriatriccognitivedisorders,2015,39(1-2):92-104.[8]SajiN,OgamaN,TobaK,etal.Whitematterhyperintensitiesandgeriatricsyndrome:Animportantroleofarterialstiffness.Geriatrics&gerontologyinternational,2015,15Suppl1：17-25.[9]ScottJA,BraskieMN,TosunD,etal.CerebralAmyloidandHypertensionareIndependentlyAssociatedwithWhiteMatterLesionsinElderly.Frontiersinaging65 南京医科大学博士专业学位论文neuroscience,2015,7(12):1-9.[10]McaleeseKE,FirbankM,DeyM,etal.Corticaltauloadisassociatedwithwhitematterhyperintensities.Actaneuropathologicacommunications,2015,3(1):1-11[11]KantarciK,SchwarzCG,ReidRI,etal.Whitematterintegritydeterminedwithdiffusiontensorimaginginolderadultswithoutdementia:influenceofamyloidloadandneurodegeneration.JAMAneurology,2014,71(12):1547-54.[12]BlairGW,DoubalFN,ThrippletonMJ,etal.Magneticresonanceimagingforassessmentofcerebrovascularreactivityincerebralsmallvesseldisease.Asystematicreview.Journalofcerebralbloodflowandmetabolism:officialjournaloftheInternationalSocietyofCerebralBloodFlowandMetabolism,2016，36(5):833-41.[13]WellerRO,HawkesCA,KalariaRN,etal.Whitematterchangesindementia:roleofimpaireddrainageofinterstitialfluid.Brainpathology,2015,25(1):63-78.[14]BarkerR,WellingtonD,EsiriMM,etal.Assessingwhitematterischemicdamageindementiapatientsbymeasurementofmyelinproteins.Journalofcerebralbloodflowandmetabolism:officialjournaloftheInternationalSocietyofCerebralBloodFlowandMetabolism,2013,33(7):1050-7.[15]BarkerR,AshbyEL,WellingtonD,etal.PathophysiologyofwhitematterperfusioninAlzheimer'sdiseaseandvasculardementia.Brain:ajournalofneurology,2014,137(Pt5):1524-32.[16]FanY,LanL,ZhengL,etal.Spontaneouswhitematterlesioninbrainofstroke-pronerenovascularhypertensiverats:astudyfromMRI,pathologyandbehavior.Metabolicbraindisease,2015,30(6):1479-86.[17]MoranC,PhanTG,SrikanthVK.Cerebralsmallvesseldisease:areviewof66 南京医科大学博士专业学位论文clinical,radiological,andhistopathologicalphenotypes.Internationaljournalofstroke:officialjournaloftheInternationalStrokeSociety,2012,7(1):36-46.[18]ChoH,KimC,KimHJ,etal.Impactofsmokingonneurodegenerationandcerebrovasculardiseasemarkersincognitivelynormalmen.Europeanjournalofneurology,2016,23(1):110-9.[19]WardlawJM,AllerhandM,DoubalFN,etal.Vascularriskfactors,large-arteryatheroma,andbrainwhitematterhyperintensities.Neurology,2014,82(15):1331-8.[20]HollandPR,PannozzoMA,BastinME,etal.HypertensionfailstodisruptwhitematterintegrityinyoungoragedFisher(F44)Cyp1a1Ren2transgenicrats.Journalofcerebralbloodflowandmetabolism:officialjournaloftheInternationalSocietyofCerebralBloodFlowandMetabolism,2015,35(2):188-92.[21]LuchsingerJA,ReitzC,PatelB,etal.Relationofdiabetestomildcognitiveimpairment.Archivesofneurology,2007,64(4):570-5.