药物化学讲稿 第二章 中枢神经系统药物

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1、第二章中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugs中枢神经系统药物按治疗的疾病或药物作用分类。主要有镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药。这些药物对中枢神经活动分别起到抑制或兴奋的作用，用于治疗相关的疾病。在中枢神经系统药物的发展历史中，有三位科学家在神经系统的信号传导方面作出了巨大的贡献，三位科学家分别在2000年获得了诺贝尔生理学奖。GöteborgUniversityRockefellerUniversityColumbiaUniversityGötebor

2、g,SwedenNewYork,NY,USANewYork,NY,USA1923-1925-1929-第一节镇静催眠药Sedative－hypnotics镇静药和催眠药之间没有绝对的界限，此类药物，在使用小剂量的时候，对中枢神经系统仅有轻微的抑制作用，可消除患者的紧张和不安，患者仍能保持清醒的精神活动和自如的运动机制；使用中等剂量时则可使患者进入睡眠状态。镇静催眠药的研究历史：1、很早发现乙醇，鸦片等有镇静、催眠作用。2、早年无机溴化物曾用作镇静药，但易产生毒副反应，而且溴离子在体内有积蓄作用。3、不久

3、被水合氯醛（ChloralHydrate）所代替。4、其后又相继出现了三聚乙醛、索佛那（Sulfonal）及氨基甲酸乙酯等。5、1903年费希尔（Fischer）等确证了巴比妥类的药效后，相继合成了一系列巴比妥类药物。6、20世纪60年代以后，苯二氮卓药物问世，成瘾性小，安全范围大，逐渐替代了巴比妥类药物。7、20世纪90年代，出现了新型结构的唑吡坦，在发达国家成了主要使用的镇静催眠药物。镇静催眠药按照结构类型主要分为以下三种类型：巴比妥类、苯二氮卓类、其他类。一、巴比妥类(一)、巴比妥类药物的共性只有

4、5,5双取代的巴比妥酸才具有一定的药理活性，巴比妥酸存在着内酰胺-内酰亚胺和酮-烯醇互变异构现象。barbituricacidmonolactimdilactimtrilactimpKa7.1---8.111.7---12.7(二)、结构与药效1、药效的强弱快慢与解离常数pKa（药物以分子形式透过生物膜，以离子形式发生作用）。2、和油水分配系数有关(P16)。(1)、5位双取代基的总碳数以4~8为最好。(2)、在酰亚胺氮原子上引入甲基，可降低酸性增加酯溶性。(3)、将C-2上的氧原子以硫原子取代，则酯溶

5、性增加，起效快。3、药物作用时间与药物在体内的代谢过程有关。(1)、5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时，不易被氧化而不易被消除，因此作用时间长，例如苯巴比妥。(2)、5位取代基为为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速，所以镇静、催眠时间短，例如海索巴比妥。(三)、巴比妥类药物的作用机理该类药物可作用于GABA系统，后面的苯二氮卓类及抗癫痫药物的作用机理均于GABA系统有关。GABA是中枢神经系统重要的抑制性递质。现已发现GABA受体有三种亚型，分别是GABAA,GABAB和GABAC受体。人脑中主要是GA

6、BAA，该受体位于氯离子通道的周围，与氯离子通道相偶联。当GABA与GABAA受体结合时，可形成GABA—Cl通道大分子复合物，使氯离子通道打开，氯离子从突触后膜外内流，引起突触后膜超极化，抑制了神经元的放电，而产生中枢神经的抑制作用。(四)、典型药物异戊巴比妥(Amobarbital)结构(P13)5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮1、理化性质：白色结晶，无臭，味苦；mp.155~158.5°C，易溶于乙醚和乙醇，在氯仿中能溶解。2、不稳定性：3、鉴别：(1)、与

7、碳酸钠、硝酸银作用生成白色沉淀。(2)、与吡啶/硫酸铜作用,紫色络合物。4、异戊巴比妥合成二、苯并二氮卓类(一)、苯并二氮卓类药物的发现研究历史20世纪50年代Stembach在合成苯并庚氧二嗪的时候，合成路线没有打通，仅得到了六元环的并合物奎唑啉N-氧化物，经药理活性测定，不具备有预想的安定作用。后来在清洗仪器的时候，发现还析出了一些白色结晶，Stembach检测了这些结晶的活性，意外的发现其具有很好的安定作用。经结构测定，确定是七元环的并合物，这就是氯氮卓。推测这种结构变化是奎唑啉N-氧化物在放置时

8、经历了分子内亲核反应并扩环的过程，形成了1，4-苯二氮卓结构，由此开发了新的一类安定药物。后来发现氯氮卓分子中的脒的结构及氮上的氧并不是生物活性所必需的，经结构修饰得到地西泮，于是发展了一类1，4-苯二氮卓-2-酮类的化合物。(二)、苯并二氮卓类药物在体内的代谢主要在肝内进行代谢，代谢途径有：N-1位去甲基，C-3位的氧化，代谢产物仍有活性。形成的3-羟基化的代谢产物以葡萄糖醛酸结合的形式排出体外。(三)、化学特性1、苯二氮卓类药物结构中具