胶体型药物输送系统

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1、胶体型药物输送系统CliveWashington博士,诺丁汉大学背景将药物准确地输送到特定的作用部位是一个广阔而活跃的技术领域。这种复杂而微妙的药物输送系统具有许多优越性。它的应用目标包括：降低不良反应，减少使用剂量，以及治疗通过其他方法难以治疗的疾病等等。同时，通过这一技术，还可以对已过专利保护期的药物进行新的开发，以获取新的知识产权。“药物输送系统”这一术语实际上包含着大量的技术：包括用于吸入治疗的气雾剂，到达体内特定部位后释放药物的高科技胶囊，透皮装置以及眼科药物贮存技术等等，而这些只是其诸多应用技术其中的几项。本文对一种不同的

2、给药途径，即注射系统，尤其是药物包含在胶体或者微粒结构内的系统进行简要的综述。将药物经过某种形式的“包装”，然后注射进入体内的思路并不新鲜，PaulErlich于1906针对将药物直接输送到身体特定部位的技术，首次使用了“魔弹”（magicbullet）这一术语(Erlich,1906)。然而，经过很长的一段时间之后，第一项具有潜在应用价值的胶体技术才被发现。这项技术就是脂质体(Bangham,1958)，这是一种由磷脂构成的中空囊泡状结构。药剂师们对脂质体这一概念极为感兴趣，文献中充满了每一种能够想象到的药物的脂质体配方，这其中多数

3、的价值值得怀疑，至少在治疗学上是不可能的。通过这些配方，很少生产出有效的药物。这一点并不令人惊讶，即使到了三十多年以后的现在，第一个脂质体产品也不过刚刚开始进入市场。以事后诸葛的眼光来看，如此之多的失败并不令人吃惊。这些配方往往极不成熟，对其特性也知之太少。而且，开发者过分低估了这一技术的复杂性，即这一技术在体内与体外状态下的不同作用机制。只有将现代技术应用到胶体特性的研究中去之后，人们才逐渐开始理解这些系统。可以说，脂质体就是这样一个非常出色的实例。脂质体药物输送当磷脂分散在水中时，就形成了脂质体。脂质体的大小变异很大，从数十纳米到

4、数微米不等，这取决于其制备方法；而其表面化学特性则取决于用于制备脂质体的磷脂。许多早期研究将脂质体描述为中性、酸性或者碱性。中性脂质体由磷脂酰胆碱制成，而酸性脂质体中添加了一些酸性脂类(通常是磷脂酰丝氨酸)，碱性脂质体内添加了硬脂酰氯胺。它们分别被假定为在pH值为7的条件下所带电荷为零、负电荷或正电荷。只有采用后来出现的能够测量Zeta电位(例如Zetasizer系列)的仪器才能够对这些系统的真实本质进行常规评价。图1显示的是三种脂质体系统在一定pH值条件下所表现出的Zeta电位。现在我们知道，许多情况下的所谓“中性”脂质体实际上带有

5、很强的负电荷，因为只需要1－2％的酸性脂类就能提供~40毫伏的电位。因此许多早期的有关表面电荷与体内行为的关系的结论是矛盾的或甚至无效的。脂质体尺寸的表征也非常重要。通过低剪切力的“晃荡”技术所形成的脂质体尺寸较大，而具多分散性，而在高剪切力（例如，采用超声技术）下形成的脂质体直径可以小至20纳米。因此，高精度的粒度分析技术很重要。较大的系统可以通过光衍射或者电阻法来表征，而较小的系统需要采用动态光散射技术。许多早期的工作者采用了错误的技术，或者很令人恼火地报告说，他们采用了“激光尺寸”来测量脂质体的尺寸，这毫无意义。当然，粒度在决定

6、脂质体在体内的行为方面非常重要，较大的脂质体会滞留在肺毛细血管床内（突然释放药物，被作为专利来用于肺癌的治疗），而较小的脂质体可以被肝脏和脾脏所吸收。在这点上，对脂质体配方的详细表征很重要。动态光散射技术具有测量粒度分布的能力，这点尤其有用，因为它可以研究对配方进行微小改动的影响。避免形成大的颗粒或者团聚物非常重要，因为这占了药物体积的大部分。动态光散射数据分析中能可靠地去卷积而得到粒度分布的CONTIN算法在探测大颗粒方面很有用。机体的防御系统肝脏与脾脏摄取注射进入的胶体的能力是这种药物输送的一个中心问题。被称为巨噬细胞的免疫细胞能

7、够吞噬细胞，并将其降解或者代谢分解。这种细胞也能够吞噬循环中的异物，这使得药物载体无法在循环中停留足够的时间，甚至引导药物去到我们竭力避免的那些代谢途径。防止这种被称为网状内皮系统的摄取是一个很大的挑战，通过研究胶体表面化学对颗粒在体内行为的影响已在这方面取得了一点进展。目前最成功的方法是将颗粒用一层吸附的或者链结的长链聚氧乙烯基团高分子进行包覆，这些基团能够延伸到水相环境中去。对于多数高分子来说，这层包覆的厚度从1－10纳米不等（在这一点上已经对聚羟亚烃和泊洛沙胺进行过广泛的研究），动态光散射技术已经被用于界面高分子层厚度的测量（M

8、uller，1991）。ZetasizerNanoApplicationNoteMRK1393这种方法的不利之处在于它对包裹层的厚度测量是由颗粒被吸附后大小的增大来达到的，因此，测量需要非常精确。中子散射技术现在很有希望