[22]LucatelliP,MontisciR,SanfilippoR,etal.Isthereanassociationbetweenleukoaraiosisvolumeanddiabetes?JournalofneuroradiologyJournaldeneuroradiologie,2015,43(4):273-279.[23]MiwaK,TanakaM,OkazakiS,etal.IncreasedTotalHomocysteineLevelsPredicttheRiskofIncidentDementiaIndependentofCerebralSmall-VesselDiseasesandVascularRiskFactors.JournalofAlzheimer'sdisease:JAD,2015,49(2):503-13.[24]ConnollyDM,LeeVM.OddsRatioMeta-AnalysisandIncreasedPrevalenceofWhiteMatterInjuryinHealthyDivers.Aerospacemedicineandhumanperformance,2015,86(11):928-35.[25]SahinN,SolakA,GencB,etal.DilatationoftheVirchow-Robinspacesasanindicatorofunilateralcarotidarterystenosis:correlationwithwhitematterlesions.67 南京医科大学博士专业学位论文Actaradiologica,2015,56(7):852-9.[26]KoradaSK,ZhaoD,GottesmanRF,etal.ParathyroidHormoneandSubclinicalCerebrovascularDisease:TheAtherosclerosisRiskinCommunitiesBrainMagneticResonanceImagingStudy.Journalofstrokeandcerebrovasculardiseases:theofficialjournalofNationalStrokeAssociation,2016,71(7):863-871.[27]Colla-MachadoPE,LuzziAA,BalianNR,etal.[Prevalenceofsilentcerebrovascularlesionsinpatientswithobstructivesleepapneasyndrome].Revistadeneurologia,2016,62(3):113-7.[28]ZuurbierLA,IkramMA,LuikAI,etal.Cerebralsmallvesseldiseaseisrelatedtodisturbed24-hactivityrhythms:apopulation-basedstudy.Europeanjournalofneurology,2015,22(11):1482-7.[29]SedaghatS,CremersLG,DeGrootM,etal.Kidneyfunctionandmicrostructuralintegrityofbrainwhitematter.Neurology,2015,85(2):154-61.[30]ChoEB,ShinHY,ParkSE,etal.Albuminuria,CerebrovascularDiseaseandCorticalAtrophy:amongCognitivelyNormalElderlyIndividuals.Scientificreports,2016,6:20692.[31]LaibleM,HorstmannS,MohlenbruchM,etal.Renaldysfunctionisassociatedwithdeepcerebralmicrobleedsbutnotwhitematterhyperintensitiesinpatientswithacuteintracerebralhemorrhage.Journalofneurology,2015,262(10):2312-22.[32]VanSandwijkMS,TenBergeIJ,MajoieCB,etal.CognitiveChangesinChronicKidneyDiseaseandAfterTransplantation.Transplantation,2015,100(4):734-42.[33]VuorinenM,DamangirS,NiskanenE,etal.Coronaryheartdiseaseandcorticalthickness,graymatterandwhitematterlesionvolumesonMRI.PLoSOne,2014,9(10):e109250.68 南京医科大学博士专业学位论文[34]TostoG,ZimmermanME,CarmichaelOT,etal.Predictingaggressivedeclineinmildcognitiveimpairment:theimportanceofwhitematterhyperintensities.JAMAneurology,2014,71(7):872-7.[35]VoineskosAN,RajjiTK,LobaughNJ,etal.Age-relateddeclineinwhitemattertractintegrityandcognitiveperformance:aDTItractographyandstructuralequationmodelingstudy.Neurobiologyofaging,2012,33(1):21-34.[36]DebetteS,MarkusHS.Theclinicalimportanceofwhitematterhyperintensitiesonbrainmagneticresonanceimaging:systematicreviewandmeta-analysis.Bmj,2010,341(14):1277-1277[37]ParkHE,ParkIS,OhYS,etal.Subcorticalwhitermatterhyperintensitieswithinthecholinergicpathwaysofpatientswithdementiaandparkinsonism.Journaloftheneurologicalsciences,2015,353(1-2):44-8.[38]ReijmerYD,SchultzAP,LeemansA,etal.Decouplingofstructuralandfunctionalbrainconnectivityinolderadultswithwhitematterhyperintensities.NeuroImage,2015,117:222-229.[39]LiW,MaiX,LiuC.Thedefaultmodenetworkandsocialunderstandingofothers:whatdobrainconnectivitystudiestellus.Frontiersinhumanneuroscience,2014,2014,8(9):74.[40]KimHJ,ImK,KwonH,etal.Clinicaleffectofwhitematternetworkdisruptionrelatedtoamyloidandsmallvesseldisease.Neurology,2015,85(1):63-70.[41]KimHJ,ImK,KwonH,etal.Effectsofamyloidandsmallvesseldiseaseonwhitematternetworkdisruption.JournalofAlzheimer'sdisease:JAD,2015,44(3):963-75.[42]ZhangY,TartagliaMC,SchuffN,etal.MRIsignaturesofbrainmacrostructuralatrophyandmicrostructuraldegradationinfrontotemporallobardegeneration69 南京医科大学博士专业学位论文subtypes.JournalofAlzheimer'sdisease:JAD,2013,33(2):431-44.[43]BlahakC,BaeznerH,PantoniL,etal.Deepfrontalandperiventricularagerelatedwhitematterchangesbutnotbasalgangliaandinfratentorialhyperintensitiesareassociatedwithfalls:crosssectionalresultsfromtheLADISstudy.Journalofneurology,neurosurgery,andpsychiatry,2009,80(6):608-13.[44]BaeznerH,BlahakC,PoggesiA,etal.Associationofgaitandbalancedisorderswithage-relatedwhitematterchanges:theLADISstudy.Neurology,2008,70(12):935-42.[45]NuttJG.Higher-levelgaitdisorders:anopenfrontier.Movementdisorders:officialjournaloftheMovementDisorderSociety,2013,28(11):1560-5.[46]KreiselSH,BlahakC,BaznerH,etal.Deteriorationofgaitandbalanceovertime:theeffectsofage-relatedwhitematterchange--theLADISstudy.Cerebrovasculardiseases(Basel,Switzerland),2013,35(6):544-53.[47]ReijmerYD,FotiadisP,Martinez-RamirezS,etal.Structuralnetworkalterationsandneurologicaldysfunctionincerebralamyloidangiopathy.Brain:ajournalofneurology,2015,138(Pt1):179-88.[48]DeLaatKF,VanNordenAG,VanOudheusdenLJ,etal.Diffusiontensorimagingandmildparkinsoniansignsincerebralsmallvesseldisease.Neurobiologyofaging,2012,33(9):2106-12.[49]SerafiniG,PompiliM,InnamoratiM,etal.TheimpactofperiventricularwhitematterlesionsinpatientswithbipolardisordertypeI.CNSspectrums,2016,21(1):23-34.[50]HashimotoM,IkedaM.[WhiteMatterLesionandAlzheimer'sDisease:TheAssociationbetweenSmallVesselDiseaseandNeuropsychiatricSymptomsinAlzheimer'sDisease].Brainandnerve=Shinkeikenkyunoshinpo,2015,67(4):70 南京医科大学博士专业学位论文427-32.[51]VanUdenIW,TuladharAM,DeLaatKF,etal.Whitematterintegrityanddepressivesymptomsincerebralsmallvesseldisease:TheRUNDMCstudy.TheAmericanjournalofgeriatricpsychiatry:officialjournaloftheAmericanAssociationforGeriatricPsychiatry,2015,23(5):525-35.[52]PotterGG,BlackwellAD,McquoidDR,etal.Prefrontalwhitematterlesionsandprefrontaltaskimpersistenceindepressedandnondepressedelders.Neuropsychopharmacology:officialpublicationoftheAmericanCollegeofNeuropsychopharmacology,2007,32(10):2135-42.[53]HybelsCF,PieperCF,PayneME,etal.Late-lifeDepressionModifiestheAssociationBetweenCerebralWhiteMatterHyperintensitiesandFunctionalDeclineAmongOlderAdults.TheAmericanjournalofgeriatricpsychiatry:officialjournaloftheAmericanAssociationforGeriatricPsychiatry,2016,24(1):42-9.[54]PasiM,PoggesiA,SalvadoriE,etal.Whitemattermicrostructuraldamageanddepressivesymptomsinpatientswithmildcognitiveimpairmentandcerebralsmallvesseldisease:theVMCI-TuscanyStudy.Internationaljournalofgeriatricpsychiatry,2015,31(6):611-618.[55]WangL,LeonardsCO,SterzerP,etal.Whitematterlesionsanddepression:asystematicreviewandmeta-analysis.Journalofpsychiatricresearch,2014,56:56-64.[56]TaylorWD,KudraK,ZhaoZ,etal.Cingulumbundlewhitematterlesionsinfluenceantidepressantresponseinlate-lifedepression:apilotstudy.Journalofaffectivedisorders,2014,162(3):8-11.[57]BurgioKL,KrausSR,MenefeeS,etal.Behavioraltherapytoenablewomenwithurgeincontinencetodiscontinuedrugtreatment:arandomizedtrial.Annalsofinternalmedicine,2008,149(3):161-9.71 南京医科大学博士专业学位论文[58]TadicSD,GriffithsD,MurrinA,etal.Brainactivityduringbladderfillingisrelatedtowhitematterstructuralchangesinolderwomenwithurinaryincontinence.NeuroImage,2010,51(4):1294-302.[59]OgamaN,YoshidaM,NakaiT,etal.FrontalwhitematterhyperintensitypredictslowerurinarytractdysfunctioninolderadultswithamnesticmildcognitiveimpairmentandAlzheimer'sdisease.Geriatrics&gerontologyinternational,2016,16(2):167-74.[60]TadicSD,GriffithsD,SchaeferW,etal.Brainactivitymeasuredbyfunctionalmagneticresonanceimagingisrelatedtopatientreportedurgencyurinaryincontinenceseverity.TheJournalofurology,2010,183(1):221-8.[61]KuchelGA,MoscufoN,GuttmannCR,etal.Localizationofbrainwhitematterhyperintensitiesandurinaryincontinenceincommunity-dwellingolderadults.ThejournalsofgerontologySeriesA,Biologicalsciencesandmedicalsciences,2009,64(8):902-9.[62]PoggesiA,PracucciG,ChabriatH,etal.Urinarycomplaintsinnondisabledelderlypeoplewithage-relatedwhitematterchanges:theLeukoaraiosisAndDISability(LADIS)Study.JournaloftheAmericanGeriatricsSociety,2008,56(9):1638-43.[63]BolandzadehN,TamR,HandyTC,etal.ResistanceTrainingandWhiteMatterLesionProgressioninOlderWomen:ExploratoryAnalysisofa12-MonthRandomizedControlledTrial.JournaloftheAmericanGeriatricsSociety,2015,63(10):2052-60.[64]DoiT,MakizakoH,ShimadaH,etal.Objectivelymeasuredphysicalactivity,brainatrophy,andwhitematterlesionsinolderadultswithmildcognitiveimpairment.Experimentalgerontology,2015,62(1-6).72 南京医科大学博士专业学位论文[65]GodinO,TzourioC,MaillardP,etal.Antihypertensivetreatmentandchangeinbloodpressureareassociatedwiththeprogressionofwhitematterlesionvolumes:theThree-City(3C)-DijonMagneticResonanceImagingStudy.Circulation,2011,123(3):266-73.[66]NadkarniNK,PereraS,HanlonJT,etal.Statinsandbrainintegrityinolderadults:secondaryanalysisoftheHealthABCstudy.Alzheimer's&dementia:thejournaloftheAlzheimer'sAssociation,2015,11(10):1202-11.[67]DufouilC,ChalmersJ,CoskunO,etal.Effectsofbloodpressureloweringoncerebralwhitematterhyperintensitiesinpatientswithstroke:thePROGRESS(PerindoprilProtectionAgainstRecurrentStrokeStudy)MagneticResonanceImagingSubstudy.Circulation,2005,112(11):1644-50.[68]MokV,KimJS.PreventionandManagementofCerebralSmallVesselDisease.Journalofstroke,2015,17(2):111-22.73 南京医科大学博士专业学位论文英文缩略词表英文缩写英文全名中文全名ADAlzheimer’sdisease阿尔茨海默病ADLactivitiesofdailyliving日常生活能力评估量表CDRClinicalDementiaRating临床痴呆评定量表CDTclockdrawingtask画钟实验CIConfidenceinterval可信区间CMBCerebralmicrobleeds脑微出血CNCognitivenormalcontrols认知正常对照CSVDCerebralsmallvesseldisease脑小血管病DSM-IVDiagnosticandStatisticalManualof美国精神障碍诊断与统MentalDisorders,FourthEdition计手册第四版DSTDigitspantest数字广度测试DTIDiffusiontensorimaging弥散张量成像DWIdiffusion-weightedimaging弥散加权像EPVSEnlargedperibascularspaces，扩大的血管周围间隙FAflipangle翻转角FLAIRfluid-attenuatedinversionrecovery液体衰减翻转恢复序列FOVfieldofview视野HAMDHamiltonDepressionScale汉密尔顿抑郁量表LALeukoaraiosis白质疏松LILacunarinfarction腔隙性脑梗死MRIMagneticresonanceimaging核磁共振成像MCIMildcognitiveimpairment轻度认知损害MMSEMini-mentalstateexamination简明智能状态量表MoCAMontrealCognitiveAssessment蒙特利尔认知评估量表NPTNeuropsychologicaltests神经心理测评74 南京医科大学博士专业学位论文NSAnumberofsignalaveraged信号平均次数OROddsratio比值比PVHPeriventricularhyperintensity脑室周围白质高信号RASRennin-angiotensinsystem肾素-血管紧张素系统RAVLTRayauditoryverballearningtest听觉词语学习测验RFRandomforest随机森林SCDSubjectivecognitivedecline主观认知下降SCISubjectivecognitiveimpairment主观认知功能障碍SDStandarddeviation标准差SDMTSymboldigitmodalitiestest符号数字转换测验SE-EPISpin-EchoEchoPlanarImaging自旋回波平面回波成像SIVDSubcorticalischemicvasculardisease皮层下缺血性脑血管病SVMSupportVectorMachines支持向量机TlWIT1weightimagingT1加权像T2WIT2weightimagingT2加权像TRrepetitiontime重复时间TEechotime回波时间VaDVasculardementia血管性痴呆VCIVascularcognitiveimpairment血管性认知功能障碍VFTverbalfluencytest语义分类流畅性测验WMLWhitematterlesions脑白质病变WMHwhitematterhyperintensities脑白质高信号3D-TFEthree-dimensionalTurboFastEcho三维加速场回波95%CI95%confidenceintervalresctriction95%可信区间75 南京医科大学博士专业学位论文附录一MoCA量表总分：把右侧栏目中各项得分相加即为总分，满分30分。量表设计者的英文原版应用结果表明，如果受教育年限≤12年则加１分，最高分为30分。≥26分属于正常。76 南京医科大学博士专业学位论文附录二MMSE简易智能精神状态检查量表项目记录评分星期几01几号01几月01什么季节01I定向力哪一年01（10分）省市01区县01街道或乡01什么地方01第几层楼01皮球01II记忆力国旗01（3分）树木01100‐701‐701III注意力和计算‐701力（5分）‐701‐701皮球01IV回忆能力国旗01（3分）树木0101命名能力01复述能力0101三步命令01V语言能力01（9分）阅读能力01书写能力01结构能力01总分01最高得分为30分，分数在27-30分为正常，分数<27为认知功能障碍。77 南京医科大学博士专业学位论文附录三Hachiski缺血量表HIS由13个项目组成，全部累计总分为18分。评分越高，血管性痴呆的可能性越大。得分：在<4分以下属老年性痴呆，>7分以上属血管性痴呆。78 南京医科大学博士专业学位论文附录四临床痴呆评定量表(CDR)可疑痴呆CDR重度痴呆项目无痴呆CDR0轻度痴呆CDR1.0中度痴呆CDR2.00.5CDR3.0轻度、持续的健中度记忆缺损；对严重记忆缺损；能严重记忆无记忆力缺损或记忆忘；对事情能部近事遗忘突出，有记住过去非常熟丧失；仅只有轻度不恒定力分回忆，属“良碍日常活动的记忆悉的事情，新材料存片断的的健忘性”健忘缺损则很快遗忘记忆时间定向有中度困时间定向有严重除时间定向有难；对检查的地点定向困难；通常对时间仅有人物能完全正确定向轻微困难外，能能定向；在其他地力不能定向，常有地定向完全正确定向点可能有地理性失点失定向定向判断能很好解决日常在解决问题、判别在解决问题、判在解决问题、判别不能做出力+解问题、处理职业事物间的异同点别事物间的异事物间的异同点方判断，或决问事务和财务；判方面有严重损害；同点方面有轻面有中度困难；社不能解决题能断力良好，与过社会判断力通常微缺损会判断力通常保存问题力去的水平有关受损不能独立在工作、购物、虽然可能还参加但进行室外不能独立进行室社会志愿者和社会团在这些活动方已不能独立进行这活动；病外活动；但可被带事务体方面独立的水面有轻微损害些活动；偶尔检查重得不能到室外活动平与过去相同是正常被带到室外活动家庭活动轻度障碍仅能作简单家务，家庭生活、爱好家庭生活、爱好丧失有意家庭+是肯定的，放弃难兴趣保持的范围和需用智力的兴和需用智力的义的家庭爱好度大的家务，放弃和水平都非常有趣均很好保持兴趣轻微受损活动复杂的爱好和兴趣限个人料理在穿着、卫生、个个人完全有能力自我完全有能力自需要很多需要督促人财务保管方面料理照料我照料帮助；经常需要帮助二便失禁79 南京医科大学博士专业学位论文评分标准：记忆（M）是主要项目，其他是次要项目。如果至少3个次要项目计分与记忆计分相同，则CDR=M当3个或以上次要项目计分高于或低于记忆计分时，CDR=多数次要项目的分值当3个次要项目计分在M的一侧，2个次要项目计分在M的另一侧时，CDR=M当M=0.5时，如果至少有3个其他项目计分为1或以上，则CDR=1。如果M=0.5，CDR不能为0，只能是0.5或1。如果M=0，CDR=0，除非在2个或以上次要项目存在损害（0.5或以上），这时CDR=0.5。特殊情况：1、次要项目集中在M一侧时，选择离M最近的计分为CDR得分（例，M和一个次要项目=3，2个次要项目=2，2个次要项目=1，则CDR=2）。2、当只有1个或2个次要项目与M分值相同时，只要不超过2个次要项目在M的另一边，CDR=M。3、当M=1或以上，CDR不能为0；在这种情况下，当次要项目的大多数为0时，CDR=0.5。80 南京医科大学博士专业学位论文攻读学位期间发表文章情况已发表及录用3篇[1]陆守荣，宋惠珠，蔡小军.单唾液酸神经节苷脂联合长春西汀治疗急性脑梗死的临床疗效分析及安全性研究.中国生化药物杂志，2015（09）：79-81。[2]陆守荣，王滨，张云云.舒血宁联合长春西汀治疗老年后循环缺血发作的疗效分析.实用临床医药杂志，2016（11。[3]陆守荣，温浩，宋惠珠.多奈哌齐联合丁苯酞治疗阿尔茨海默病的临床研究.中国临床药理学，2016（11）。在投的一篇[1]LuSR,LiuRY,QiuSW,ZhuXL,QianL,ZhaoH,HuG,XuY.Periventricularnotdeepwhitematterhyperintensitiesareassociatedwithvascularcognitiveimpairment.NeurologicalResearch.81 南京医科大学博士专业学位论文致谢时光飞逝，转眼间三年的临床专业博士生涯即将结束，回首三年的求学历程,依然历历在目，此刻，我最想表达的是真诚地感谢那些曾给予我巨大帮助的老师、同学和亲人们。首先要衷心感谢我的恩师徐运、胡刚教授，能够成为您们的博士生是我一生最大的荣幸。您们渊博的知识、严谨的治学态度、对学术的不懈追求都令我十分的钦佩，这将是我受益终生的宝贵财富。三年来，您们在课题选择、课题实施、论文写作等各方面都给予我悉心的指导和莫大的帮助，使我的学业能顺利完成。感谢您们三年来在生活、学习方面对我无微不至的关怀！衷心感谢鼓楼医院神经内科全体老师三年来对我临床及科研方面的帮助，特别是赵辉主任医师在临床和病例收集、课题的设计及实施过程中给予的大力支持，邱树卫老师在论文写作过程给予的帮助，曹翔老师在研究生日常管理及组织答辩等过程中的默默付出。衷心感谢鼓楼医院影像科刘任远博士、武文博医师在影像数据的后处理及数据统计等方面给予的无私帮助。衷心感谢吴岩峰、朱琳、俞婷婷、蒋辉、阎俊、陈妍等同门在学习上给予的诸多指点和帮助。衷心感谢南京医科大学附属人民医院老年科王滨主任、洪侃主任、万鹤鸣主任及张云云、郭华、王卓、张炳山、郁洁、杨颖等同事多年来对我学习和工作的大力支持。特别感谢我的父母亲、爱人、女儿在我的学习、生活、工作中给予的理解、支持，你们一直是我前行的精神支柱和强大动力，无论多么艰苦的时刻你们总是陪我一起走过。再次对所有给过我帮助和支持的良师益友深情地说一声：谢谢！82